細胞 THE CELL 2011年5月号 (立ち読み)

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2 レニン アンジオテンシン系とメタボリックシンドローム Renin-angiotensin system in metabolic syndrome 大島弘世 1,2) 茂木正樹 1) 檜垣實男 2) 堀内正嗣 1) Kousei Ohshima Masaki Mogi Jitsuo Higaki Masatsugu Horiuchi Key words レニン アンジオテンシン系,ARB, 酸化ストレス,IRS-1, アディポサイトカイン 要約レニン アンジオテンシン系 (RAS) は, 血圧 電解質調節に重要なシステムとして働く一方で心血管を中心とした臓器障害にも深く関わっていることも知られている 近年, 多くの臨床試験からアンジオテンシン変換酵素阻害薬 / アンジオテンシンⅡ 受容体拮抗薬が糖尿病の新規発症抑制やインスリン抵抗性改善に効果があることが報告されている メタボリックシンドロームは内臓脂肪蓄積に伴うインスリン抵抗性増大を基盤として発症すると考えられているが, これには骨格筋, 脂肪組織をはじめとする各臓器における RAS の亢進が深く関与している また, 近年ではアンジオテンシンⅡをはじめとする RAS の各コンポーネントと Mets との関係が徐々に明らかになってきている 本稿ではアンジオテンシンⅡ(AⅡ) を中心とした RAS がどのように MetS の病態基盤形成に関与しているか, 主に基礎研究の報告から概説する はじめに肥満, 脂質異常症, 高血圧, 耐糖能障害などのリスク集積状態は動脈硬化性疾患発症リスクを飛躍的に高めることが以前より知られており, 現在ではメタボリックシンドローム (MetS) として広く認識されている MetS の病態として内臓脂肪蓄積とインスリン抵抗性が重要視されているが, なぜこれらが動脈硬化リスクとなるのかについてはまだ完全には解明されていない 近年, 多くの臨床試験からアンジオテンシン変換酵素阻害薬 (ACE-Ⅰ) やアンジオテンシンⅡ 受容 体拮抗薬 (ARB) が糖尿病の新規発症抑制やインスリン抵抗性改善に効果があることが報告され, レニン アンジオテンシン系 (RAS) とMets の関係が注目されている 本稿ではアンジオテンシンⅡ(AⅡ) を中心とした RAS がどのように MetS の病態基盤形成に関与しているか, 主に基礎研究の報告から概説する 1. 骨格筋におけるインスリン抵抗性と RAS 骨格筋は最大のインスリン標的組織として血糖のホメオスタシス維持に必須の役割を果たしている したがって骨格筋においてのインスリン抵抗性は耐糖能障害の一因となり, 骨格筋における RAS の亢進はインスリン抵抗性の増大に寄与することが報告されている 動物実験において A Ⅱ 投与により, 血圧の上昇とともにインスリン抵抗性が増大することが確認されている また高血圧とインスリン抵抗性を合併する TG (mren2)27 ラットでは, 骨格筋組織のAⅡ 濃度の増加に伴いインスリン抵抗性が増大することや, インスリン抵抗性 / 糖尿病を呈するフルクトース摂取ラット, OLETF ラットでは RAS が亢進していることも報告されている 一方 ARBを用いた動物実験では, フルクトース摂取ラットにおいて ARB が筋線維の組成変化 (type 1 線維比減少 ) をきたすこと,TNF-αの産生抑制によりインスリン感受性を改善すること, 肥満マウスへの ARB 投与により骨格筋における糖取り込みが亢進し糖輸送体 GLUT4の発現が増加することなどが報告されている われわれは 2 型糖尿病モデルである KK-A yマウスに非降圧量の ARB を慢性投与すること 1) 愛媛大学大学院医学系研究科分子心血管生物 薬理学 2) 愛媛大学大学院医学系研究科病態情報内科学 Department of Molecular Cardiovascular Biology and Pharmacology, Ehime University Graduate School of Medicine 1) Division of Cardiology, Department of Integrated Medicine and Informatics, Ehime University Graduate School of Medicine 2) 愛媛県東温市志津川 TEL (164) 細胞 43(5),2011

3 特集 図 1 骨格筋におけるアンジオテンシンⅡによる インスリン抵抗性増大の機序 文献 2 より改変引用 図2 メタボリックシンドロームと多臓器障害 脂肪細胞分化における ARB の作用 文献 6 より改変引用 で 骨格筋での IRS-1 のチロシンリン酸化 IRS-1 と 者の脂肪組織では AGT 遺伝子発現が亢進しているこ PI3 kinase の結合 PI3 kinase 活性が促進され GLUT4 とや 皮下脂肪組織より内臓脂肪組織に多く存在する の細胞膜への移行増加とともに 血糖および血中イン ことが報告されている この他脂肪組織には AGT の スリン濃度の低下 経口糖負荷試験における血糖上昇 みならず レニン ACE や A Ⅱ受容体 AT1 AT2 な のピークの低下などが観察され インスリン抵抗性の ど RAS の各コンポーネントの発現も認められており 改善が認められたことを報告している 脂肪組織局所 RAS の MetS の病態への関与が示唆され 1 これまでの報告をまとめると AII が骨格筋において ている また A Ⅱは脂肪組織の成長 分化過程にも インスリン抵抗性を増大させる機序については 骨格 関与することが報告されており 脂肪細胞の分化過程 筋における TNF-α発現を上昇させ炎症を惹起するこ では抑制的に作用し 分化後は脂肪合成に作用するこ と IRS-1 を介するインスリンシグナルを阻害すること とが報告されている Sharma らは RAS の阻害が前駆 NADPH oxidase の活性化と ROS の産生促進により IRS- 脂肪細胞の分化を促進し インスリン感受性の高い小 1 を介したインスリンシグナルと GLUT4 の細胞膜への 型の脂肪細胞の形成を増加させ アディポネクチン産 移動を阻害することなどが考えられている 図 1 生増加 TNF-αの産生低下をきたし 骨格筋や肝臓 2 また 前述の TG mren2 27 ラットに対してアル ドステロン拮抗薬であるスピロノラクトン投与により での脂質の蓄積を低下させてインスリン感受性の亢進 に関与していることを提唱している 5 図 2 6 インスリン抵抗性の改善と骨格筋におけるインスリン 近年 脂肪細胞におけるアルドステロンの病態生理 シグナルの改善が認められることや 3 レニン阻害薬の 学的意義に関しても注目されており MetS では脂肪 アリスキレンの投与により同様にインスリン抵抗性の 細胞が産生するアディポサイトカインがレニン非依存 改善が報告されており 骨格筋のインスリン抵抗性に 性に副腎でのアルドステロン産生を促進して臓器障害 おける RAS の最も上流であるレニン抑制の臨床的意義 を誘発する可能性も示唆されている これまでの報告 やアルドステロン自体の影響も注目されている では 脂肪細胞由来の AGT やリノレン酸酸化物がア 4 ルドステロン放出因子として推定されているほか 脂 2 脂肪組織における RAS の役割 肪細胞培養液中にも未知のアルドステロン放出因子が 見出されている しかし 実態がまだはっきりしてお 脂肪組織は単なるエネルギーの貯蔵器官としてのみ らず今後の検討課題である また脂肪細胞にはアルド ならず アディポネクチン レプチン TNF-α PAI-1 ステロンの受容体であるミネラルコルチコイド受容体 などの各種生理活性物質 アディポサイトカイン を MR の発現が確認されている 7 肥満 糖尿病を呈 産生する内分泌器官として MetS の病態基盤の形成に する db/db マウスでは 脂肪組織における炎症性 血 重要な役割を担っている 脂肪組織にも RAS は存在 栓性サイトカインの発現亢進やアディポネクチンおよ しており 従来からアンジオテンシノーゲン AGT び PPAR-γ発現低下が選択的アルドステロン拮抗薬の が多く存在することが知られている また 肥満症患 エプレレノンにより改善されるとの報告もあり 8 脂 細 胞 (165)5

4 高血圧症とメタボリックシンドローム Hypertension in patients with metabolic syndrome 荒木信一 Shin-ichi Araki Key words メタボリックシンドローム, 塩分感受性高血圧, 睡眠時無呼吸症候群 要約近年, 本邦においてもメタボリックシンドロームに伴う高血圧患者数が増加している メタボリックシンドロームが脳心血管疾患のリスク因子の集積であることより, 高血圧治療ガイドライン ( JSH2009) の脳心血管リスク層別化では, メタボリックシンドロームを有するだけでリスク第二層となり, 中等リスク以上と評価される 脳心血管疾患の発症リスクの軽減のためには, 減量と塩分制限食などの生活習慣の是正と, リスク評価に応じた適切な薬物療法が必要である 降圧薬としては, ARB が第一選択薬として推奨されている メタボリックシンドロームに伴う高血圧は, 塩分感受性高血圧を示すことが多く, インスリン抵抗性, 交感神経活性, レニン アルドステロン系活性の亢進がその発症に関与していると考えられている また, 睡眠時無呼吸症候群が, メタボリックシンドロームに伴う高血圧の原因である症例も多いことに留意する必要がある はじめにこれまで, 本邦の高血圧患者の特徴として, 欧米諸国に比較して食塩摂取量が多いことが挙げられてきた しかしながら, 近年, 本邦においても肥満に伴う高血圧例の頻度が増加してきている NIPPON DATA80,90 の成績では,1980 年調査時と 1990 年調査時で高血圧症の有病率は変わらないものの, 肥満 (BMI 25kg/m 2 ) に伴う高血圧患者の割合が増加していることが示されている ( 表 1) 1) 興味深いことに, この調査期間での食塩摂取量は減少しており, 日本人の高血圧も, 欧米と同様に肥満 メタボリックシンドロームに伴う高血圧患者数が増加してきていることが推察される メタボリックシンドロームは, 脳心血管疾患の危険因子の集積がその病態であることより, メタボリックシンドロームを伴う高血圧患者では, 脳心血管疾患の発症リスク軽減のために, より積極的な介入が求められる これまでに多くの臨床研究の成績より, 生活習慣の是正や薬物療 2) 法による血圧管理が脳心血管イベントを抑制できることが示されている 1. メタボリックシンドロームを伴う高血圧患者の予後評価 高血圧治療ガイドライン ( JSH2009) 3) では, 血圧値と, その他の危険因子, 高血圧性臓器障害 心血管疾患の有無より, リスク層別化による脳心血管疾患の予後評価を行い, 高血圧管理計画を作成することを推奨している ( 表 2) JSH2009では, 心血管病の危険因子のひとつとして, メタボリックシンドロームが加えられていることが改定ポイントの一つとなっている JSH2009 で示されているメタボリックシンドロームとは, 予防的な観点から, 正常高値以上の血圧レベルと腹部肥満 ( 男性 85cm 以上, 女性 90cm 以上 ) に加え, 空腹時血糖 mg/dl かつ / または糖尿病に至らない耐糖能異常, あるいは脂質代謝異常のどちらかを有するものと定義されている このリスク層別化では, メタボリックシンドロ 滋賀医科大学糖尿病 腎臓 神経内科講師 ( 学内 ) Department of Medicine, Shiga University of Medical Science 滋賀県大津市瀬田月輪町 TEL : (174) 細胞 43(5),2011

5 表 1 本邦における肥満に関連した高血圧患者数の推移 ( 文献 1 より改変 引用 ) 表 2 ( 診察室 ) 血圧に基づいた脳心血管リスク層別化 ( 高血圧治療ガイドライン 2009 より引用 ) ームを有しているだけでリスク第二層となり, 中等 リスク以上に分類されることとなる さらに Ⅱ 度以 上の高血圧レベル, あるいは血糖値異常と脂質代謝 異常の両方を有する場合には高リスクと判断され, 直ちに降圧療法の開始を考慮することとなる 2. メタボリックシンドロームに伴う高血圧患者の治療方針 高血圧治療の目標は, 高血圧の持続により惹起さ れる脳心血管疾患の発症, 進展, 再発を抑制し, それらによる臓器障害や死亡を減少させることである メタボリックシンドロームは心血管疾患の危険因子の集積であることより, 積極的な血圧管理が求められる その治療方針は, 糖尿病を合併している場合, 生活習慣の修正 血糖管理の開始と同時に 130/80mmHg 未満を目標に薬物療法を開始する 糖尿病に至らない耐糖能異常を伴う患者では,1ヵ月間の生活習慣の是正にもおいても Ⅰ 度高血圧 (140/90mmHg) 以上の場合に高血圧の治療を開始し, 130/85mmHg 未満を目標とする しかしながら, 正常血圧高値レベル ( /85-89mmHg) のメタボリックシンドロームの患者においては, 積極的な降圧による心血管疾患のリスク軽減効果についてのエビデンスが明確ではなく, まず生活習慣の是正が治療の中心となる 3. 生活習慣の是正 体重減量と塩分制限 生活習慣の是正として, まず, 食事療法と運動療法による体重の減量 内臓肥満の是正と減塩食が指導される 肥満の是正による降圧効果は, これまで 細胞 43(5),2011 (175)15

6 骨格筋とメタボリックシンドローム Metabolic benefits of skeletal muscle 泉家康宏 Yasuhiro Izumiya Key words メタボリックシンドローム, 骨格筋, マイオカイン, レジスタンストレーニング 要約生活習慣の変化や食生活の欧米化に伴い, 日本でもメタボリックシンドロームの患者は増加傾向にあり重大な医学的, 社会的問題となってきている 運動療法は食事療法とともにメタボリックシンドロームに対する最も基本的な介入手段である 骨格筋は運動器としての役割とともに, 生体内の主要なエネルギー消費臓器として機能する それらに加えて, 近年骨格筋は様々な生理活性物質を分泌する内分泌臓器として働くことが明らかになってきた 現在までいくつかの骨格筋由来分泌因子 -マイオカイン-が運動や筋肉肥大に伴い分泌され, 糖 脂質代謝や心血管病態制御に関与することが報告されている これらマイオカインを介した骨格筋と他臓器のコミュニケーションの機序を明らかにすることは運動療法を行うことの新しい理論的根拠を与えるものとなり, さらにその作用機序を分子レベルで解明することで新たな治療ターゲットの発見へとつながる可能性がある はじめに骨格筋は全身の約 40% を占める臓器であり運動器としての機能のみならず, 糖 脂質代謝制御においても重要な役割を担っている 骨格筋線維の中でもミトコンドリアが豊富に含まれるⅠ 型骨格筋 (slow/oxidative fiber) は有酸素運動によりその線維数が増加し, 糖の取り込みや脂肪酸代謝を亢進し代謝改善に寄与する 一方,Ⅱ 型骨格筋 (fast/glycolitic fiber) は近年, 他の組織にパラクライン的に作用する様々な液性因子, いわゆる マイオカイン を分泌し代謝制御を行っている可能性が示唆されてい る これら骨格筋由来液性因子を介した骨格筋と他組織のコミュニケーションの分子機序を明らかにすることは, 様々な病態において筋肉量増加を目的とした運動療法を施行する際の新たな理論的根拠となりうる 本稿では代謝制御における骨格筋組織の重要性について最近の知見を交えて概説する 1. メタボリックシンドロームに対する運動療法 生活習慣の変化や食生活の欧米化に伴い, 日本でも肥満を基盤とした心血管疾患のリスクファクターの重積, いわゆるメタボリックシンドロームの患者は増加傾向にあり重大な医学的, 社会的問題となってきている 運動療法は食事療法とともにそれらに対する最も基本的な介入手段である 運動療法は大きく有酸素運動とレジスタンストレーニングに分類することができる ( 表 1) 一般的な運動療法として推奨されているのは, ジョギングやウォーキングを主体とした有酸素運動である Ⅰ 型骨格筋にはミトコンドリアが豊富に含まれており, 糖 脂肪酸代謝制御の中心的役割を演じていると考えられている Ⅰ 型骨格筋の線維数は有酸素運動により増加し, 運動が不足した生活を送ると減少することが知られている Ⅰ 型骨格筋の増加を促進する因子として, 分子レベルでは PPARγコアクチベーター 1(PGC- 1),PPAR-delta, Calcineulinなどが報告されている これらの遺伝子を骨格筋で過剰発現するとⅠ 型骨格筋の線維数が増加し, それに伴い脂肪酸のβ 酸化 熊本大学大学院生命科学研究部循環器病態学 Department of Cardiovascular Medicine, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University 熊本県熊本市本荘 TEL : (178) 細胞 43(5),2011

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