Japanese Journal of Endourology(2013)26: 特集 2: 連載長期成績 Ⅸ.Brachytherapy CJapanese Society of Endourology 2013 田中宣道平尾佳彦藤本清秀浅川勇雄長谷川正俊治療が QOL に与える

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このかえいさか
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1 Japanese Journal of Endourology(2013)26: 特集 2: 連載長期成績 Ⅸ.Brachytherapy CJapanese Society of Endourology 2013 田中宣道平尾佳彦藤本清秀浅川勇雄長谷川正俊治療が QOL に与える影響 :EPIC による治療後 QOL の評価要旨ヨウ素 125 シード線源を用いた前立腺小線源治療 ( ブラキセラピー ) が本邦で開始され 10 年目を迎えた. 新しい根治療法が加わり, 治療成績のみならず治療後の QOL(quality of life) を含めた総合的な見地からの治療選択が必要である. 手術, 外部照射およびブラキセラピーには, それぞれ特有の有害事象があり, 治療後 QOLの変化もそれぞれ異なる経過を示す. ブラキセラピー後にみられる特徴的な有害事象の一つは, 尿路刺激症状でありQOL に大きく影響を与える. 疾患特異的 QOL 調査票のEPIC (The extended prostate cancer index composite) を用いた検討では, 排尿に関する下位尺度の中で, 排尿刺激下部尿路閉塞スコアがブラキセラピー後に著明に低下することが知られており, 手術や外部照射と比較してもこの傾向は特徴的である. 一方, 排便に関するQOLスコアは外部照射で最も低く, 性機能に関するスコアは手術が最も低い. 性機能温存について, ブラキセラピーは他の治療法と比較して最も良好であるのが特徴である. ブラキセラピー後の長期 QOLは比較的良好であり, 排尿刺激と排便に関するスコアは改善を示す. 一方, 尿失禁のスコアは外部照射と同様に低下する傾向がある. 今後, 手術および外部照射と並んでブラキセラピーは, 根治療法の一翼を担っていくことが期待されるが, ブラキセラピー特有の有害事象と QOL 変化を十分に把握した上で治療選択を行うことが肝要である. 田中宣道平尾佳彦藤本清秀 : 奈良県立医科大学泌尿器科浅川勇雄長谷川正俊 : 奈良県立医科大学放射線治療科核医学科 Nobumichi Tanaka Yoshihiko Hirao Kiyohide Fujimoto: Department of Urology, Nara Medical University Isao Asakawa Masatoshi Hasegawa:Department of Radiation Oncology, Nara Medical University 連絡先 : 田中宣道奈良県立医科大学泌尿器科奈良県橿原市四条町 840 TEL , FAX sendo@naramed-u.ac.jp Key words:prostate cancer, health-related quality of life, brachytherapy, EPIC はじめにヨウ素 125シード線源を用いた前立腺小線源治療 ( ブラキセラピー ) は,2003 年から本邦で開始され10 年目を迎える. これまでに本邦で治療された症例数は推定 25,000 例以上を数える. 米国では1990 年代初頭からブラキセラピーが普及し15 年の成績が報告されている 1). 現在, 低リスク前立腺癌がブラキセラピー単独治療の適応とされており, 根治的前立腺摘除術と同等の治療成績である. さらに, 外部照射併用ブラキセラピーは中リスクおよび高リスク症例に対して適応とされ,NCCN(National Comprehensive Cancer Network) ガイドラインでは, 根治的前立腺摘除術, 強度変調放射線治療と並んで外部照射併用ブラキセラピーが根治治療のファーストラインとして位置づけられている ( Oncologic outcomeが同等であれば, 治療選択には有害事象やQOL(quality of life) が大きな判断基準になる. 一般的には, 根治的前立腺摘除術は, 腹圧性尿失禁を中心とする蓄尿症状と性機能障害が問題となる. 一方, 放射線治療では頻尿や尿意切迫を中心とする排尿症状がみられ, ブラキセラピーでは特に顕著である 2, 3). 直腸に関する有害事象については, 根治的前立腺摘除術では, 術中の直腸損傷が問題となる. 一方, 放射線治療では, 治療後 1 年から1 年半を経過した時点で直腸炎や直腸出血を中心とした有害事象がみられる 2, 4, 5). 性機能の温存については手術より放射線治療が良好であるとする報告が多い 6, 7). 放射線治療には, 手術と異なる有害事象があり, 特にブラキセラピーでは排尿機能において, 外部照射とは異なる障害がみられることが特徴的である 2). これらのことは治療後のQOL 変化に対しても大きな影響を及ぼしている. 本稿では, ブラキセラピー後の長期のQOL 変化につい 193

2 て,EPIC(The extended prostate cancer index composite) 8, 9) を用いた文献情報をもとに概説する. 1.EPIC(The extended prostate cancer index composite)(table. 1) QOLに関する調査質問票には, 包括的 QOL 質問票として,SF36(Medical Outcomes study 36-Item Short Form) とFACT-G(Functional Assessment of Cancer Therapy scale) が広く用いられてきており,SF36から SF8へさらに質問を簡略化したものも開発され一般に普及している. また, 疾患特異的 QOL 質問票として,UCLA- PCI(University of California, Los Angeles, Prostate Cancer Index) やFACT-P(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) などが用いられている. さらに,UCLA-PCIの後継版としてEPICが開発され広く普及している. 排尿状態や性機能については,IPSS(International Prostate Symptom Score) や IIEF-5(International Index of Erectile Function-5) が用いられており, これらは日本語バージョンが使用可能である. UCLA-PCIでは, 排尿機能, 直腸機能および性機能についてそれぞれ機能 (function), 負担感 (bother) に分けて0~ 100 点のスコアが与えられているが,EPICでは排尿総合, 排便総合, 性総合およびホルモン総合にそれぞれスコアが与えられ, さらに排尿については, 排尿機能 (Urinary Function), 排尿負担感 (Urinary Bother), 尿失禁 (Urinary Incontinence), 排尿刺激下部尿路閉塞 (Urinary Irritative/Obstructive) の4つの下位尺度が作られている. 排便, 性およびホルモン総合には, 機能と負担感のそれぞれ2つの下位尺度が設けられている.UCLA- PCIと比べて, 排尿に関しては詳細に評価される点と, ホルモン併用療法がおこなわれることが多い放射線治療に対応できるようにホルモン総合のドメインが追加されたことが特徴的である. 2.EPIC によるブラキセラピー後の QOL 変化 EPICによる排尿, 排便, 性およびホルモン総合スコアの2 年間にわたる経時変化についてFig. 1 a-d に示す 10). 排尿総合スコアは治療後一過性に低下し, その後改善を示すが,Ferrerらの2 年間のQOL 経時変化では, 排尿総合スコアの低下は治療後 1ヶ月で顕著に低下し, その後回復を示すが2 年間にわたり治療前値よりも有意に低い結果であり, ブラキセラピー後の排尿 QOLは長期にわたり低下することをうかがわせる 6). 排尿ドメインの下位尺度の検討では, 排尿機能, 負担感, 尿失禁および排尿刺激下部尿路閉塞のすべての下位尺度が1 年間にわたり低下しており, 特に排尿刺激下部尿路閉塞のスコア低下が著明である 10) 排便総合スコアは, 治療後 6 週目に腸運動の低下に起因する排便総合スコアの悪化がみられる.1 年経過後にはベースラインへ戻り2 年経過後も維持される 10). 性機能温存に関してブラキセラピーは手術と比較して良好とする報告が多い 11, 12). しかし, ブラキセラピー後の性機能は治療前の状態を維持するわけではなく有意な低下を示すことも事実である 13, 14).Ashらの検討では, 性総合スコアは治療後 6 週目で有意な性機能低下を示し, その後改善を示すが2 年後でも治療前と比較して有意に低下している. これは,neoadjuvantホルモン治療併用群でも, 非併用群でも同様の経過を示す 10). ホルモン総合スコアについては治療後 2 年間で徐々に回復する 6, 10). ホルモン治療を施行しなかった症例での3 年間の経過をみたPardoらの報告でも同様である.30% のneo- adjuvant 症例を含むFerrerらの検討でも治療後 1 年以降は治療前値より有意にスコアは高くなっているので, 短期間のホルモン治療によるホルモン機能のQOL 低下は1 年後には回復することがわかる 15). ただし, ホルモン治療の期間が長期にわたれば回復には時間がかかるのは当然である. Table 1 EPIC 排尿総合排尿機能 (Urinary Function) 排尿負担感 (Urinary Bother) 尿失禁 (Urinary Incontinence) 排尿刺激下部尿路閉塞 (Urinary Irritative/Obstructive) 排便総合排便機能 (Bowel Function) 排便負担感 (Bowel Bother) 性総合性機能 (Sexual Function) 性負担感 (Sexual Bother) ホルモン総合ホルモン機能 (Hormonal Function) ホルモン負担感 (Hormonal Bother) 3. 治療法別 QOL 比較他の根治治療法 ( 根治的前立腺摘除術, 外部照射 ) との比較では, 排尿に関してブラキセラピー群は, 治療後 3ヶ月以降 2 年経過まで排尿刺激下部尿路閉塞の下位尺度において有意に悪いことが特徴的である 6). 排尿機能および尿失禁の下位尺度は, 根治的前立腺摘除術はブラキセラピーおよび3 次元原体照射と比較して, 治療後 1ヶ月以降 2 年経過まで有意に悪化している. 排尿負担感については, 3 次元原体照射に対して根治的前立腺摘除術およびブラキ 194

3 治療が QOL に与える影響 :EPIC による治療後 QOL の評価 Fig. 1 EPIC 総合スコアの経時変化 ( 治療法別 ) a: 排尿総合スコア,b: 排便総合スコア,c: 性総合スコア,d: ホルモン総合スコアホルモン総合スコア p 値は,neoadjuvant ホルモン治療施行群と非施行群の 2 群比較 (Ash et al:radiation and Oncology, 84; , 2007 引用改変 ) Fig. 2 EPIC 排尿下位尺度スコアの経時変化 ( 治療法別 ) 黒色実線 : 根治的前立腺摘除術, 黒色破線 : ブラキセラピー, 灰色実線 :3 次元原体照射外部照射 *: 根治的前立腺摘除術 VS. 3 次元原体照射, : 前立腺全摘除術 VS. ブラキセラピー, : ブラキセラピー VS. 3 次元原体照射 p < 0.05 (Ferrer et al:int J Radiat Oncol Biol Phys, 72; , 2008 引用 ) 195

4 Fig. 3 EPIC 排尿下位尺度スコアの経時変化 ( 治療法別 ) 黒色実線 : 根治的前立腺摘除術, 黒色破線 : ブラキセラピー, 灰色実線 :3 次元原体照射外部照射 *: 根治的前立腺摘除術 VS. 3 次元原体照射, : 前立腺全摘除術 VS. ブラキセラピー, : ブラキセラピー VS. 3 次元原体照射 p<0.05 (Ferrer et al Int J Radiat Oncol Biol Phys, 72; , 2008 引用 ) セラピーでは治療後 6ヶ月において有意に悪化している (Fig. 2). 排便に関しては, 根治的前立腺摘除術群と比較して外部照射およびブラキセラピーは有意な排便総合スコアの悪化が3 年にわたって続く 15).Ferrerらの報告でも同様の経過が排便機能, 負担感療法の下位尺度において認められる. また,2 年後のスコアは3 次元原体照射群の方がブラキセラピーよりも有意に悪い 6) (Fig. 3). 性機能に関しては, 根治的前立腺摘除術群が3 次元原体照射やブラキセラピーと比較して治療後 1 年以降 2 年間有意に低く,3 次元原体照射とブラキセラピーの比較では, ブラキセラピーが2 年間にわたり有意に性機能スコアは良好である. 性負担感については, 根治的前立腺摘除術群が他の2 者に対して治療後 1ヶ月以降 2 年間にわたり有意にスコアが低い 6) (Fig. 3). Pardoらの報告では, 治療前の性機能が良好なグループでも3 年後の性機能スコアは根治的前立腺摘除術群で有意に低く, 神経温存群においても3 次元原体照射およびブラキセラピーよりも低い結果であった 15). 6, 7, 15) 諸家の報告をもとに治療法別 QOL 比較について Table 2に示す. 排尿に関しては, 排尿刺激下部尿路閉塞はブラキセラピーのQOLが低い以外, その他の排尿下位尺度は根治的前立腺摘除のQOLが最も低い. 排便に関しては外部照射のQOLが最も低く, 性機能に関しては根治的前立腺摘除のQOLが最も低く, ホルモンのドメインに関しては3 群ともに大きなQOLの変化を認めない. 4. 長期の QOL 変化 (Fig. 4) Millerらは, 根治的前立腺摘除術,3 次元原体照射およびブラキセラピーについて, 治療後中央値 2.6 年時点と6.2 年時点にEPICを用いたQOLの比較を報告している 16). 排尿刺激下部尿路閉塞スコアに関して, ブラキセラピーでは治療後 2.6 年時点と比較して治療後 6.2 年時点では有意な改善を示している. 一方, 尿失禁に関しては,3 次元原体照射およびブラキセラピーはともに有意な悪化を示している. 根治的前立腺摘除術群は排尿刺激, 尿失禁ともに変化を示さなかった. この検討は治療前値との比較ではないので, 根治的前立腺摘除術では尿失禁スコアが治療前と6.2 年時点が同等であるという意味ではなく, 治療後 2 年 196

5 治療が QOL に与える影響 :EPIC による治療後 QOL の評価 Table 2 治療法別 QOL 比較治療後 1 年以内治療後 1 年以降排尿機能 RP < BT EBRT RP < BT EBRT 排尿負担感 RP BT < EBRT RP BT EBRT 尿失禁 RP < BT EBRT RP < BT EBRT 排尿刺激下部尿路閉塞 BT < RP EBRT BT < RP EBRT 排便機能 EBRT < BT < RP EBRT < BT RP 排便負担感 BT < EBRT RP EBRT < BT RP 性機能 RP < EBRT BT RP < EBRT < BT 性負担感 RP < BT EBRT RP < BT EBRT ホルモン機能 RP BT EBRT RP BT EBRT ホルモン負担感 RP BT EBRT RP BT EBRT RP: 根治的前立腺摘除術 BT: ブラキセラピー EBRT: 外部照射 Fig. 4 EPIC スコアの治療後 2.6 年時点と 6.2 年時点の比較 (Miller et al:j Clin Oncol, 23; , 2005 改変 ) 以上経過したQOLスコアが6.2 年時点でも同じ状態であることを示している. 排便総合スコアに関しては, ブラキセラピー群のみが治療後 6.2 年時点の排便総合スコアの改善を認めており,3 次元原体照射群や前立腺全摘群は有意な変化を示していない. 性総合スコアに関しては, 根治的前立腺摘除術群および 3 次元原体照射群は有意なスコア低下を示している. 一方, ブラキセラピー群のみが治療後 6.2 年時点でも有意な変化を示していない. 性機能に関しては, 患者のパートナーのQOLについてもSandaらにより報告されており, 根治的前立腺摘除術群ではパートナーの44% がストレスを感じている. 一方, 放射線治療群では22%, ブラキセラピー群では13% のパートナーがストレスを感じており, 根治的前立腺摘除術群が最もパートナーのQOLを悪化させている. 患者のQOL 変化とパートナーのストレスは根治的前立腺摘除術群とブラキセラピー群で有意に相関しており, この2 群に関しては, 性機能温存は患者とパートナー間でも大きな問題であることがわかる 17). ホルモン総合スコアに関して, 治療後 2.6 年時点と6.2 年時点の比較において, 根治的前立腺摘除術群,3 次元原体照射群およびブラキセラピー群ともに有意なスコア変化を示しておらず, 長期のadjuvantホルモン治療が行われる症例を除けば, ブラキセラピー後のホルモン機能はneoadju- vantを施行したとしても1 年以内に回復し, その後長期にわたり悪化を示すことはない 16). 197

6 おわりにブラキセラピー後のQOL 変化についてEPICを用いた文献を中心にみてきた.UCLA-PCIを用いたこれまでの検 12, 14) 討と同様に排尿機能, 負担感については治療後に増悪を示した. 特にEPICの下位尺度を用いた検討で明らかになったように, 排尿刺激下部尿路閉塞のスコアは, ブラキセラピーでは有意に低下することが特徴的である. IPSSが術前に高い症例や残尿が多く認められる症例では, 治療後のQOLは大きく低下することが予想され, 治療選択において十分に注意を有する. 排便機能, 性機能に関してはあまり障害を受けることが少ないこともブラキセラピーの特徴である. 治療の質が有害事象の発生に影響し 2), 治療後のQOLに大きく影響を与えることから, 治療選択時に長期のQOL 変化について患者に説明することは言うまでもなく, 適切な治療計画と線源留置が肝要であることを銘記したい. 文利益相反自己申告 : 申告すべきものあり献 1) Sylvester JE, Grimm PD, Blasko JC, et al.(2007) 15-Year biochemical relapse free survival in clinical Stage T1-T3 prostate cancer following combined external beam radiotherapy and brachytherapy; Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67: ) Tanaka N, Asakawa I, Anai S, et al.(2013)periodical assessment of genitourinary and gastrointestinal toxicity in patients who underwent prostate lowdose-rate brachytherapy. Radiat Oncol 8:25 3) Tanaka N, Fujimoto K, Hirao Y, et al.(2009)variations in international prostate symptom scores, uroflowmetric parameters, and prostate volume after (125)I permanent brachytherapy for localized prostate cancer. Urology 74: ) Ohashi T, Yorozu A, Toya K, et al.(2007)rectal morbidity following I-125 prostate brachytherapy in relation to dosimetry. Jpn J Clin Oncol 37: ) Aoki M, Miki K, Sasaki H, et al.(2009)evaluation of rectal bleeding factors associated with prostate brachytherapy. Jpn J Radiol 27: ) Ferrer M, Suárez JF, Guedea F, et al.(2008)healthrelated quality of life 2 years after treatment with radical prostatectomy, prostate brachytherapy, or external beam radiotherapy in patients with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72: ) van Tol-Geerdink JJ, Leer JW, van Oort IM, et al.(2013)quality of life after prostate cancer treatments in patients comparable at baseline. Br J Cancer 108: ) Wei JT, Dunn RL, Litwin MS, et al.(2000)development and validation of the expanded prostate cancer index composite(epic)for comprehensive assessment of health-related quality of life in men with prostate cancer. Urology 56: ) Kakehi Y, Takegami M, Suzukamo Y, et al.(2007) Health related quality of life in Japanese men with localized prostate cancer treated with current multiple modalities assessed by a newly developed Japanese version of the Expanded Prostate Cancer Index Composite. J Urol 177: )Ash D, Bottomley D, Al-Qaisieh B, et al.(2007)a prospective analysis of long-term quality of life after permanent I-125 brachytherapy for localised prostate cancer. Radiother Oncol 84: )Soderdahl DW, Davis JW, Schellhammer PF, et al.(2005)prospective longitudinal comparative study of health-related quality of life in patients undergoing invasive treatments for localized prostate cancer. J Endourol 19: )Litwin MS, Gore JL, Kwan L, et al.(2007)quality of life after surgery, external beam irradiation, or brachytherapy for early-stage prostate cancer. Cancer 109: )Merrick GS, Butler WM, Galbreath RW, et al.(2002) Erectile function after permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: )Tanaka N, Fujimoto K, Asakawa I, et al.(2010) Variations in health-related quality of life in Japanese men who underwent iodine-125 permanent brachytherapy for localized prostate cancer. Brachytherapy 9: )Pardo Y, Guedea F, Aguiló F, et al.(2010)qualityof-life impact of primary treatments for localized prostate cancer in patients without hormonal treat- 198

7 治療が QOL に与える影響 :EPIC による治療後 QOL の評価 ment. J Clin Oncol 28: )Miller DC, Sanda MG, Dunn RL, et al.(2005)longterm outcomes among localized prostate cancer survivors:health-related quality-of-life changes after radical prostatectomy, external radiation, and brachytherapy. J Clin Oncol 23: )Sanda MG, Dunn RL, Michalski J, et al.(2008)quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. N Engl J Med 358:

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untitled 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Int J Radiat Oncol Biol Phys 49 Cancer 101 Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 Chest 124 Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 Int J Radiat Oncol Biol Phys 49 Chest 124 Int J

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