2.5 臨床に関する概括評価 タプコム配合点眼液 第 2 部 ( モジュール 2): CTD の概要 ( サマリー ) 2.5 臨床に関する概括評価 参天製薬株式会社 1

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1 タプコム配合点眼液 第 2 部 ( モジュール 2): CTD の概要 ( サマリー ) 参天製薬株式会社 1

2 目次 製品開発の根拠 申請医薬品の薬理学的分類 緑内障及び高眼圧症の臨床的 / 病態的側面 本剤開発の意義 臨床開発計画 規制当局によるガイダンスや助言 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 試験添付資料 臨床薬理のまとめ 有効性の概括評価 有効性を評価した試験 個々の試験における有効性の結果 全試験を通しての結果の比較と解析 用法 用量の検討 有効性のまとめ 安全性の概括評価 医薬品への曝露 有害事象 重篤な有害事象及び他の重要な有害事象 臨床検査値の評価 眼科検査結果の評価 安全性のまとめ ベネフィットとリスクに関する結論 ベネフィット リスク 結論 参考文献

3 表 臨床に関する概括評価で用いた略語一覧略語又は用語略さない表現又は定義 AUC inf Area under the concentration vs. time curve from 0 to infinity( 投与後 0- 無限大時間の濃度 - 時間曲線下面積 ) C max Maximum concentration( 最高濃度 ) DE-111 点眼液有効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する点眼液 X%/Y%DE-111 点有効成分としてタフルプロストを X% チモロール Y% 相当量のチモロ眼液ールマレイン酸塩を含有する点眼液 ただし 有効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する点眼液は DE-111 点眼液 と表記 FAS Full Analysis Set( 最大の解析対象集団 ) ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ( 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 ) LOCF Last Observation Carry Forward( 最終観察値をそれ以降の値に外挿する方法 ) MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities(ICH で開発された国際医学用語集 ) PG Prostaglandin( プロスタグランジン ) PPS Per Protocol Set( 治験実施計画書に適合した解析対象集団 ) QOL Quality of life( 生活の質 ) SD Standard Deviation( 標準偏差 ) SE Standard Error( 標準誤差 ) 対照薬治験において比較の対照として用いられる薬剤タフルプロスト DE-111 点眼液に含まれる有効成分の一つであり プロスタグランジン F 2α 誘導体タフルプロストタフルプロストの活性本体カルボン酸タフルプロスト有効成分としてタフルプロストを % 含有する点眼液 タプロス 点眼液 % 点眼液 % 等として販売されている治験薬治験依頼者から提供される被験薬 対照薬 導入期用タフルプロスト点眼液 % 導入期用チモロール点眼液 0.5% 及びプラセボ点眼液チモロール点眼有効成分としてチモロール 0.25% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含液 0.25% 有する点眼液 チモプトール 点眼液 0.25% 等として販売されている 3

4 表 臨床に関する概括評価で用いた略語一覧 ( 続き ) 略語又は用語略さない表現又は定義チモロール点眼有効成分としてチモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含液 0.5% 有する点眼液 チモプトール 点眼液 0.5% 等として販売されているチモロールマレ DE-111 点眼液に含まれる有効成分の一つであり β 遮断薬イン酸塩治療期治療期開始登録が完了した時点から 本治験で規定されたすべての検査 観察項目が終了するまでとし 規定した検査 観察項目が実施できない場合は最終検査観察までとする また 被験薬開始日を 0 日とする導入期同意取得後 治験で規定された検査 観察項目を実施した時点から 治療期開始登録前までとするトラフ眼圧値朝点眼前の眼圧値被験薬有効性及び安全性評価の対象とされる薬剤 ( 本治験では DE-111 点眼液 ) プラセボ点眼液 DE-111 点眼液の基剤点眼液 ( 有効成分を含有しない点眼液 ) 製品開発の根拠 申請医薬品の薬理学的分類 DE-111 点眼液は 緑内障及び高眼圧症の治療を目的とした有効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である タフルプロストは参天製薬株式会社及び旭硝子株式会社により開発された PGF 2α 誘導体であり 日本においては緑内障 高眼圧症治療剤として 2008 年 10 月に承認され 同年 12 月より タプロス 点眼液 % として販売されており タフルプロストを % 含有する点眼液は 2012 年 6 月時点で世界 51ヵ国にて販売されている また チモロールマレイン酸塩を含有する薬剤は 緑内障 高眼圧症治療剤として 1978 年にアメリカで発売後 日本においては 1980 年代より参天製薬株式会社及び MSD 株式会社によって チモプトール 点眼液 0.25% 0.5% や チモプトール XE 点眼液 0.25% 0.5% 等として販売されている 2010 年 10 月時点でチモロールとして 0.25% あるいは 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する点眼液は世界 80ヵ国以上 その持続性ゲル化点眼液は世界約 60ヵ国で発売されている PGF 2α 誘導体であるタフルプロストは点眼後 角膜に存在するエステラーゼにより活性本体であるタフルプロストカルボン酸に速やかに代謝され プロスタノイド FP 受容体アゴニストとして作用し ぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進することで眼圧下降効果を示 4

5 す また β 遮断薬であるチモロールは 毛様体に存在する β 受容体を遮断し 毛様体突起 での房水の産生を抑制することによって眼圧下降効果を示す 緑内障及び高眼圧症の臨床的 / 病態的側面緑内障は 視神経と視野に特徴的変化を有し 通常 眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患と定義されており 緑内障の機能的構造的異常の本態は緑内障性視神経症である (1) 緑内障は隅角所見 眼圧上昇を来たしうる疾患 ( 状況 ) の有無及び付随する要因により分類することができ 基本的には 眼圧上昇の原因を他に求めることのできない原発緑内障 ( 原発開放隅角緑内障と原発閉塞隅角緑内障に大別される ) 他の眼疾患や全身疾患あるいは薬物使用が原因となって眼圧上昇が生じる続発緑内障 胎生期の隅角発育異常により眼圧上昇をきたす発達緑内障の 3 病型に分類される なお 原発開放隅角緑内障のうち 眼圧が常に統計学的に規定された正常値に留まるサブタイプは正常眼圧緑内障と分類されている 一方 高眼圧症は眼圧等房水動態の点では原発開放隅角緑内障と共通する特徴を有しながら 視神経並びに視野の特徴的変化を欠く病型であり 原発開放隅角緑内障の前段階 あるいは視神経の眼圧抵抗性の強い症例と考えられている 緑内障により視野障害が進行すると 日常生活に支障が生ずるのみでなく 最終的には失明に至る 2005 年度に報告された厚生労働科学研究 (2) によると 眼疾患による失明原因としては緑内障が第一位であった 2000 年 ~2001 年に実施された詳細な緑内障疫学調査である多治見スタディ (3)(4) において 40 歳以上の日本人における緑内障の有病率は 5.0%( 原発開放隅角緑内障 3.9% 原発閉塞隅角緑内障 0.6% 続発緑内障 0.5%) 高眼圧症は 0.8% であった 緑内障の危険因子には高眼圧 眼循環障害 視神経の脆弱性 家族歴等種々の要因が考えられているが エビデンスに基づく唯一確実な治療法は眼圧下降であり (5)(6)(7) 眼圧下降剤による治療が主体となっている 現在用いられている眼圧下降剤としては 房水産生量を減少させる β 遮断薬や炭酸脱水酵素阻害薬 主経路 ( 線維柱帯流出路 ) からの房水流出量を増加させる副交感神経作動薬 副経路 ( ぶどう膜強膜流出路 ) からの房水流出量を増加させる PG 関連薬や α 1 遮断薬等がある 日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン ( 第 3 版 ) において眼圧下降治療における薬物治療の一般的方針としては 第一選択薬として単剤での治療を開始し 単剤で目標眼圧を達成できない場合に 薬剤の切り替えあるいは作用機序の異なる薬剤の追加併用が推奨されている また 多剤併用療法の際には配合点眼薬の使用により患者のアドヒアランスや QOLの向上も考慮すべきと 配合剤の意義についても述べられている 5

6 本剤開発の意義現在 緑内障 高眼圧症の治療には PG 関連薬や β 遮断薬が第一選択薬として使用されているが 単剤ですべての患者に対して十分な眼圧下降を達成できない場合もあり 2 剤以上の薬剤が併用されている患者も少なくない 2009 年に全国 30 施設で実施された緑内障患者の治療に関する実態調査 (8) によると 単剤で治療されていた患者は 48.4% と半数以下であり 2 剤併用が 24.3% 3 剤併用が 12.8% であった 単剤での治療薬としては PG 関連薬が 65.6% 次いで β 遮断薬類が 30.4% を占めており β 遮断薬のなかではチモロール類が最も多く使用されていた また 2 剤併用される薬剤としては PG 関連薬を含む組み合わせが中心であり PG 関連薬と β 遮断薬の併用が 58.6% と過半数を占めていた この併用においては点眼回数が最大で 1 日 3 回必要となるが 薬剤数と点眼回数の増加を負担に感じる患者は多い 実際に 2000 年に実施された緑内障患者へのアンケート調査 (9) でも 理想の点眼薬としては 少ない点眼回数でよいこと が最上位に挙げられており 患者のニーズは高く 配合点眼液で薬剤数及び 1 日の点眼回数が減ることによって 患者の利便性が向上すると考えられる また 緑内障は慢性疾患であり 長期間にわたって眼圧下降剤を継続使用する必要があるが 高齢者の患者が多く 視野障害が高度に進行した段階や急性緑内障発作を起こしている状態を除いて明確な自覚症状は乏しい このため 多剤併用療法が必要な患者において複数の点眼液をすべて規定どおりに点眼し続けることは容易ではない 規定どおりの点眼回数が守られていなければ期待した眼圧下降効果が得られず 視野障害の進行を十分抑制できないため 良好なアドヒアランスが得られやすい薬剤を選択することが重要である 日本緑内障学会緑内障ガイドライン ( 第 3 版 ) でも アドヒアランスを改善するポイントの一つとして 配合点眼液の利用により最小限の治療とすることなどが述べられている 2 剤以上の点眼液を同一時間帯に併用する場合 先に点眼された点眼液の有効成分が眼表面から吸収あるいは消失する前に次の点眼を行うと 先の点眼液の有効成分が希釈されたり洗い流されたりする 洗い流し効果 ( ウォッシュアウト ) ために 薬効の減弱が懸念される 非臨床試験で 正常眼圧サルにチモロール点眼液 0.5% とタフルプロスト点眼液 % を間隔をあけずに連続点眼した結果 DE-111 点眼液より眼圧下降効果が有意に減弱することが示された (3) またラットにおいて チモロール点眼液 0.5% とタフルプロスト点眼液 % を連続点眼した結果 チモロールの房水中濃度は 5 分間隔をあけて点眼した場合より低下した (2) このような薬効の減弱への懸念から 点眼液の添付文書では適用上の注意として 他の点眼剤と併用する場合には 少なくとも 5 分間以上の間隔をあけて点眼すること 等の記載があるように 臨床現場では併用に関して患者への特別な点眼指導が必要であり 同時に服用が可能な内服と異なり点眼液の併用は患者への負担が大きい 実際に 30% 近くの患者が 1 分以内に 2 剤を点眼していたとの報告 (10) もあり 洗い流し効果による薬効の減弱が懸念される また 点眼剤で防腐剤として汎用されているベンザルコニウム塩化物は 眼表面の角膜細胞や結膜細胞への障害性を有することが報告されており (11) 長期間にわたって眼圧下降剤を継続使用する場合に 多剤併用療法は単剤治療と比 6

7 較して角結膜がベンザルコニウム塩化物に曝露される機会が増加し 角結膜上皮障害の出現頻度が高くなることが懸念される 配合点眼液の利用で 1 日 1 回の点眼治療にすることにより ベンザルコニウム塩化物の 1 日あたりの曝露量を大幅に軽減することが可能であり 眼表面の安全性を向上させることによる臨床的メリットも期待される 有効性に関して PG 関連薬と β 遮断薬の組み合わせによる 1 日 1 回点眼の配合点眼液は β 遮断薬の点眼回数が 1 日 2 回から 1 日 1 回に減少するため PG 関連薬 1 日 1 回点眼と β 遮断薬 1 日 2 回点眼の併用と比べて効果減弱の懸念がある 実際に ラタノプロスト点眼液 0.005%1 日 1 回点眼とチモロール点眼液 0.5%1 日 2 回点眼の併用と ラタノプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液 1 日 1 回点眼の眼圧下降効果を 12 週間クロスオーバーで比較した試験において ラタノプロスト点眼液 0.005% とチモロール点眼液 0.5% の併用が配合点眼液よりも 1 mmhg 以上強い眼圧下降効果を示したとの報告 (12) もあり 単剤併用に比して効果減弱のない配合点眼液が望ましい DE-111 点眼液は 臨床での使用頻度が最も高い PG 関連薬と β 遮断薬の組み合わせとなるタフルプロストを % 及びチモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である 製剤設計の工夫として 両有効成分の有効性を十分発揮できるよう タフルプロスト及びチモロールの低下させることなく 室温保存可能な安定性を担保できるを選択した 利便性向上 アドヒアランス及び QOLの改善が期待でき 緑内障の薬物療法改善に寄与できるものと考える 臨床開発計画 臨床データパッケージ DE-111 点眼液の臨床データパッケージを表 に示す DE-111 点眼液の臨床試験は DE-111 点眼液の健康成人男性を対象とした臨床薬理試験 - 第 Ⅰ 相 -( 以下 試験 ) DE-111 点眼液の原発開放隅角緑内障又は高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液及びタフルプロスト点眼液 / チモロール点眼液併用との二重盲検比較試験 - 第 Ⅲ 相 検証的試験 -( 以下 試験 ) DE-111 点眼液の原発開放隅角緑内障又は高眼圧症を対象としたチモロール点眼液との二重盲検比較試験 - 第 Ⅲ 相 検証的試験 -( 以下 試験 ) 及び DE-111 点眼液の開放隅角緑内障又は高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験 - 第 Ⅲ 相 -( 以下 試験 ) の 4 試験であり いずれも日本国内において実施した 試験は 健康成人男性を対象に DE-111 点眼液の各配合成分との安全性及び体内薬物動態を比較検討する目的で タフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用を対照とし 無作為化クロスオーバー評価者盲検試験を実施した 本試験の結果 有 7

8 効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する DE-111 点眼液は 各配合成分との比較において安全性に問題なく 配合による薬物動態学的相互作用はないものと考えられ 第 Ⅲ 相試験に移行した 試験は 原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に DE-111 点眼液の配合成分の一つであるタフルプロスト点眼液 % との優越性を検証すること 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用との非劣性を検証する目的で 二重盲検並行群間比較試験にて安全性を含め比較検討した タフルプロスト点眼液 % を 4 週間投与する導入期後に 眼圧 18 mmhg 以上の患者を DE-111 点眼液 タフルプロスト点眼液 % 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用のいずれかの投与群に無作為割付けし 4 週間投与の治療期を設定した 平均日中眼圧は 1 日 3 回 ( 朝点眼前 点眼 2 時間後 点眼 8 時間後 ) の測定とし 治療期 0 週及び 4 週に行った この結果 DE-111 点眼液はタフルプロスト点眼液 % に対する優越性及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用との非劣性が検証され 安全性に問題はなかった 試験は 原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に DE-111 点眼液の配合成分の一つであるチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) との優越性を検証する目的で 二重盲検並行群間比較試験にて安全性を含め比較検討した チモロール点眼液 0.5% を 4 週間投与する導入期後に 眼圧 20 mmhg 以上の患者を DE-111 点眼液 又はチモロール点眼液 0.5% (1 日 2 回点眼 ) のいずれかの投与群に無作為割付けし 4 週間投与の治療期を設定した 平均日中眼圧は 1 日 3 回 ( 朝点眼前 点眼 2 時間後 点眼 8 時間後 ) の測定とし 治療期 0 週及び 4 週に行った この結果 DE-111 点眼液はチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) に対する優越性が検証され 安全性に問題はなかった 試験は 開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に オープンラベル試験にて 安全性及び眼圧下降効果を検討した 開放隅角緑内障又は高眼圧症患者をタフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用のいずれかに無作為割付けし 4 週間投与する導入期を設定した その後 それぞれの投与群から DE-111 点眼液に切り替え治療期として 52 週投与した この結果 DE-111 点眼液は安定かつ良好な眼圧下降効果を示し DE-111 点眼液の安全性に問題はなかった 以上の試験成績より DE-111 点眼液の有効性及び安全性が確認されたため 製造販売承認申請することとした 8

9 表 臨床データパッケージ 総括報 試験名 ( 治験実施計画書番号 ) 試験の 目的 デザイン被験薬 対照薬対象 目標 症例数 投与方法 投与 期間 告書作 成 状 況 1DE-111 点眼液 点眼 2 タフルプロス 期 ト点眼液 第 Ⅰ DE-111 点眼液の健康成人男性を対象とした臨床薬理試験 - 第 Ⅰ 相 - ( ) 薬物動態忍容性 クロスオーバー評価者盲検試験 % 3チモロール点眼液 0.5% 4タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% 併用 健康成人男性 32 例 11 日 1 回 21 日 1 回 31 日 2 回 41 日 1 回 +1 日 2 回 期 7 日 + 点眼期第 Ⅱ 期 7 日 完了 DE-111 点眼液の原発開 1DE-111 点眼液 放隅角緑内障又は高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液及びタフルプロスト点眼液 / チモロール点眼液併用との二重盲検比較試験 - 第 Ⅲ 相 検証的試験 有効性検証試験 ( 実薬対照 ) 無作為化二重盲検比較試験 2タフルプロスト点眼液 % 3タフルプロスト点眼液 % とチモ 原発開放隅角緑内障高眼圧症 480 例 11 日 1 回 21 日 1 回 31 日 1 回 +1 日 2 回 導入期 4 週 + 治療期 完了 - ロール点眼液 4 週 ( ) 0.5% 併用 9

10 表 臨床データパッケージ ( 続き ) 総括報 試験名 ( 治験実施計画書番号 ) 試験の 目的 デザイン被験薬 対照薬対象 目標 症例数 投与方法 投与 期間 告書作 成 状 況 DE-111 点眼液の原発開放隅角緑内障又は高眼圧症を対象としたチモロール点眼液との二重盲検比較試験 - 第 Ⅲ 相 検証的試験 - ( ) 有効性検証試験 ( 実薬対照 ) 無作為化 二重盲検 比較試験 1DE-111 点眼液 2 チモロール点 眼液 0.5% 原発開放隅角緑内障高眼圧症 140 例 11 日 1 回 21 日 2 回 導入期 4 週 + 治療期 4 週 完 了 開放隅 角緑内 導入 DE-111 点眼液の開放隅 障 期 角緑内障又は高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験 - 第 Ⅲ 相 - ( ) 長期安 全性 オープン ラベル試 験 DE-111 点眼液 落屑緑内障色素緑内障 126 例 1 日 1 回 4 週 + 治療期 完 了 高眼圧 52 週 症 外国臨床データ外国においては参天製薬株式会社の子会社である Santen Oyが DE-111 点眼液と同様に有効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有した防腐剤非含有製剤である DE-111A 点眼液の開発を継続中である 10

11 規制当局によるガイダンスや助言 DE-111 点眼液の臨床データパッケージは 独立行政法人医薬品医療機器総合機構の医薬品相談 ( 年月日申込 ) にて 年月日に開催された対面助言での指導 助言に従って構成した 対面助言における指導 助言の主なポイントを以下 (1) ~ (6) に示す (1) (2) (3) (4) (5) (6) 生物薬剤学に関する概括評価 該当しない 11

12 2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 DE-111 点眼液の薬物動態を確認する目的で 健康成人男性を対象とした第 Ⅰ 相試験を日本 国内にて 1 試験実施した 試験添付資料 第 Ⅰ 相試験では 健康成人男性 32 例を対象として DE-111 点眼液を 1 回 1 滴 1 日 1 回 7 日間 両眼点眼した場合の体内薬物動態について タフルプロスト点眼液 %(1 回 1 滴 1 日 1 回 ) チモロール点眼液 0.5%(1 回 1 滴 1 日 2 回 ) 及びタフルプロスト点眼液 %(1 回 1 滴 1 日 1 回 ) とチモロール点眼液 0.5%(1 回 1 滴 1 日 2 回 ) の併用における 7 日間 両眼点眼と比較検討した この結果 血漿中タフルプロストカルボン酸濃度は DE-111 点眼液 タフルプロスト点眼液 % タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用のいずれにおいても 点眼後 0.083~0.25 時間に C max を示し その後速やかに消失して 点眼後 55 分以降には定量下限界 (0.01 ng/ml) 未満であった DE-111 点眼液において C max ( 平均 ± 標準偏差 ) は 反復点眼 1 日目及び 7 日目で ± 及び ± ng/ml タフルプロスト点眼液 % では ± 及び ± ng/ml タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用では ± 及び ± ng/mlであった 血漿中チモロール濃度は DE-111 点眼液 チモロール点眼液 0.5% タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用のいずれにおいても 点眼後 0.117~2 時間に C max を示した DE-111 点眼液において C max ( 平均 ± 標準偏差 ) は 反復点眼 1 日目及び 7 日目で 1.409±0.344 及び 1.293±0.551 ng/ml チモロール点眼液 0.5% では 1.353±0.719 及び 1.544±0.690 ng/ml タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用では 1.572±0.663 及び 1.762±0.698 ng/mlとなった 平均 AUC inf は 反復点眼 1 日目及び 7 日目で DE-111 点眼液では 6.766±1.888 及び 6.449±2.774 ng hr/ml チモロール点眼液 0.5% では 6.348±3.004 及び 7.796±2.775 ng hr/ml タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用では 7.361±2.560 及び 8.403±2.365 ng hr/mlであった 臨床薬理のまとめ 試験における体内薬物動態の検討では すべての点眼液において血漿中タフルプロストカルボン酸 チモロールともに反復点眼による体内動態への影響は認められなかった また DE-111 点眼液の血漿中タフルプロストカルボン酸及びチモロール濃度は タフルプロ 12

13 スト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロ ール点眼液 0.5% の併用と比較して差異が認められなかったことから 配合による薬物動態学 的相互作用はないと考えられた 13

14 2.5.4 有効性の概括評価 有効性を評価した試験有効性を評価した試験の一覧を表 に示した DE-111 点眼液の緑内障及び高眼圧症に対する有効性は 導入期にタフルプロスト点眼液 % を点眼し タフルプロスト点眼液 % 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用を対照とした 試験 導入期にチモロール点眼液 0.5% を点眼し チモロール点眼液 0.5% を対照とした 試験 並びに長期投与試験である 試験により評価した デザイン比較対照試験 ( 二重盲検群間比較試験 ) 非対照試験 ( オープン試験 ) 表 有効性を評価した試験の一覧導入期試験試験目的対象 ( 投与期間 導入 ( 相 ) 期用点眼液 ) タフルプロストに原発開放隅角緑内 4 週間 対する優越性障 高眼圧症 タフルプロスト試験 FAS:487 例 ( 第 Ⅲ 相 ) 併用に対する非劣 PPS:474 例性 原発開放隅角緑内 4 週間 チモロールに対す障 高眼圧症 チモロール試験る優越性 FAS:166 例 ( 第 Ⅲ 相 ) PPS:154 例原発開放隅角緑内 4 週間障 ( 広義 )( 原発 タフルプロスト 開放隅角緑内障と チモロール長期投与における試験正常眼圧緑内障 ) 併用有効性 ( 第 Ⅲ 相 ) 落屑緑内障 色素緑内障 高眼圧症 :136 例 治療期 ( 投与期間 被験薬 対照薬 ) 4 週間 DE-111 タフルプロスト 併用 4 週間 DE-111 チモロール 52 週間 DE 有効性の評価方法緑内障治療における真のエンドポイントは 視野障害の進行防止にあるが その評価は長期にわたるため 真のエンドポイントを用いることは現実的ではない 日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン ( 第 3 版 ) (1) に 現在 緑内障に対するエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧を下降することである とされているように 臨床現場における緑内障に対する治療は眼圧下降を目的としている また 現在までに製造販売承認を得ている緑内障治 14

15 療薬は すべて眼圧を主たるエンドポイントとして評価されていることからも 有効性のエンドポイントとして眼圧を用いた 緑内障治療では 眼圧を 1 日中コントロールすることが重要であることから (13)(14)(15) 試験及び 試験では 眼圧の日内変動の確認を行うために日中に複数の眼圧測定時点を設定し 0 週からの平均日中眼圧変化量を主要評価項目とした 測定時点は 投与眼圧の眼圧下降効果が最も弱いトラフ眼圧値 ( 朝点眼前 ) に加え DE-111 点眼液の有効成分 ( タフルプロスト及びチモロールマレイン酸塩 ) の点眼後の眼圧下降効果のピーク時間を考慮して (16)(17)(18) 点眼 2 時間後及び点眼 8 時間後を設定した 試験では トラフ眼圧値 ( 朝点眼前 ) の 0 週及び-4 週からの眼圧変化量及び眼圧変化率を評価した 試験及び 試験では 有効性解析対象集団は最大の解析対象集団 (FAS) を採用した また 治験実施計画書に適合した解析対象集団 (PPS) についても解析し FAS との相違について考察した なお 有効性の概括評価 (2.5.4) は FASの結果を用いて記述した 対象患者比較試験 ( 試験 試験 ) では 原発開放隅角緑内障及び高眼圧症を対象とした また 配合点眼液は単剤で目標眼圧を達成できない場合における使用が想定されることから タフルプロスト点眼液 % 又はチモロール点眼液 0.5% の使用においても一定以上の眼圧値を示す患者を対象とした 長期投与試験 ( 試験 ) では 正常眼圧緑内障が多い日本での実態をふまえ 対象患者としてより幅広く 開放隅角緑内障 ( 正常眼圧緑内障を含めた広義の原発開放隅角緑内障 色素緑内障 落屑緑内障 ) 及び高眼圧症を対象とした 患者の年齢についても 当該疾患は高齢者に多く認められることから 下限は日本における成人年齢とし 上限は設定しなかった 試験デザイン 対照薬 DE-111 点眼液は 有効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液であり 各有効成分の単剤からの切り替えが想定される このことから タフルプロスト点眼液 % 及びチモロール点眼液 0.5% に対する眼圧下降効果の優越性を検証することを目的に 各単剤を対照とした無作為化二重盲検比較試験 ( 試験 試験 ) を設定した 15

16 また DE-111 点眼液は タフルプロスト点眼液 % 及びチモロール点眼液 0.5% の併用からの切り替えも想定されるため 併用との非劣性を検証することとした なお PG 関連薬が 1 日 1 回点眼であるのに対し β 遮断薬のチモロール点眼液 0.5% は 1 日 2 回点眼であることから これらを有効成分とする配合点眼液を 1 日 1 回点眼とした場合 β 遮断薬の投与回数減少による眼圧下降効果減弱が懸念される 実際に PG 関連薬と β 遮断薬の既承認配合点眼液では併用より眼圧下降効果が減弱するとの報告 (12) もあり 併用との非劣性の検証は意義あるものと考えた この併用を対照とした非劣性試験は タフルプロスト点眼液 % と同時比較することにより タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用の有効性について分析感度が確認できることから 併用を対照とした非劣性試験はタフルプロスト点眼液 % 対照の比較試験と同一試験 ( 試験 ) で実施することとした 非劣性マージンは 各配合成分である PG 関連薬及び β 遮断薬のプラセボに対する眼圧下降効果 (PG 関連薬 :-6.5~-8.4 mmhg β 遮断薬 :-5.2~-6.9 mmhg プラセボ:-1.3~-1.6 mmhg) (19) の 1/2 以下を満たし かつ他剤眼圧下降薬の臨床試験で非劣性マージンとして設定頻度の多い 1.5 mmhgとした 導入期 DE-111 点眼液は 有効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液であり タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の各単剤で効果不十分 あるいはタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用でアドヒアランス及び QOLの向上が望まれる患者への使用が想定される このため タフルプロスト点眼液 % 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用を対照とした 試験では タフルプロスト点眼液 % を点眼する導入期を設定した チモロール点眼液 0.5% を対照とした 試験では チモロール点眼液 0.5% を点眼する導入期を設定した 試験では タフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用のいずれかを点眼する導入期を設定した また 各導入期薬剤別の眼圧下降効果に関する検討が可能と考えられる例数を確保するために 1:1:1 の割合で無作為化し 非盲検で実施した 導入期間は 前治療薬の影響を消失させ 導入期用点眼液の有効性が安定する期間として 4 週間と設定した 治療期 試験では 治療期開始時に DE-111 点眼液 タフルプロスト点眼液 % 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用のいずれかに無作為に割付け 二重盲検下で実施した 試験では 治療期開始時に DE

17 点眼液又はチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) のいずれかに無作為に割付け 二重盲検下で実施した 試験では 治療期に DE-111 点眼液を点眼した 試験及び 試験における治療期間は これまでに実施されたタフルプロスト点眼液 % 及びチモロール点眼液 0.5% の臨床試験の結果から 両点眼液の眼圧下降効果が安定する 4 週間の治療期を設定した (20)(21) また 試験では 長期投与における検討を行うため ICH-E1ガイドライン 致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間 (1995 年 ) に準じて 52 週間の治療期を設定した 症例数タフルプロスト点眼液 % 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用を対照とした 試験では DE-111 点眼液とタフルプロスト点眼液 % との期待される眼圧変化量の差を 1.5 mmhg 標準偏差を 4 mmhgとし 有意水準を 5% t 検定を用いた検出力を 90% とするとき 1 群の必要例数は 151 例となった また DE-111 点眼液とタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用との期待される眼圧変化量の差を 0 mmhg 非劣性マージンを 1.5 mmhg 標準偏差を 4 mmhgとし 有意水準を 5% t 検定を用いた検出力を 90% とするとき 1 群の必要例数は 151 例となったため 目標症例数を 1 群 160 例と設定した チモロール点眼液 0.5% を対照とした 試験では DE-111 点眼液とチモロール点眼液 0.5% との期待される眼圧変化量の差を 2.0 mmhg 標準偏差を 4.0 mmhgとし 有意水準を 5% t 検定を用いた検出力を 80% とするとき 1 群の必要例数は 64 例となったため 目標症例数を 1 群 70 例と設定した 試験では ICH-E1ガイドライン 致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間 (1995 年 ) を満たす例数として 52 週点眼例を 100 例以上と設定し 中止率約 20% を考慮して目標症例数を 126 例と設定した 個々の試験における有効性の結果 試験 タフルプロスト点眼液 % 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用を対照とした試験 添付資料 原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者における眼圧下降効果を指標として DE-111 点眼液 (1 回 1 滴 1 日 1 回 4 週間両眼点眼 ) の タフルプロスト点眼液 %(1 回 1 滴 1 17

18 日 1 回 4 週間両眼点眼 ) との優越性 タフルプロスト点眼液 %(1 回 1 滴 1 日 1 回 4 週間両眼点眼 ) とチモロール点眼液 0.5%(1 回 1 滴 1 日 2 回 4 週間両眼点眼 ) の併用との非劣性を 多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験により検証した また 安全性についても比較検討した 原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者のうち 導入期としてタフルプロスト点眼液 % を 4 週間点眼後の眼圧が 18 mmhg 以上の被験者を 置換ブロック法を用いて DE-111 群 タフルプロスト群 又は併用群に 1:1:1 の割合で無作為に割付け 治療期 4 週間を二重盲検下で実施した 文書同意を得た症例 574 例のうち 558 例に導入期のタフルプロスト点眼液 % が点眼され このうち 489 例が無作為化割付けされ (DE-111 群 161 例 タフルプロスト群 164 例 併用群 164 例 ) 治療期に移行した 治療期用治験薬が点眼された 488 例 (DE-111 群 161 例 タフルプロスト群 164 例 併用群 163 例 ) のうち 0 週の眼圧測定値が 1 日分 (3 時点 ) 利用できなかった 1 例を除外した 487 例 (DE-111 群 161 例 タフルプロスト群 163 例 併用群 163 例 ) を有効性解析対象集団 (FAS) とした 主要評価項目である 治療期終了時 (4 週又は中止時 ) における 0 週からの平均日中眼圧変化量を図 に示した 平均日中眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は DE-111 群で -2.6±1.8 mmhg タフルプロスト群で-0.9±1.7 mmhg 併用群で-2.2±1.8 mmhgであった DE-111 点眼液とタフルプロスト点眼液 % との群間差 (DE-111 群 -タフルプロスト群 平均値 ± 標準誤差 ) は-1.7±0.2 mmhg 95% 信頼区間は-2.1~-1.3 mmhgであり DE-111 点眼液のタフルプロスト点眼液 % に対する優越性が検証された (P<0.001) また タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用との群間差 (DE-111 群 - 併用群 平均値 ± 標準誤差 ) は-0.3±0.2 mmhg 95% 信頼区間は-0.7~0.1 mmhgであり その上限値は事前に規定した非劣性マージン 1.5 mmhgを超えず DE-111 点眼液のタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用に対する非劣性が検証された 18

19 Change from baseline in mean diurnal IOP N = mmhg /LOCF DE-111 Tafluprost Tafluprost + Timolol Week 図 平均日中眼圧変化量 : 試験 試験 ( チモロール点眼液 0.5% を対照とした試験 ) 添付資料 原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者における眼圧下降効果を指標として DE-111 点眼液 (1 回 1 滴 1 日 1 回 4 週間両眼点眼 ) の チモロール点眼液 0.5%(1 回 1 滴 1 日 2 回 4 週間両眼点眼 ) との優越性を 多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験により検証した また 安全性についても比較検討した 原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者のうち 導入期としてチモロール点眼液 0.5% を 4 週間点眼後の眼圧が 20 mmhg 以上の被験者を 置換ブロック法を用いて DE-111 群又はチモロール点眼液 0.5% のいずれかに 1:1 の割合で無作為に割付け 治療期 4 週間をダブルダミー法を用いた二重盲検下で実施した 文書同意を得た症例 203 例のうち 188 例に導入期のチモロール点眼液 0.5% が点眼され 治療期に移行した 166 例 (DE-111 群 82 例 チモロール群 84 例 ) を 有効性解析対象集団 (FAS) とした 主要評価項目である 治療期終了時 (4 週又は中止時 ) における 0 週からの平均日中眼圧変化量を図 に示した 治療期終了時 (4 週又は中止時 ) における 0 週からの平均日中眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は DE-111 点眼液で-3.2±2.1 mmhg チモロール点眼液 0.5% で-1.7±2.1 mmhgであり DE-111 点眼液とチモロール点眼液 0.5% との群間差 (DE

20 群 - チモロール群 平均値 ± 標準誤差 ) は -1.5±0.3 mmhg 95% 信頼区間は -2.2~-0.9 mmhg で あり DE-111 点眼液のチモロール点眼液 0.5% に対する優越性が検証された (P<0.001) Change from baseline in mean diurnal IOP N = mmhg /LOCF DE-111 Timolol Week 図 平均日中眼圧変化量 : 試験 試験 ( 長期投与試験 ) 添付資料 開放隅角緑内障又は高眼圧症患者における DE-111 点眼液 (1 回 1 滴 1 日 1 回 52 週間両眼点眼 ) の安全性及び眼圧下降効果をオープンラベルによる多施設共同試験により検討した 原発開放隅角緑内障 ( 広義 )( 原発開放隅角緑内障又は正常眼圧緑内障 ) 落屑緑内障 色素緑内障又は高眼圧症患者を対象に タフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0. 5% の併用に 1:1:1 で無作為に割付け 導入期 4 週間をオープンラベル下で実施した後 治療期として DE-111 点眼液を 52 週間点眼した 文書同意を得た症例 162 例のうち 148 例が無作為割付け ( タフルプロスト点眼液 % 51 例 チモロール点眼液 0.5% 49 例 タフルプロスト点眼液 %+チモロール点眼液 0.5% 48 例 ) された 治療期に移行し DE-111 点眼液を点眼した 136 例を 有効性解析対象集団とした 眼圧値は 0 週と比較し 4 週から有意に下降し 52 週までその効果は持続した また 導入期点眼液別では タフルプロスト点眼液 % 又はチモロール点眼液 0.5% から DE

21 点眼液への切り替えでは 眼圧値は 0 週と比較し 4 週から有意な眼圧下降を示し 52 週までその効果は持続した タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用から DE-111 点眼液への切り替えでは すべての測定時期において 0 週と比較し眼圧値の有意な変化は認められず 安定した眼圧下降効果を示した 全試験を通しての結果の比較と解析 試験対象集団 被験者背景有効性を評価したすべての試験で 緑内障及び高眼圧症を対象とした 試験及び 試験では 原発開放隅角緑内障及び高眼圧症が 約半数ずつ組入れられた 試験では 原発開放隅角緑内障及び高眼圧症に加え 正常眼圧緑内障が 35.3% 組入れられた 平均年齢は 61.7~64.0 歳であり 高齢者 (65 歳以上 ) の割合は 46.6~54.4% と約半数を占めた 緑内障前治療薬ありの割合は 80.7~85.3% と 80% 以上を占めた 有効性の評価対象集団と市販後に使用が予想される患者集団との差異緑内障は高齢者で多く認められている疾患であり 今回実施した試験はいずれも高齢者が約半数組入れられた また 比較試験 ( 試験 試験 ) での原発開放隅角緑内障及び高眼圧症に加え 長期投与試験 ( 試験 ) では 日本人に多い正常眼圧緑内障も組入れられており 市販後に使用が予想される患者集団との差異はないと考えられた 2011 年に 日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン ( 第 3 版 ) に改訂され 配合点眼液に関する記載が追記された この中で 配合点眼液は 単剤で目標眼圧が達成されない場合や 多剤併用療法時のアドヒアランス及び QOL 向上のために使用されることが記載されており DE-111 点眼液の臨床試験においても タフルプロスト点眼液 % 又はチモロール点眼液 0.5% 単剤で一定以上の眼圧を示す患者や タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用から切り替えた患者を対象としていることから 市販後に使用が予想される患者集団との差異はないと考えられた 21

22 有効性の結果 単剤治療患者に対する有効性 (1) タフルプロスト点眼液 % との比較 試験では タフルプロスト点眼液 % を導入期として 4 週間点眼後 DE-111 点眼液に切り替えて治療期として 4 週間点眼した群 (DE-111 群 ) と タフルプロスト点眼液 % を継続して 4 週間点眼した群 ( タフルプロスト群 ) を比較した DE-111 群及びタフルプロスト群の平均日中眼圧変化量を図 表 に示した DE-111 群の 4 週 / 中止時のベースライン (0 週 ) からの平均日中眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は-2.6±1.8 mmhgであり タフルプロスト群の変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は-0.9±1.7 mmhgであった 変化量の群間差は-1.7 mmhgと有意に優れた眼圧下降効果を示し (P<0.001) DE-111 点眼液のタフルプロスト点眼液 % に対する優越性が検証された 治療期 2 週 ( 朝点眼前 ) 及び治療期 4 週の朝点眼前 点眼 2 時間後及び 8 時間後の測定ポイントにおける眼圧の推移を図 に示した DE-111 点眼液は トラフ値 ( 朝点眼前 ) を含むすべての測定ポイントにおいて タフルプロスト点眼液 % に対する優越性を示した (P<0.001) 以上 DE-111 点眼液は 点眼 2 週間後から また 1 日を通じて タフルプロスト点眼液 % より優れた眼圧下降効果を示すことが確認された 22

23 Change from baseline in mean diurnal IOP N = mmhg /LOCF DE-111 Tafluprost Week 図 タフルプロスト点眼液と比較した試験の平均日中眼圧変化量 : 試験 表 タフルプロスト点眼液と比較した試験の平均日中眼圧変化量 : 試験平均日中眼圧群間比較 (mmhg) (mmhg) ベースライン (Mean±SD) 4 週 / 中止時 (Mean±SD) 変化量 (Mean±SD) 群間差 (Mean±SE) 95% 信頼 区間 P 値 DE-111 (N=161) タフルプロスト (N=163) 19.6± ± ± ± ± ± ± ~-1.3 <0.001 群間比較はベースラインを共変量とした共分散分析に基づく結果 23

24 mmhg 24.0 DE-111 Tafluprost IOP N = /LOCF Week 図 タフルプロスト点眼液と比較した試験の眼圧の推移 : 試験 (2) タフルプロスト点眼液 % から DE-111 点眼液への切り替え導入期にタフルプロスト点眼液 % を点眼し治療期に DE-111 点眼液に切り替えた試験 ( 試験 試験 ) の眼圧変化量 ( 朝点眼前 ) を表 に示した 試験の治療期 4 週時のベースライン (0 週 ) からの眼圧変化量 ( 朝点眼前 )( 平均値 ± 標準偏差 ) は-3.1±2.2 mmhg 試験の眼圧変化量 ( 朝点眼前 )( 平均値 ± 標準偏差 ) は -1.7±2.3 mmhgであり いずれも 0 週からの有意な眼圧下降を示した 2 試験間の眼圧変化量の違いは ベースライン眼圧の影響と考えられた 表 タフルプロスト点眼液から切り替えた試験の眼圧変化量 眼圧 ( 朝点眼前 )(mmhg) 導入期 ベースライン (0 週 ) (Mean±SD) 4 週 / 中止時 (Mean±SD) 変化量 (Mean±SD) 試験 (N=161) 試験 (N=48) タフルプロスト点眼液 % 4 週間タフルプロスト点眼液 % 4 週間 20.1± ± ± ± ± ±2.3 24

25 (3) チモロール点眼液 0.5% との比較 試験では チモロール点眼液 0.5% を導入期として 4 週間点眼後 DE-111 点眼液に切り替えて治療期として 4 週間点眼した群 (DE-111 群 ) と チモロール点眼液 0.5% を継続して 4 週間点眼した群 ( チモロール群 ) を比較した DE-111 群及びチモロール群の平均日中眼圧変化量を図 表 に示した DE-111 群の 4 週 / 中止時のベースライン (0 週 ) からの平均日中眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は-3.2±2.1 mmhgであり チモロール群の変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は-1.7±2.1 mmhg であった 変化量の群間差は-1.5 mmhg と有意に優れた眼圧下降効果を示し (P<0.001) DE-111 点眼液のチモロール点眼液 0.5% に対する優越性が検証された また 治療期 2 週 ( 朝点眼前 ) 及び治療期 4 週の朝点眼前 点眼 2 時間後及び 8 時間後の測定ポイントにおける眼圧の推移を図 に示した DE-111 点眼液は トラフ値 ( 朝点眼前 ) を含むすべての測定ポイントにおいて チモロール点眼液 0.5% に対する優越性を示した (P<0.01) 以上 DE-111 点眼液は 点眼 2 週間後から また 1 日を通じて チモロール点眼液 0.5% より優れた眼圧下降効果を示すことが確認された Change from baseline in mean diurnal IOP N = mmhg /LOCF DE-111 Timolol Week 図 チモロール点眼液と比較した試験の平均日中眼圧変化量 : 試験 25

26 表 チモロール点眼液と比較した試験の平均日中眼圧変化量 : 試験平均日中眼圧群間比較 (mmhg) (mmhg) ベースライン (0 週 ) (Mean±SD) 4 週 / 中止時 (Mean±SD) 変化量 (Mean±SD) 群間差 (Mean±SE) 95% 信頼 区間 P 値 DE-111 (N=82) チモロール (N=84) 20.8± ± ± ± ± ± ± ~-0.9 <0.001 群間比較はベースラインを共変量とした共分散分析に基づく結果 mmhg 24.0 DE-111 Timolol IOP N = /LOCF Week 図 チモロール点眼液と比較した試験の眼圧の推移 : 試験 (4) チモロール点眼液 0.5% からの切り替え導入期にチモロール点眼液 0.5% を点眼し 治療期に DE-111 点眼液に切り替えた試験 ( 試験 試験 ) の眼圧変化量 ( 朝点眼前 ) を表 に示した

27 試験の治療期 4 週 / 中止時のベースライン (0 週 ) からの眼圧変化量 ( 朝点眼前 ) は-4.0±2.2 mmhg 試験の眼圧変化量は ( 朝点眼前 ) は -2.1±2.2 mmhgであり いずれも 0 週からの有意な眼圧下降を示した 2 試験での眼圧変化量の違いは ベースライン眼圧の影響と考えられた 表 チモロール点眼液から切り替えた試験の眼圧変化量 眼圧 ( 朝点眼前 )(mmhg) 導入期 ベースライン (0 週 ) (Mean±SD) 4 週 / 中止時 (Mean±SD) 変化量 (Mean±SD) 試験 (N= 82) 試験 (N=45) チモロール点眼液 0.5% 4 週間チモロール点眼液 0.5% 4 週間 21.7± ± ± ± ± ± 併用治療患者に対する有効性 (1) タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用との比較 試験では タフルプロスト点眼液 % を導入期として 4 週間点眼後 DE-111 点眼液に切り替えて治療期として 4 週間点眼した群 (DE-111 群 ) と タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用に切り替えた群 ( 併用群 ) を比較した DE-111 群及び併用群の平均日中眼圧変化量を図 表 に示した DE-111 群の 4 週 / 中止時のベースライン (0 週 ) からの平均日中眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は -2.6±1.8 mmhg 併用群の変化量( 平均値 ± 標準偏差 ) は-2.2±1.8 mmhgであり DE-111 群の眼圧下降効果が数値的に上回った 変化量の群間差は-0.3 mmhgであり 95% 信頼区間は-0.7 ~0.1 mmhgと 事前に規定した非劣性マージン 1.5 mmhgを超えなかったことから DE-111 点眼液のタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用に対する非劣性が検証された また 治療期 2 週 ( 朝点眼前 ) 治療期 4 週の朝点眼前 点眼 2 時間後及び 8 時間後の測定ポイントにおける眼圧変化量を図 に示した DE-111 点眼液は トラフ値 ( 朝点眼前 ) を含むすべての測定ポイントにおいて タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用に対する非劣性の基準を満たした なお 試験において 併用群の眼圧下降効果はタフルプロスト群よりも有意に強かったことから 非劣性について 十分な分析感度を有することが確認された 27

28 以上 DE-111 点眼液は 点眼 2 週間後から また 1 日を通じて タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用に劣らない眼圧下降効果を示すこ とが確認された Change from baseline in mean diurnal IOP N = mmhg /LOCF DE-111 Tafluprost + Timolol Week 図 併用と比較した試験の平均日中眼圧変化量 : 試験 表 併用と比較した試験の平均日中眼圧変化量 : 試験 平均日中眼圧 群間比較 (mmhg) (mmhg) ベースライン (0 週 ) (Mean±SD) 4 週 / 中止時 (Mean±SD) 変化量 (Mean±SD) 群間差 (Mean±SE) 95% 信頼区間 P 値 DE-111 (N=161) 併用 (N=163) 19.6± ± ± ± ± ± ± ~ 群間比較はベースラインを共変量とした共分散分析に基づく結果 28

29 mmhg 24.0 DE-111 Tafluprost + Timolol IOP N = /LOCF Week 図 併用と比較した試験の眼圧の推移 : 試験 (2) タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用からの切り替え導入期にタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% を併用し 治療期で DE-111 点眼液に切り替えた試験 ( 試験 ) の眼圧変化量 ( 朝点眼前 ) を表 に示した 試験の治療期 4 週時のベースライン (0 週 ) からの眼圧変化量 ( 朝点眼前 )( 平均値 ± 標準偏差 ) は-0.4±2.1 mmhgであり 有意差はなく (P=0.196) タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用から切り替えた場合でも 眼圧下降効果が安定して維持された 表 併用から切り替えた試験の眼圧変化量 眼圧 ( 朝点眼前 )(mmhg) 導入期 ベースライン (0 週 ) (Mean±SD) 4 週 / 中止時 (Mean±SD) 変化量 (Mean±SD) 試験 (N=43) タフルプロスト点眼液 % + チモロール点眼液 0.5% 4 週間 15.8± ± ±2.1 29

30 長期点眼時の有効性 DE-111 点眼液を長期間 (52 週間 ) 点眼した試験 ( 試験 ) において 眼圧値 ( 朝点眼前 全群 ) はすべての測定時期でベースライン (0 週 ) より有意に下降し その効果は 52 週間にわたり減弱しなかった このことから DE-111 点眼液の有効性は長期間持続することが確認された 部分集団における結果の比較 診断名の影響全試験について 診断名別 ( 原発開放隅角緑内障 高眼圧症 正常眼圧緑内障 落屑緑内障 ) に分けて比較した結果 DE-111 点眼液の眼圧下降効果はいずれの集団においても認められた 原発開放隅角緑内障 高眼圧症 正常眼圧緑内障の集団で 眼圧下降効果の差は認められなかった 落屑緑内障については 症例数が少なかったため詳細な検討はできなかった 年齢の影響全試験について 年齢を 65 歳未満 ( 非高齢者 ) と 65 歳以上 ( 高齢者 ) に分けて比較した結果 DE-111 点眼液の眼圧下降効果はいずれの集団においても認められ その程度に差は認められなかった 性別の影響 全試験について 男女に分けて比較した結果 DE-111 点眼液の眼圧下降効果はいずれの集 団においても認められ その程度に差は認められなかった ベースライン眼圧値の影響全試験について ベースラインの眼圧値 ( 朝点眼前 ) を 21 mmhg 未満 21 mmhg 以上に分けて比較した結果 DE-111 点眼液の眼圧下降効果は いずれの集団においても認められた ベースライン眼圧が高い集団ほど大きな眼圧下降効果を示した 用法 用量の検討 推奨用法 用量 DE-111 点眼液は 有効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である 30

31 用量について タフルプロストは有効性及び安全性が確認されている既承認の % とした チモロールは 0.25% 及び 0.5% の 2 濃度で承認されているが チモロールは濃度依存的に眼圧下降効果を示すことが確認されており (22)(23)(24) 0.5% との組み合わせの方がより強い眼圧下降効果を示すと推察された 非臨床試験において チモロール点眼液 0.25% チモロール点眼液 0.5% %/0.25%DE-111 点眼液及び DE-111 点眼液について 正常眼圧サルを用いて眼圧下降効果を比較検討した結果 単剤及び配合点眼液のいずれも 0.5% チモロールの方が 0.25% チモロールより強い眼圧下降効果を示したことから % タフルプロスト及び 0.5% チモロール相当量のチモロールマレイン酸塩の組み合わせを選択した (2) 臨床試験では DE-111 点眼液を有効成分の各単剤と比較した試験 ( 試験 試験 ) において優越性が検証され 併用と比較した試験 ( 試験 ) では非劣性が検証された 安全性に関しては サルを用いた反復投与毒性試験において DE-111 点眼液及び各有効成分を 3 倍濃度とした %/1.5%DE-111 点眼液の忍容性が確認され また配合による影響は認められなかった ( ) 臨床試験では 健康成人を対象とした反復投与試験 ( 試験 ) で DE-111 点眼液の血漿中タフルプロストカルボン酸及びチモロール濃度は タフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用と比較して差異がなく 配合による薬物動態学的相互作用はないと考えられ 安全性にも問題は認められなかった また 患者を対象とした DE-111 点眼液の各単剤及び併用と比較した試験 ( 試験 試験 ) また 長期投与試験 ( 試験 ) の結果においても 安全性について特段の懸念は認められなかった 以上のことから % タフルプロストと 0.5% チモロール相当量のチモロールマレイン酸塩の配合が妥当であることが確認された なお 配合剤は単剤で十分な治療効果が得られない患者に使用されることが想定され 強い眼圧下降効果が必要とされること また 実際の臨床現場においても PG 関連薬とチモロール点眼液 0.5% が頻用されていることから % タフルプロストと 0.5% チモロール相当量のチモロールマレイン酸塩の配合は医療ニーズに適していると考えられた 用法について チモロール点眼液 0.5% が 1 日 2 回点眼であるが タフルプロスト点眼液 % が 1 日 1 回点眼であることに加え 患者のアドヒアランス向上を考え 1 日 1 回点眼と設定した この際 配合剤ではチモロール点眼液の点眼回数が減少するため タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用に比べ眼圧下降効果の減弱が懸念される このため 両有効成分の有効性を十分発揮できるよう タフルプロスト及びチモロールの低下させることのないよう製剤設計を工夫した 試験では 1 日 1 回点眼の DE-111 点眼液の眼圧下降効果を タフルプロスト点眼液 %(1 日 1 回点眼 ) とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用と比較した結果 非劣性が検証された 31

32 以上のことから DE-111 点眼液の用法は タフルプロスト点眼液 % とチモロール点 眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用に劣らない眼圧下降効果を示した 1 日 1 回点眼が妥当であ ることが確認された 有効性のまとめ 1. DE-111 点眼液の眼圧下降効果について タフルプロスト点眼液 % に対する優越性が検証された 2. DE-111 点眼液の眼圧下降効果について チモロール点眼液 0.5% に対する優越性が検証された 3. DE-111 点眼液の眼圧下降効果について タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用に対する非劣性が検証された 4. DE-111 点眼液の眼圧下降効果について 投与後 2 週以降 また日中すべての眼圧測定時点において タフルプロスト点眼液 % 及びチモロール点眼液 0.5% との優越性 並びにタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用との非劣性が示され 眼圧が 1 日中コントロール可能であることが確認された 5. DE-111 点眼液は タフルプロスト点眼液 % 並びにチモロール点眼液 0.5% からの切り替えにおいて さらなる眼圧下降効果を示した また タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用からの切り替えにおいても 変わらない安定した眼圧下降効果を示した 6. DE-111 点眼液の眼圧下降効果は 52 週間の長期投与において減弱しなかった 7. DE-111 点眼液の眼圧下降効果は 診断名 高齢者 / 非高齢者 性別に影響されなかった 32

33 2.5.5 安全性の概括評価 医薬品への曝露 安全性を評価した試験 DE-111 点眼液は有効成分としてタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である 各有効成分単剤の効能 効果及び DE-111 点眼液の承認申請における効能 効果は 緑内障 高眼圧症 である 第 Ⅰ 相試験 ( 試験 ) では健康成人男性志願者を 第 Ⅲ 相試験 ( 試験及び 試験 ) では原発開放隅角緑内障及び高眼圧症を また 第 Ⅲ 相長期投与試験 ( 試験 ) では 正常眼圧緑内障が多い日本での実態をふまえ 開放隅角緑内障 ( 正常眼圧緑内障を含めた広義の原発開放隅角緑内障 色素緑内障 落屑緑内障 ) 及び高眼圧症を対象とした DE-111 点眼液の用法用量は 1 回 1 滴 1 日 1 回とし 投与期間はそれぞれの試験の目的に応じ 表 のとおり設定した また DE-111 点眼液は タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の各単剤で効果不十分 あるいはタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用でアドヒアランス及び QOLの向上が望まれる患者への使用が想定される このため タフルプロスト点眼液 % 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用を対照とした 試験では タフルプロスト点眼液 % を点眼する導入期を設定した チモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) を対照とした 試験では チモロール点眼液 0.5% を点眼する導入期を設定した また 試験では 各単剤のみならず併用からの切り替えにおける有効性及び安全性を同一試験内で比較検討するため タフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用のいずれかを点眼する導入期を設定し 無作為割付け後 非盲検で実施した 導入期間は 前治療薬の影響を消失させ 導入期用点眼液の有効性が一定となる期間として 4 週間と設定した DE-111 点眼液の安全性解析対象となった例数は 全試験で 395 例であった また 患者を対象とした 試験 試験及び 試験で 379 例であり これらについて併合解析を実施した 安全性を評価した臨床試験の一覧を表 に示した 33

34 表 安全性を評価した臨床試験の一覧 試験 ( 相 ) デザイ ン 対象 導入期用点眼液 ( 安全性解析対象 例数 ) 投与 期間 被験薬 対照薬 ( 安全性解析対象例数 ) 投与 期間 DE 試験 ( 第 Ⅰ 相 ) 無作為化クロスオーバー評価者盲検試験 健康成人男性志願者 - - (16 例 ) タフルプロスト (16 例 ) チモロール (16 例 ) タフルプロスト + チモロール併用 点眼期第 Ⅰ 期 7 日間 点眼期第 Ⅱ 期 7 日間 (16 例 ) DE-111 無作為 (161 例 ) 試験 ( 第 Ⅲ 相 ) 化二重盲検群間比較 原発開放隅角緑内障高眼圧症 タフルプロスト (488 例 ) 4 週間 タフルプロスト (164 例 ) タフルプロスト + 4 週間 試験 チモロール併用 (163 例 ) 無作為 DE 試験 ( 第 Ⅲ 相 ) 化二重盲検群間比較試験 原発開放隅角緑内障高眼圧症 チモロール (166 例 ) 4 週間 (82 例 ) チモロール (84 例 ) 4 週間 タフルプロスト 原発開放隅角緑内障 (48 例 ) 試験 ( 第 Ⅲ 相 ) オープン試験 高眼圧症正常眼圧緑内障色素緑内障 チモロール (45 例 ) タフルプロスト + 4 週間 DE-111 (136 例 ) 52 週間 落屑緑内障 チモロール併用 (43 例 ) 34

35 安全性の評価方法 DE-111 点眼液は有効成分として タフルプロストを % と 0.5% 相当量のチモロール マレイン酸塩を含有する配合点眼液である タフルプロストは薬理学上 PGF2α 誘導体に分類 される タフルプロスト ( 販売名 : タプロス 点眼液 %) の添付文書 (25) では 承認時の 副作用 ( 臨床検査値異常変動を含む ) は総症例 483 例中 326 例 (65.7%) に認められた 主な 副作用は 結膜充血 151 件 (31.3%) 睫毛の異常 93 件 (19.3%) そう痒感 85 件 (17.6%) 眼刺激感 65 件 (13.5%) 虹彩色素沈着 39 件 (8.1%) 等であった また 特定使用成績調査 ( 第 5 回安全性定期報告時 ) の副作用は総症例 3,260 例中 396 例 (12.1%) であった 主な副 作用は 眼瞼色素沈着 93 件 (2.9%) 結膜充血 74 件 (2.3%) 角膜びらん等の角膜上皮障害 58 件 (1.8%) 眼瞼の多毛症 40 件 (1.2%) 睫毛の異常 39 件 (1.2%) 等であった 重大な副 作用として虹彩色素沈着が 8.1% 発現した 一方 チモロールマレイン酸塩 ( 販売名 : チモプ トール 点眼液 0.25% チモプトール 点眼液 0.5%) の添付文書 (26) では 臨床試験における副 作用は総症例 818 例中 148 例 (18.09%) であった 主な副作用は 眼局所では眼刺激症状 81 件 (9.90%) 角膜炎 角膜びらん等の角膜障害 36 件 (4.40%) 霧視 視力低下等の視力障害 22 件 (2.69%) であり 全身では徐脈等の不整脈 8 件 (0.98%) 頭痛 6 件 (0.73%) であった 使用成績調査 ( 再審査終了時 ) における副作用は総症例 5,617 例中 266 例 (4.74%) であった 主な副作用は眼局所では角膜炎 角膜びらん等の角膜障害 80 件 (1.42%) 眼刺激症状 53 件 (0.94%) 霧視 視力低下等の視力障害 21 件 (0.37%) であり 全身では徐脈等の不整脈 23 件 (0.41%) 頭痛 13 件 (0.23%) であった 以上のとおり 両成分ともに全身よりも眼局所 性事象の発現頻度が高かった これらを踏まえ 試験及び 試験において 有害事象 臨床検査 血圧 脈拍数及び眼科的検査 ( 細隙灯顕微鏡検査 視力検査 ) を 試験において 有害事象 臨床検査 血圧 脈拍数及び眼科的検査 ( 細隙灯顕微鏡検査 視 力検査 視野検査 ) を安全性の評価項目とした また タフルプロスト点眼液 % で特 徴的に認められた眼瞼色素沈着 眼瞼の多毛症 睫毛の異常等については臨床試験において 点眼期間が 4 週間の試験では認められず長期試験でのみ認められ 3 ヵ月後頃から 6 ヵ月後 頃に発現率が高かった (27) ことから 試験においては DE-111 点眼液点眼開始時に写 真撮影を行い 虹彩及び眼瞼の色調 並びに睫毛について変化の有無を確認し 有害事象の 精査に努めた 治験薬点眼開始から最終日検査又は治験中止時までに観察されたすべての症状の発現 悪 化及び治験責任医師 治験分担医師が医学的に有害と判断した自覚症状以外の所見の発現 悪化を有害事象 ( あらゆる医療上の好ましくない あるいは意図しない疾病または徴候 : 被 験者にとって有害 不快な症状 所見 ) とし 治験薬との因果関係の有無は問わなかった なお 治験薬との因果関係が明確に否定できないものを副作用とした 35

36 有害事象 比較的よくみられる重篤でない副作用 健康成人を対象とした試験 試験の DE-111 点眼液における有害事象の発現頻度は 100%(16/16 例 ) 副作用発現頻度は 100%(16/16 例 ) であった 副作用の程度はいずれも軽度であり その発現頻度はチモロール点眼液 0.5% の 81.3%(13/16 例 ) を上回るもののタフルプロスト点眼液 % の 100%(16/16 例 ) 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0. 5% の併用の 100%(16/16 例 ) と同程度であった すべての副作用は治験期間中又は治験期間終了後に無処置にて回復した DE-111 点眼液において全身性 ( 眼以外 ) の副作用は認められなかった 患者を対象とした試験緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験の DE-111 点眼液における有害事象の発現頻度は 41.4%(157/379 例 ) 副作用発現頻度は 24.5% (93/379 例 ) であった 以下に比較的よく見られた ( 発現頻度 1% 以上 ) 有害事象について考察した (1) 結膜充血 眼充血緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験の DE-111 点眼液における有害事象発現頻度は 結膜充血 7.4%(28/379 例 ) 眼充血 2.4% (9/379 例 ) 副作用の発現頻度は 結膜充血 6.1%(23/379 例 ) 眼充血 2.4%(9/379 例 ) であった 重症度は すべて軽度であった 本事象の発現による中止は 3 例 ( 結膜充血 1 例 眼充血 2 例 ) に認められた (2) 点状角膜炎緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験の DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 6.6%(25/379 例 ) 副作用の発現頻度は 5.0%(19/379 例 ) であった 重症度は すべて軽度であった 本事象の発現による中止は 1 例のみであり 点眼開始 11 日後に発現し 点眼中止後 14 日後に回復が確認された (3) 眼刺激 緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験の DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 2.1%(8/379 例 ) であり すべて副作用 36

37 であった 重症度は すべて軽度であった また 本事象の発現による中止は 1 例のみであ り 点眼開始 1 日後に発現し 点眼中止 3 日後に回復が確認された (4) 睫毛の成長緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験の DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 8.7%(33/379 例 ) であり すべて副作用であった 重症度は すべて軽度であり 本事象の発現による中止は認められなかった (5) 眼瞼色素沈着緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験の DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 2.4%(9/379 例 ) であり すべて副作用であった 重症度は すべて軽度であり 本事象の発現による中止は認められなかった (6) 角膜炎緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験の DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 1.6%(6/379 例 ) 副作用の発現頻度は 0.3%(1/379 例 ) であった 重症度は すべて軽度であり 本事象の発現による中止は認められなかった (7) 鼻咽頭炎緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験の DE-111 点眼液における本事象の有害事象発現頻度は 7.1%(27/379 例 ) であり すべて治験薬との因果関係は否定された 重症度は すべて軽度であり 本事象の発現による中止は認められなかった (8) アレルギー性結膜炎緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験における DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.8%(7/379 例 ) であり 副作用の発現頻度は 0.5% (2/379 例 ) であった 重症度は すべて軽度であり 本事象の発現による中止は認められなかった 37

38 (9) 結膜出血緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験における DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.6%(6/379 例 ) であり 副作用の発現頻度は 0.5% (2/379 例 ) であった 重症度は すべて軽度であり 本事象の発現による中止は認められなかった (10) 眼乾燥緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験における DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.6%(6/379 例 ) であり 副作用の発現頻度は 1.1% (4/379 例 ) であった 重症度は すべて軽度であり 本事象の発現による中止は認められなかった (11) 高血圧緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験における DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.1%(4/379 例 ) であり すべて治験薬との因果関係は否定された 重症度は すべて軽度であり 本事象の発現による中止は認められなかった (12) 頭痛緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験における DE-111 点眼液の有害事象発現頻度は 1.1%(4/379 例 ) であり 副作用の発現頻度は 0.3% (1/379 例 ) であった 重症度は すべて軽度であった また 本事象の発現による中止は 1 例のみであり 点眼開始 56 日後に発現し 点眼中止 7 日後に回復が確認された 以上より 開放隅角緑内障 高眼圧症における DE-111 点眼液の主な副作用は 結膜充血 眼充血 点状角膜炎 睫毛の成長 眼瞼色素沈着 及び 眼刺激 と考えられた これらは DE-111 有効成分単剤で報告されている事象であり予測可能な事象であった また 発現頻度は有効成分単剤より上回るものではなかったことから 配合による安全性に特段の懸念はないと考えられた 38

39 表 有害事象及び副作用の発現頻度 : 試験 試験 試験 ( 安全性解析対象集団 ) DE-111 (Tafluprost DE-111 (Timolol DE-111 (Tafluprost DE-111 (All) run-in) run-in) + Timolol run-in) 例数 導入期有害事象 29 (13.9) 8 (6.3) 5 (11.6) 42 (11.1) 導入期副作用 15 (7.2) 1 (0.8) 3 (7.0) 19 (5.0) 治療期有害事象 68 (32.5) 53 (41.7) 36 (83.7) 157 (41.4) 治療期副作用 40 (19.1) 34 (26.8) 19 (44.2) 93 (24.5) 例数 (%) 表 有害事象 ( 発現率 1% 以上 ): 試験 試験 試験 ( 安全性解析対象集団 ) DE-111 (All) 発現率 : 157/379 (41.4) 合計 軽度 中等度 高度 感染症および寄生虫症鼻咽頭炎 27 (7.1) 27 (7.1) - - 血管障害 高血圧 4 (1.1) 4 (1.1) - - 神経系障害 頭痛 4 (1.1) 4 (1.1) - - 眼障害 眼瞼色素沈着 9 (2.4) 9 (2.4) - - 結膜出血 6 (1.6) 6 (1.6) - - アレルギー性結膜炎 7 (1.8) 7 (1.8) - - 眼乾燥 6 (1.6) 6 (1.6) - - 眼刺激 8 (2.1) 8 (2.1) - - 角膜炎 6 (1.6) 6 (1.6) - - 眼充血 9 (2.4) 9 (2.4) - - 点状角膜炎 25 (6.6) 25 (6.6) - - 睫毛の成長 33 (8.7) 33 (8.7) - - 結膜充血 28 (7.4) 28 (7.4) - - 例数 (%) MedDRA ver

40 表 有害事象 ( 発現率 1% 以上 )( 性別 年齢別 ): 試験 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 試験 試験 ( 安全性解析対象集団 ) DE-111 (All) 合計性別年齢 発現率 : 157/379 (41.4) 男発現率 : 73/178 (41.0) 女発現率 : 84/201 (41.8) 65 歳未満発現率 : 84/200 (42.0) 65 歳以上発現率 : 73/179 (40.8) 27 (7.1) 13 (7.3) 14 (7.0) 12 (6.0) 15 (8.4) 血管障害高血圧 4 (1.1) 1 (0.6) 3 (1.5) 4 (2.0) - 神経系障害頭痛 4 (1.1) 2 (1.1) 2 (1.0) 1 (0.5) 3 (1.7) 眼障害眼瞼色素沈着 9 (2.4) 3 (1.7) 6 (3.0) 4 (2.0) 5 (2.8) 例数 (%) MedDRA ver.14.1 結膜出血 6 (1.6) 2 (1.1) 4 (2.0) 1 (0.5) 5 (2.8) アレルギー性結膜炎 7 (1.8) 4 (2.2) 3 (1.5) 5 (2.5) 2 (1.1) 眼乾燥 6 (1.6) 1 (0.6) 5 (2.5) 4 (2.0) 2 (1.1) 眼刺激 8 (2.1) 5 (2.8) 3 (1.5) 4 (2.0) 4 (2.2) 角膜炎 6 (1.6) 2 (1.1) 4 (2.0) 2 (1.0) 4 (2.2) 眼充血 9 (2.4) 3 (1.7) 6 (3.0) 8 (4.0) 1 (0.6) 点状角膜炎 25 (6.6) 11 (6.2) 14 (7.0) 11 (5.5) 14 (7.8) 睫毛の成長 33 (8.7) 17 (9.6) 16 (8.0) 17 (8.5) 16 (8.9) 結膜充血 28 (7.4) 16 (9.0) 12 (6.0) 17 (8.5) 11 (6.1) 各有効成分単剤及び併用との比較 試験において DE-111 点眼液 タフルプロスト点眼液 % 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用の有害事象の発現頻度は それぞれ 23.0%(37/161 例 ) 19.5%(32/164 例 ) 及び 12.3%(20/163 例 ) と有意差が認められたものの (P=0.035) 副作用の発現頻度は DE-111 点眼液で 10.6%(17/161 例 ) タフルプロスト点眼液 % で 7.9%(13/164 例 ) タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用で 8.6%(14/163 例 ) であり有意差は認められなかった いずれの点眼液でも副作用は眼障害のみであり すべて軽度であった いずれの点眼液でも発現頻度 5% 以上の副作用は認められず DE-111 点眼液で発現頻度 1% 以上の副作用は 点状角膜炎 3.7%(6/161 例 ) 結膜充血 3.1%(5/161 例 ) 眼充血 1.2%(2/161 例 ) 眼刺激 1.2%(2/161 例 ) であった これらの事象は タフルプロスト点眼液 % 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用でも認められた 40

41 試験において DE-111 点眼液及びチモロール点眼液 0.5% の有害事象の発現頻度は それぞれ 25.6%(21/82 例 ) 及び 14.3%(12/84 例 ) であり有意差は認められなかった 副作用の発現頻度は DE-111 点眼液で 19.5%(16/82 例 ) チモロール点眼液 0.5% で 3.6%(3/84 例 ) と DE-111 点眼液における発現頻度は有意に高かった (P=0.001) いずれの点眼液でも副作用は眼障害のみであり DE-111 点眼液で発現した 虹彩炎 1 例の重症度が中等度であることを除き すべて軽度であった なお 虹彩炎 は投与中止後 早期に回復した DE-111 点眼液で発現頻度の高かった副作用 ( 発現頻度 5% 以上 ) は 眼充血 7.3%(6/82 例 ) 及び 結膜充血 6.1%(5/82 例 ) であり これらのチモロール点眼液 0.5% における発現頻度は 眼充血 1.2%(1/84 例 ) であった DE-111 点眼液の有効成分であるタフルプロストでは承認時の主な副作用として結膜充血 151 件 (31.3%) が認められていることから DE-111 点眼液で副作用の発現頻度が高くなった主な理由はタフルプロストによる結膜充血と考えられた 以上より DE-111 点眼液の有害事象の発現頻度はタフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用よりも多かったが 副作用の発現頻度は タフルプロスト点眼液 % 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用と同程度であった また すべての副作用は タフルプロスト点眼液 % 及びチモロール点眼液 0.5% の副作用 (25)(26) として既知の事象であり 予測可能な副作用であることから 配合による安全性に特段の懸念はないと考えられた 表 有害事象及び副作用の発現頻度 : 試験 ( 安全性解析対象集 団 ) Tafluprost + DE-111 Tafluprost Timolol 検定 例数 有害事象 37 (23.0) 32 (19.5) 20 (12.3) P= ] 副作用 17 (10.6) 13 (7.9) 14 (8.6) P= ] 死亡 その他の重篤な有害事象 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) - 有害事象による中止 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) P= ] 例数 (%) 1]: Fisherの直接法 41

42 表 有害事象及び副作用の発現頻度 : 試験 ( 安全性解析対象集 団 ) DE-111 Timolol 検定 例数 有害事象 21 (25.6) 12 (14.3) P= ] 副作用 16 (19.5) 3 (3.6) P= ] 死亡 その他の重篤な有害事象 0 ( 0.0 ) 0 ( 0.0 ) - 有害事象による中止 5 (6.1) 0 (0.0) P= ] 例数 (%) 1]: Fisherの直接法 各有効成分単剤及び併用からの切り替え後の長期点眼における有害事象各有効成分単剤又は併用からの切り替えにおける安全性について タフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0. 5% 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0. 5% の併用のいずれかを 4 週間点眼する導入期を設けた 試験で評価した 試験において 導入期にタフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用を 4 週間点眼後 DE-111 点眼液に切り替えた時の有害事象の発現頻度は それぞれ 64.6%(31/48 例 ) 71.1%(32/45 例 ) 及び 83.7%(36/43 例 ) であった そのうち 副作用の発現頻度は それぞれ 47.9%(23/48 例 ) 40.0%(18/45 例 ) 及び 44.2%(19/43 例 ) であった また 発現頻度 5% 以上の副作用について 導入期点眼液別での発現頻度はタフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 及びタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用において それぞれ 睫毛の成長 が 31.3%(15/48 例 ) 20.0%(9/45 例 ) 20.9%(9/43 例 ) 眼瞼色素沈着 が 6.3%(3/48 例 ) 11.1%(5/45 例 ) 2.3%(1/43 例 ) 結膜充血 が 10.4%(5/48 例 ) 11.1%(5/45 例 ) 7.0%(3/43 例 ) 点状角膜炎 が 6.3%(3/48 例 ) 6.7%(3/45 例 ) 11.6%(5/43 例 ) であった 発現頻度 1% 以上の副作用である 眼刺激 眼乾燥 眼の異物感 結膜出血 アレルギー性結膜炎 睫毛乱生 多毛症 も含め これらはすべて軽度であり いずれも各有効成分単剤で報告 (25)(26) されている副作用であった 以上より タフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用から DE-111 点眼液への切り替えによる安全性に特段の懸念はないと考えられた 42

43 表 有害事象及び副作用の発現頻度 : 試験 ( 安全性解析対象集 DE-111 (Tafluprost run-in) 団 ) DE-111 (Timolol run-in) DE-111 (Tafluprost + Timolol run-in) DE-111 (All) 例数 導入期有害事象 5 (10.4) 4 (8.9) 5 (11.6) 14 (10.3) 導入期副作用 3 (6.3) 1 (2.2) 3 (7.0) 7 (5.1) 治療期有害事象 31 (64.6) 32 (71.1) 36 (83.7) 99 (72.8) 治療期副作用 23 (47.9) 18 (40.0) 19 (44.2) 60 (44.1) 例数 (%) 高齢者緑内障又は高眼圧症を対象とした 試験 試験 及び 試験について 非高齢者 (65 歳未満 ) と高齢者 (65 歳以上 ) 別の有害事象及び副作用の発現頻度を検討した 有害事象の発現頻度は 非高齢者 42.0%(84/200 例 ) 高齢者 40.8%(73/179 例 ) であった そのうち 副作用は非高齢者 25.5%(51/200 例 ) 高齢者 23.5%(42/179 例 ) であった DE-111 点眼液の高齢者での発現頻度は 眼充血 において非高齢者よりも低かったが 概ね非高齢者と高齢者との間に差異は認められなかった DE-111 点眼液の有効成分であるタフルプロスト ( 販売名 : タプロス 点眼液 %) の承認時副作用 (25) として 結膜充血 が 31.3% であり DE-111 点眼液はこれを上回ることはなく 高齢者への投与においてリスクが高まることはないと考えられた 表 有害事象及び副作用の発現頻度 ( 高齢者 非高齢者 ): 試 験 試験 試験 ( 安全性解析対象集団 ) DE-111 (All) 65 歳未満 65 歳以上 合計 例数 治療期有害事象 84 (42.0) 73 (40.8) 157 (41.4) 治療期副作用 51 (25.5) 42 (23.5) 93 (24.5) 例数 (%) 長期投与における安全性 試験において有害事象の発現は 0~29 日で 35 件 29 例 30~59 日 60~89 日及び 90~119 日でそれぞれ 23 件 16 例 23 件 11 例及び 25 件 12 例であった それ以降の

44 日までの 30 日ごとの発現頻度は 10~21 件で推移し 300 日以降の 30 日ごとの発現頻度は 10 件未満で推移しており 長期投与における有害事象の発現頻度が上昇することはなかった また 副作用の発現は 0~29 日で 18 件 17 例 30~59 日 60~89 日及び 90~119 日でそれぞれ 13 件 11 例 12 件 8 例及び 11 件 7 例であった それ以降の 329 日までの 30 日ごとの発現頻度は 4~7 件で推移し 330 日以降の発現は認めておらず 長期投与における副作用の発現頻度が上昇することはなかった 事象別では発現頻度が 1% 以上であった副作用のうち 3 試験の併合でも発現頻度が高かった 結膜充血 眼刺激 は 0~29 日での発現が最も多く 長期投与に伴い発現頻度が上昇することはなかった タフルプロスト点眼液の承認時の報告でも 4 週までの発現が最も多く認められており ほぼ一致する結果であった また 眼乾燥 は 30 日ごとに 0~1 件の発現 点状角膜炎 は 30 日ごとに 0~2 件の発現で推移しており 発現時期の特徴は認められなかった また PG 系点眼液に特徴的な有害事象として報告されており 本試験でも高頻度 ( 発現頻度 5% 以上 ) に認められた 睫毛の成長 は 30~59 日で 6 件 60~119 日の時期に 4~5 件 /30 日と約 2~4ヵ月後に多く認められた 眼瞼色素沈着 は 60~89 日で 5 件と点眼開始から約 2~3ヵ月後に最も多く認められた タフルプロスト点眼液の承認時の報告 (27) でも 睫毛の成長 及び 眼瞼色素沈着 は 12~28 週 (2~6 ヵ月後 ) で 最も多く認められ ほぼ一致する結果であった 以上より 結膜充血 眼刺激 は点眼開始から約 1 ヵ月後までに 睫毛の成長 及び 眼瞼色素沈着 は 2~5ヵ月後に多くが発現し これらの結果はタフルプロスト点眼液の承認時の報告 (27) とほぼ一致する結果であった よって 配合による長期投与時の安全性に特段の懸念はないと考えられた 重篤な有害事象及び他の重要な有害事象 死亡又は重篤な有害事象死亡例は認められなかった 重篤な有害事象は DE-111 群で 379 例中 6 例に発現した 試験で 足骨折 胆管癌 大腿骨骨折 子宮癌 小細胞肺癌 病期不明 及び 急性心筋梗塞 が各 1 例に認められたが いずれの事象も治験薬との因果関係は否定された その他の重要な有害事象 有害事象により治験薬の投与中止に至った症例は DE-111 群に 3.7%(14/379 例 ) 認めら れ 副作用による中止は 1.8%(7/379 例 ) に認められた 44

45 中止に至った副作用はいずれも重篤なものはなく 虹彩炎 及び 全身性皮疹 の中等 度を除きすべて軽度であった また 治験薬の投与中止に至ったすべての副作用は 中止後 に回復した 特別な患者集団における安全性 小児 妊婦 授乳婦 過量投与時の安全性に関する情報は得られていない 臨床検査値の評価 DE-111 点眼液で認められた臨床検査値の異常変動は 試験で 6.3%(1/16 例 ) 試験及び 試験で 8.2%(20/243 例 ) 試験で 9.6%(13/136 例 ) であった 因果関係が否定されなかった臨床検査値の異常変動は 試験及び 試験で 0.4%(1/243 例 ) 試験で 1.5%(2/136 例 ) に認められ その内容は 試験で認められた 尿糖 の上昇 (- 3+) 及び 試験で認められた 白血球数 の減少 (3210 /mm^ /mm^3) 及び 尿ウロビリノーゲン の上昇 (± 3+) であった また -4 週からの統計的に有意な変化を認めた検査項目について いずれもごく軽微であり臨床的に問題となる変動ではないと考えられた 眼科検査結果の評価 DE-111 点眼液により 細隙灯顕微鏡検査 ( 角膜 水晶体 結膜 眼瞼 前房 ) の結膜充血を除き 変動は認められなかった 結膜充血はいずれも継続可能と判断されるスコアであり 有害事象 結膜充血 の程度はすべて軽度であることも踏まえ 安全性上問題ないと考えられた また 眼底 眼圧 視力 及び視野について安全性上の問題は認めなかった 安全性のまとめ DE-111 点眼液において 本剤と因果関係の否定できない死亡例や重篤な副作用は認められなかった また その他の重要と考えられる副作用 ( 治験薬の投与中止に至った副作用 ) は 試験の 点状角膜炎 試験の 虹彩炎 眼充血 眼刺激 眼瞼浮腫 結膜充血 及び 眼瞼紅斑 試験の 全身性皮疹 及び 頭痛 であったが いずれも治験薬の投与中止後短期間で回復した DE-111 点眼液において 高頻度に認められた副作用はいずれも眼局所の事象であり 結膜充血 (6.1%) 眼充血 (2.4%) 点状角膜炎 (5.0%) 睫毛の成長 (8.7%) 眼瞼 45

46 色素沈着 (2.4%) 及び 眼刺激 (2.1%) であった これら事象について 性別における発現率に特徴的な差異は認めなかった また これら事象の発現時期について 試験のみで集計したところ 結膜充血 眼充血 眼刺激 は 0~29 日において最も発現頻度が高く 点状角膜炎 は 30 日ごとに 0~2 件の発現で推移した また 睫毛の成長 は 30~119 日において 眼瞼色素沈着 は点眼開始後 60~89 日において最も発現頻度が高かった 各有効成分単剤又は併用からの切り替えでは 有害事象及び副作用の発現頻度ともに同程度であった 各有効成分単剤との比較では 有害事象の発現頻度は高い傾向に 副作用の発現頻度はチモロール点眼液 0.5% と比べ有意に高かったが 併用との比較では 有害事象及び副作用の発現頻度ともに同程度であった また すべての副作用は有効成分であるタフルプロスト点眼液 % 及びチモロール点眼液 0.5% の副作用として既知の事象 (25)(26) であり 予測可能な副作用であることから 各有効成分単剤又は併用からの切り替え及び配合による安全性に特段の懸念はないと考えられた 高齢者での有害事象及び副作用の発現頻度は非高齢者に比べ同じレベルもしくはやや低く 概ね発現頻度に差異は認められなかった よって 高齢者に対する DE-111の点眼で 特別な配慮が必要となる可能性は低いと考えられた 全身性の副作用は多毛症 3 件 全身性皮疹 1 件 頭痛 1 件であったが多毛症を除き DE-111 点眼液の投与中止後 短期間で回復した なお 多毛症 (MedDRA PT) は MedDRA LLT では 眼瞼の多毛症 にあたり 症例報告書では 眼瞼の多毛 下眼瞼皮フ多毛 上下眼瞼皮フ多毛 と表現されている また DE-111 点眼液の血圧への影響では臨床的に問題となる変動は認めなかった 脈拍数に対する影響ではやや低下傾向を認めるものの 安全性に問題ある低下ではなく その作用はチモロール 1 日 2 回点眼よりも減弱していると考えられた これらから全身の安全性に関する問題はないと考えられた なお すべての臨床試験において 有効成分単剤の慎重投与とされる患者及び妊婦 授乳婦は選択 除外基準で除外したことから これらの患者については安全性に関する情報は得られていない 以上より DE-111 点眼液は 安全性に特段の懸念はなく 長期点眼時の忍容性について問題なかった 46

47 2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 ベネフィット 配合剤として適切な有効成分の組み合わせであり 両有効成分の有効性を 十分発揮できるように種々検討し 工夫した製剤であり かつ室温保存可 能な水性点眼液である 緑内障薬物治療において 単剤での効果が不十分であるときには併用療法が行われるが 同じ薬理作用の薬剤を併用すべきではないとされている (1) DE-111 点眼液は 経ぶどう膜強 膜流出を増加させるタフルプロストと 房水産生抑制作用を有するチモロールマレイン酸塩 の組み合わせからなる配合点眼液であり 各有効成分による相加的な眼圧下降効果が期待で きる また 各単剤は タプロス 点眼液 % はであり チモプトール 点 眼液 0.5% は DE-111 点眼液の 一方 チモロールは である タフルプロストの そこで 両有効成分の有効性を十分発揮できることを目指して タフ ルプロストのチモロールの低下しないようにを検討 し さらに 室温保存が可能となるよう タフルプロストのを 考慮して に設定した (2.3.p.2.2.1) 利便性の向上に寄与する緑内障薬物治療において PG 関連薬や β 遮断薬が優れた眼圧下降効果と良好な忍容性により第一選択薬として使用されている しかし 単剤ですべての患者に対して十分な眼圧下降を達成できない場合も多く 2 剤以上の薬剤が併用されている患者も少なくない 2 剤併用される薬剤としては PG 関連薬を含む組み合わせが中心であり PG 関連薬と β 遮断薬の併用が 58.6% で過半数を占めているとの報告 (8) がある この併用においては点眼回数が最大で 1 日 3 回必要となるが 薬剤数と点眼回数の増加を負担に感じる患者は多いと考えられる DE-111 点眼液は併用ニーズが最も高い PG 関連薬と β 遮断薬の組み合わせとなるタフルプロストを % チモロール 0.5% 相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液であり 点眼回数は 1 日 1 回である DE-111 点眼液の使用により併用の効果を保ったまま薬剤数及び点眼回数が減ることから患者の利便性が向上すると考えられる アドヒアランスと QOL の向上に寄与する 一般に 緑内障はきわめて慢性に経過する進行性の疾患であり 長期間の点眼が必要であ るが 視野障害が高度に進行した段階や急性緑内障発作を起こしている状態以外は自覚症状 47

48 が乏しく 治療の成功にはアドヒアランスが良好に維持されることが重要である しかしながら 1 日 1 回の単剤点眼における患者アドヒアランスは約 70% であったとの報告 (28) もあり 併用治療においてはさらに多くの患者が指示された点眼を遵守できていないと考えられる アドヒアランス不良は 緑内障性視神経症が進行する重要な要因であり アドヒアランスを改善するポイントの一つとして最小限の治療とすることが日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン ( 第 3 版 ) で指摘されている また 多剤併用時のアドヒアランス向上を目的として配合点眼薬を選択することも推奨されており 点眼回数の減少等により より適正な点眼を促し ひいては治療効果並びに QOLの向上に寄与することができると考えられる 併用による洗い流し効果を回避できる 2 剤以上の点眼剤を同一時間帯に併用する場合 最初に点眼された点眼剤の有効成分が眼表面から吸収あるいは消失する前に次の点眼を行うと 最初の点眼剤の有効成分が希釈されたり洗い流されたりするために 薬効の低下が懸念される 非臨床試験で 正常眼圧サルにチモロール点眼液 0.5% とタフルプロスト点眼液 % を間隔をあけずに連続点眼した結果 DE-111 点眼液より眼圧下降効果が有意に減弱することが示された (3) またラットにおいて チモロール点眼液 0.5% とタフルプロスト点眼液 % を連続点眼した結果 チモロールの房水中濃度は 5 分間隔をあけて点眼した場合より低下した (2) このような薬効低下の懸念から 臨床現場では 1 剤目と 2 剤目は 5 分以上の間隔をあけて点眼するように患者へ点眼指示されているが 長期間にわたって毎日これを遵守することは患者にとって大きな負担となり 実臨床では 約 30% の患者が 1 分以内に 2 剤目を投与していたとの報告 (10) もある しかし DE-111 点眼液を使用すれば このような洗い流し効果は回避でき 治療効果軽減の懸念が払拭できる 防腐剤の曝露量を大きく軽減できる 点眼剤で防腐剤として活用されているベンザルコニウム塩化物は 眼表面の角膜細胞や結 膜細胞への障害性を有することが報告されており (11) 緑内障における多剤併用療法は単剤治 療と比較して角結膜がベンザルコニウム塩化物に曝露される機会が増加し 上皮障害の出現 頻度が高くなることが懸念される DE-111 点眼液は ベンザルコニウム塩化物の濃度を最適 化し タプロス 点眼液 % と同じ ppm に設定した この結果 チモプトール 点眼液 0.5%( ベンザルコニウム塩化物 ppm 含有 ) の 1 日 2 回点眼とタプロス 点眼液 %( ベ ンザルコニウム塩化物 ppm 含有 ) の 1 日 1 回点眼を併用する場合に比し ベンザルコニ ウム塩化物の 1 日曝露量が低減され 眼表面安全性の向上による臨床的メリットが期待され る 48

49 優れた眼圧下降効果による治療効果が期待できる タフルプロスト点眼液 % よりも有意に優れた眼圧下降効果 試験で タフルプロスト点眼液 % を導入期として 4 週点眼後 DE-111 点眼液に切り替えて治療期として 4 週点眼した群の治療期 0 週からの平均日中眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は-2.6±1.8 mmhgであり タフルプロスト点眼液 % を継続した群 (-0.9±1.7 mmhg) に比較して 有意に優れた眼圧下降効果を示した また 治療期 4 週時の朝点眼前 点眼 2 時間後 点眼 8 時間後のいずれの眼圧測定ポイントにおいても DE-111 点眼液に切り替えた群はタフルプロスト点眼液 % を継続した群に比べて 有意に優れた眼圧下降効果を示した チモロール点眼液 0.5% よりも有意に優れた眼圧下降効果 試験で チモロール点眼液 0.5% を導入期として 4 週点眼後 DE-111 点眼液に切り替えて治療期として 4 週点眼した群の治療期 0 週からの平均日中眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は-3.2±2.1 mmhgであり チモロール点眼液 0.5% を継続した群 (-1.7±2.1 mmhg) に比較して 有意に優れた眼圧下降効果を示した また 治療期 4 週時の朝点眼前 点眼 2 時間後 点眼 8 時間後のいずれの眼圧測定ポイントにおいても DE-111 点眼液に切り替えた群はチモロール点眼液 0.5% を継続した群に比べて 有意に優れた眼圧下降効果を示した タフルプロスト点眼液 %(1 日 1 回 ) とチモロール点眼液 0.5% (1 日 2 回 ) の併用に劣らない眼圧下降効果 試験で タフルプロスト点眼液 % を導入期として 4 週点眼後 DE-111 点眼液に切り替えて治療期として 4 週点眼した群の治療期 0 週からの平均日中眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は-2.6±1.8 mmhgであり タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用へ切り替えた群は-2.2±1.8 mmhgであった 変化量の群間差 (DE-111 群 - 併用群 平均値 ± 標準誤差 ) は-0.3±0.2 mmhg 95% 信頼区間は-0.7~0.1 mmhg であり その上限値は事前に規定した非劣性マージンを超えなかった また 治療期 4 週時の朝点眼前 点眼 2 時間後 点眼 8 時間後のいずれの眼圧測定ポイントにおいても DE-111 点眼液に切り替えた群はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5%(1 日 2 回点眼 ) の併用へ切り替えた群よりも 数値的に上回る眼圧下降効果を示した なお PG 関連薬と β 遮断薬の配合点眼薬において 有効成分の併用との非劣性を国内臨床試験によって検証したものは DE-111 点眼液が初めてであり これまで PG 関連薬と β 遮断薬の配合点眼液におけるエビデンスのない日本人緑内障 高眼圧症患者において非劣性が検証されたことは DE-111 点眼液の臨床上のメリットをより明確に示すものと考える 49

50 長期にわたり安定した眼圧下降効果 試験で タフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用に無作為に割付けを行い導入期として 4 週点眼後 DE-111 点眼液に切り替えて治療期として 52 週点眼した結果 治療期 52 週における治療期 0 週からの眼圧変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は -1.8±2.2 mmhgであり 有意な眼圧下降効果を示した また タフルプロスト点眼液 % から DE-111 点眼液に切り替えた群では-2.2±1.7 mmhg チモロール点眼液 0.5% から切り替えた群では-2.7±2.2 mmhg タフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% の併用から切り替えた群では-0.4±2.3 mmhgであり 単剤からの切り替えにおいて DE-111 点眼液は有意に優れた眼圧効果を示し 併用からの切り替えにおいては眼圧下降効果が安定して維持された 非高齢者及び高齢者での優れた眼圧下降効果 緑内障有病率は高齢者で高いことが知られているが DE-111 点眼液は 65 歳以上の高齢者 においても 65 歳未満の非高齢者と同様の良好な眼圧下降効果を示した 優れた安全性である 配合による安全性に特段の懸念は認められないタフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% 又はタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% 併用から DE-111 点眼液に切り替えた場合の安全性プロファイルに問題は認められなかった 発現した有害事象は総じてタフルプロスト点眼液 % チモロール点眼液 0.5% を単剤で点眼したとき あるいはタフルプロスト点眼液 % とチモロール点眼液 0.5% 併用した安全性プロファイルの範囲内であった 発現頻度の高い有害事象は点状角膜炎及び結膜充血であったが いずれも軽度であり 忍容性に問題は認められなかった 長期投与での優れた安全性 DE-111 点眼液を 52 週点眼した際の安全性プロファイルに問題は認められなかった 52 週投与で最も高頻度に認められた副作用は 睫毛の成長 であったが いずれも軽度であり 忍容性に問題は認められなかった また DE-111 点眼液の各有効成分の安全性プロファイルと特記すべき相違を認めず 忍容性及び安全性に問題はなかった 50