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1 協和発酵キリンの創薬戦略 December 2, 2011 執行役員研究本部長大島悦男

2 研究拠点 海外拠点 Kyowa Hakko Kirin California Inc. (KKC) ( ラホヤ カルフォルニア州 Hematech, Inc. ( スーフォールズ サウスダコタ州 ) バイオ生産技術研究所 ( 高崎 群馬県 ) 東京リサーチパーク ( 町田 東京都 ) バイオ医薬研究所創薬化学研究所 合成技術研究所 ( 堺 大阪府 ) 富士リサーチパーク ( 三島 静岡県 ) 探索研究所薬理研究所創薬化学研究所安全性研究所薬物動態研究所 製剤研究所合成技術研究所 (2015 年末までに移転 ) 2

3 協和発酵キリンの創薬パフォーマンス 酵素 ( 例キナーゼ ) 受容体 ( 例 GPCR) 低分子 KRN951 KW-2478 LY KHK 抗体 KW-0761 KHK4563 BIW-8962 KRN23 KW-XXXX KHK2866 BIW-XXXX... BIW 膜蛋白分泌蛋白 SBDD Structure-Based Drug Design 蛋白構造に基づいた薬剤設計 化合物ライブラリー 天然物 創薬研究開発力 SBDD 転写因子 アダプター蛋白などすべての蛋白 RNA KM マウス ポテリジェント技術 3

4 細胞内分子を標的とした研究開発を拡大 - ダイサーナ社との RNAi 共同研究 - 低分子 抗体 創薬研究開発力 RNAi ( 核酸医薬 ) 4

5 3 つのアプローチは課題に直面 低分子 抗体 成功確率が低下 有望な標的 ( 抗原 ) が不足 創薬研究開発力 薬剤送達システム (DDS) がない RNAi 5

6 協和発酵キリンの競争優位な技術完全ヒト抗体やユニークな抗体を取得する技術 マルチ抗原 白血球細胞によるエフェクター機能 機能向上 抗体と薬剤コンジュゲート (ADC) 新規プロダクト DDS を利用した RNAi 医薬 協和発酵キリンによる完全ヒト抗体作製技術 Tc ウシ ユニークな抗体取得 KM マウス 遺伝子 染色体改変動物 ファージデイスプレイ 人工抗体 タンパク質立体構造に基づく薬剤設計 ヒト抗体 小分子化 SBDD のツール 6

7 KM マウス 協和発酵キリンは 2001 年にメダレックス ( 現ブリストル マイヤーズスクイブ ) 社と提携し 両社の持つ知的財産をクロスライセンスし ヒト抗体作製のための基盤技術を確立した 協和発酵キリン メダレックス ヒト抗体重鎖遺伝子座を保持する TC マウス Ref : PNAS USA, 97, Ref : Nat. Biotechnol., 14, , , KM マウス ヒト抗体軽鎖 κ 遺伝子の 50% を保持する YAC-Tg マウス Ref : Cloning & Stem Cells, 4, ,

8 Tc ウシ 完全ヒト抗体を産生するウシを利用してさらに多様性のある抗体を取得できる Tc ウシ 免疫抗原 の調製 ウシに免疫 完全ヒト抗体 higg ヒト人工染色体 (HAC) ベクター クローン化された胚 ウシ内在性抗体の発現低下 Tc: Transchromosomic ( 染色体改変 ) 8

9 定常領域抗原結合部位 キメラ抗体 ヒト化抗体からヒト抗体へ 遺伝子工学技術の進歩により 自在な配列を有する組換えタンパク質の生産が可能になった 動物モノクローナル抗体が有する抗原結合活性を維持したまま できるだけヒト抗体由来の配列に置き換えたキメラ抗体 ヒト化抗体が開発され 今では完全ヒト抗体が作成できるようになった VL Ck CH2 Fc CH3 VH CH1 ヒンジ 糖鎖 CDR( 相補性決定領域 ) マウス抗体抗原性 : 大 キメラ抗体抗原性 : 小 ヒト化抗体抗原性 : 小 無 ヒト抗体抗原性 : 小 無 マウス抗体比率 100 % 33 % 10 % 0 % * マウス ヒトと一致配列もあるため キメラ抗体でも マウス率が10% 以下のケースもある 9

10 大動物由来抗体のメリット argen-x 社 :SIMPLE 抗体 (TM) プラットフォーム ラクダに免疫することにより 通常の方法では免疫が難しい標的 例えば 細胞膜受容体に対しても有効な抗体がとれる げっ歯類よりも多様な抗体がとれる プレスリリース : 2011 年 1 月 5 日イーライリリーアンドカンパニーと提携を締結 ただし ラクダ抗体のヒト化が必要 10

11 Tc ウシ他社がとれない抗体を有効に手にすることができる 低分子 抗体 成功確率が低下 有望な標的 ( 抗原 ) が不足 創薬研究開発力 薬剤送達システム (DDS) がない RNAi 11

12 完全ヒト抗体を作製するために遺伝子組換え動物システムを使う利点機能を有する抗体を直接選別できる 選別される抗体は 高い親和性と特異性を示す すべてのアイソタイプを含む 全長型の抗体 ADCC 抗体依存性細胞障害活性 アゴニスト 生体内の受容体分子に働いて生理的な機能を示す CDC 補体依存性細胞障害活性 アンタゴニスト 生体内の受容体分子やリガンドに働いて生理的な機能を阻害する 12

13 抗体関連の自社技術を結びつける 機能向上 白血球細胞によるエフェクター機能 抗体と薬剤コンジュゲート (ADC) ポテリジェント コンプリジェント Tc ウシ KM マウス 遺伝子 染色体改変動物 ファージデイスプレイ ヒト抗体 13

14 抗体技術をコンジュゲートに展開 白血球細胞によるエフェクター機能 機能向上 抗体と薬剤コンジュゲート (ADC) 新規プロダクト DDS を利用した RNAi 医薬 Tc ウシ KM マウス ダイサーナ社の sirna 技術と統合 遺伝子 染色体改変動物 ファージデイスプレイ ヒト抗体 14

15 能動的 DDS による sirna コンジュゲート sirna sense antisense DDS 裸の核酸 Ago antisense 腎 標的 mrna 未熟な DDS Ago antisense 肝 標的 mrna 腫瘍 理想の DDS 標的蛋白の発現抑制 標的組織への送達 RNAi 医薬 15

16 RNAi 医薬 DDS 技術がブレイクスルーをもたらす 低分子 抗体 成功確率が低下 創薬研究開発力 薬剤送達システム (DDS) がない RNAi 16

17 抗体を利用した薬剤設計膜タンパク質の立体構造解析? 細胞外 細胞膜 細胞内 チャネルや受容体などの膜タンパク質は, 立体構造を決めることが困難 抗体を利用! チャネルや受容体に特異的に結合する抗体を作製し, それと複合体化すれば, 膜タンパク質の立体構造を決定できる. 細胞外 細胞膜 細胞内 PDB code: 3P0G 抗体 低分子薬 低分子薬剤が結合できるポケットの形が分かるので, そこにフィットする化合物を合理的にデザインできる. 剤 17

18 抗体を利用した薬剤設計求める薬効を持つ低分子を SBDD/CADD で設計 細胞外 SBDD/CADD: Structure-Based Drug Design / Computer-Aided Drug Design 細胞膜 活性型 不活性型 細胞内 抗体 A チャネルや受容体を活性型や不活性型の状態に固定する様々な抗体作製が可能 抗体 B 細胞外 細胞膜 活性型にする低分子薬剤 結合ポケットの形状に合った低分子化合物の探索が可能 不活性型にする低分子薬剤 細胞内 18

19 自社抗体技術を活用した合理的薬物設計で低分子創薬にもブレークスルーを期待 Tc ウシ KM マウス 遺伝子 染色体改変動物 ファージデイスプレイ 人工抗体 タンパク質立体構造に基づく薬剤設計 ヒト抗体 小分子化 SBDD のツール 19

20 Tc 動物由来のユニークな抗体マルチ抗原に対する抗体医薬にも展開 複数抗原に対する抗体作製技術 マルチ抗原 モノクローナル抗体作製技術 バイスペシフィック抗体 Tc ウシ KM マウス ユニークな抗体取得 遺伝子 染色体改変動物 ファージデイスプレイ ヒト抗体 20

21 次世代の創薬研究の 2 つの推進力 低分子 抗体 R&D の経験 ナレッジ RNAi 抗体に関連した技術 創薬研究開発力 21

22 グローバルなネットワーク型創薬研究 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Kyowa Hakko Kirin Pharma, Inc. (KKP) 研究面での指導 人脈紹介 LIAI 特許の優先的交渉権 創薬研究アイデア提供 研究費 特許ライセンス料 LIAI 研究成果の応用研究 Kyowa Hakko Kirin California, Inc. (KKC) トランスレーショナル研究 バイオマーカー研究 La Jolla Institute for Allergy & Immunology (LIAI) 教育 研究面での連携 University of California, San Diego (UCSD) 22

23 San Diego Free Way N Torrey Pines Rd ラホヤ地区のアカデミア 企業 Hospitals Research Institutes Companies Biotech cluster area University Serrento Vallay Biotech cluster area Johnson & Johnson Pfizer Global R&D Novartis Institute Scripps Green Hospital Burnham Institute Takeda San Diego Scripps Memorial Hospital Mitsubishi Tanabe Lab. The Scripps Research Institute La Jolla Biotech cluster area Salk Institute UCSD Moores Cancer Center UCSD Main Campus area KKC UCSD campus La Jolla Village Dr Miramar Rd LIAI UCSD VA Hospital UCSD Thornton Hospital 23

24 ラホヤアレルギー免疫研究所 24

25 LIAI ( La Jolla Institute for Allergy & Immunology ) 1988 年 米国カリフォルニア州のラホヤに設立された非営利研究機関 創始者は日本人免疫学者の石坂公成先生 世界に冠たる免疫 アレルギーに特化した研究機関を という高い志 当社が 23 年間研究を支援しています 写真 ( 左 ) が石坂先生初代 LIAI 所長 Mitchell Kronenberg 所長 ( 現 ) 25

26 免疫学の世界トップクラスの研究機関 1. 分子生物学 / 遺伝学の研究施設として世界の上位 5 位以内にランキング 2. 研究グラント獲得額の著しい伸び ( 過去 10 年間で 6 倍 ) 3.RNAi 研究で NIH よりグラント ($12.6M) を獲得 (2010 年 10 月 ) 4.RNAi 研究センターを開設 (2011 年 8 月 ) 26

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<4D F736F F D20322E CA48B8690AC89CA5B90B688E38CA E525D> PRESS RELEASE(2017/07/18) 九州大学広報室 819-0395 福岡市西区元岡 744 TEL:092-802-2130 FAX:092-802-2139 MAIL:koho@jimu.kyushu-u.ac.jp URL:http://www.kyushu-u.ac.jp 造血幹細胞の過剰鉄が血液産生を阻害する仕組みを解明 骨髄異形成症候群の新たな治療法開発に期待 - 九州大学生体防御医学研究所の中山敬一主幹教授

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平成 28 年 12 月 12 日 癌の転移の一種である胃癌腹膜播種 ( ふくまくはしゅ ) に特異的な新しい標的分子 synaptotagmin 8 の発見 ~ 革新的な分子標的治療薬とそのコンパニオン診断薬開発へ ~ 名古屋大学大学院医学系研究科 ( 研究科長 髙橋雅英 ) 消化器外科学の小寺泰 平成 28 年 12 月 12 日 癌の転移の一種である胃癌腹膜播種 ( ふくまくはしゅ ) に特異的な新しい標的分子 synaptotagmin 8 の発見 ~ 革新的な分子標的治療薬とそのコンパニオン診断薬開発へ ~ 名古屋大学大学院医学系研究科 ( 研究科長 髙橋雅英 ) 消化器外科学の小寺泰弘 ( こでらやすひろ ) 教授 神田光郎 ( かんだみつろう ) 助教の研究グループは ほぼ全ての既知の遺伝子とその選択的スプライシング産物を対象とした

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別紙 < 研究の背景と経緯 > 自閉症は 全人口の約 2% が罹患する非常に頻度の高い神経発達障害です 近年 クロマチンリモデ リング因子 ( 5) である CHD8 が自閉症の原因遺伝子として同定され 大変注目を集めています ( 図 1) 本研究グループは これまでに CHD8 遺伝子変異を持つ PRESS RELEASE(2018/05/16) 九州大学広報室 819-0395 福岡市西区元岡 744 TEL:092-802-2130 FAX:092-802-2139 MAIL:koho@jimu.kyushu-u.ac.jp URL:http://www.kyushu-u.ac.jp 九州大学生体防御医学研究所の中山敬一主幹教授と名古屋市立大学薬学研究科の喜多泰之助 教 白根道子教授 金沢大学医薬保健研究域医学系の西山正章教授らの研究グループは

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