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1 GIスライドデッキ216 以 下 の 会 議 で 発 表 された 結 腸 直 腸 癌 に 関 する 特 定 の 抄 録 : 第 18 回 世 界 消 化 管 癌 会 議 216 年 6 月 29 日 ~7 月 2 日 バルセロナ(スペイン) 第 18 回 世 界 消 化 管 癌 会 議 216 年 6 月 29 日 ~7 月 2 日 バルセロナ スペイン Eli Lilly and Companyが 支 援 を 提 供 Eli Lilly and Companyは この 公 表 物 の 内 容 に 影 響 を 及 ぼしていない

2 ESDOからの 書 簡 親 愛 なる 会 員 の 皆 様 今 回 このESDOスライドセットをご 紹 介 できることを 大 変 光 栄 に 思 います このスライドセットは 216 年 に 開 催 された 主 要 学 会 で 発 表 された 消 化 器 癌 に 関 する 重 要 な 所 見 を 強 調 要 約 することを 企 図 したものです このスライドは 特 に216 第 18 回 世 界 消 化 器 癌 会 議 に 焦 点 を 当 てており 英 語 および 日 本 語 でご 利 用 いただけます 腫 瘍 学 における 臨 床 研 究 の 分 野 は 絶 えず 変 化 し 続 ける 厳 しい 環 境 下 にあります そうした 環 境 下 において 我 々は 皆 科 学 者 臨 床 医 および 教 育 者 としての 役 割 において 知 識 の 深 化 を 促 進 し さらなる 進 歩 の 契 機 をもたらしてくれる 科 学 的 なデータや 研 究 所 見 の 入 手 の 機 会 を 貴 重 なものであると 考 えています 消 化 器 癌 の 領 域 における 最 新 情 報 に 関 す る 今 回 のレビューが 皆 さまの 臨 床 診 療 にとって 有 益 なものとなることを 期 待 しています 本 件 につきましてご 意 見 ご 感 想 などございましたら 是 非 お 聞 かせ 下 さい お 問 い 合 送 りください 最 後 に このような 活 動 の 実 現 に 際 し 資 金 運 営 管 理 および 物 流 管 理 の 面 においてご 支 援 いただいたLilly Oncology 社 様 に 心 より 御 礼 申 し 上 げます 敬 具 Eric Van Cutsem Wolff Schmiegel Phillippe Rougier Thomas Seufferlein (ESDO 運 営 委 員 会 )

3 ESDO 腫 瘍 内 科 研 究 スライドデッキ 編 集 者 (216 年 ) 結 腸 直 腸 癌 Eric Van Cutsem 教 授 Wolff Schmiegel 教 授 Thomas Gruenberger 教 授 ベルギー ルーバン 大 学 病 院 消 化 器 腫 瘍 科 ドイツ ボーフム フール 大 学 医 学 部 オーストリア ウィーン ルドルフ 財 団 クリニック 外 科 I 膵 癌 および 肝 胆 道 系 腫 瘍 Jean-Luc Van Laethem 教 授 Thomas Seufferlein 教 授 ベルギー ブリュッセル エラスムス 大 学 病 院 消 化 器 癌 ドイツ ウルム ウルム 大 学 内 科 I 胃 食 道 神 経 内 分 泌 腫 瘍 Philippe Rougier 名 誉 教 授 Côme Lepage 教 授 フランス ナント ナント 大 学 病 院 フランス ディジョン 大 学 病 院 および 国 立 衛 生 医 学 研 究 所 バイオマーカー Eric Van Cutsem 教 授 Thomas Seufferlein 教 授 ベルギー ルーバン 大 学 病 院 消 化 器 腫 瘍 科 ドイツ ウルム ウルム 大 学 内 科 I

4 用 語 集 1L 第 一 選 択 2L 第 二 選 択 3L 第 三 選 択 5FU 5-フルオロウラシル AE 有 害 事 象 ARCAD Aide et Recherche en Cancérologie Digestive BMI ボディ マス 指 数 BSC 最 善 支 持 療 法 Cap カペシタビン cfdna 循 環 遊 離 DNA CI 信 頼 区 間 CR 完 全 奏 効 (m)crc ( 転 移 性 ) 結 腸 直 腸 癌 CRM 環 状 切 除 断 端 CRTx 従 来 の 化 学 放 射 線 療 法 CT 化 学 療 法 ctdna 血 中 循 環 DNA D 日 DCR 病 勢 コントロール 率 (m)dor 奏 効 期 間 ( 中 央 値 ) ECOG 米 国 東 海 岸 癌 臨 床 試 験 グループ EGFR 内 皮 増 殖 因 子 受 容 体 EMS 大 腸 壁 外 への 腫 瘍 播 種 EORTC-QLQC3 欧 州 がん 研 究 治 療 機 構 生 活 の 質 に 関 する 重 要 な 質 問 票 FFPE ホルマリン 固 定 パラフィン 包 埋 FOLFIRI ロイコボリン フルオロウラシル イリノテカン FOLFIRINOX/ ロイコボリン フルオロウラシル イリノテカン オキサリプラチン FOLFOXIRI FOLFOX ロイコボリン フルオロウラシル オキサリプラチン GemCap ゲムシタビン カペシタビン H&E ヘマトキシリンおよびエオシン HR ハザード 比 IC 免 疫 細 胞 IHC 免 疫 組 織 化 学 IL インターロイキン IQR 四 分 位 範 囲 ITT intent-to-treat IV 静 脈 内 KRASmt KRAS 変 異 LARC 局 所 進 行 直 腸 癌 LDH 乳 酸 脱 水 素 酵 素 LP-LA 左 後 方 - 左 前 方 MRI 核 磁 気 共 鳴 画 像 法 MSI マイクロサテライト 不 安 定 性 MSI-H 高 マイクロサテライト 不 安 定 性 MSS マイクロサテライト 安 定 性 MUT 変 異 体 NA 該 当 せず NE 推 定 不 能 NGS 次 世 代 型 シーケンス NR 未 到 達 OR オッズ 比 ORR 全 奏 効 率 (m)os 全 生 存 期 間 ( 中 央 値 ) OXA オキサリプラチン (q)pcr ( 定 量 的 )ポリメラーゼ 連 鎖 反 応 PD 病 勢 進 行 PD-L1 プログラム 死 -リガンド1 PFR 無 増 悪 生 存 率 (m)pfs 無 増 悪 生 存 期 間 ( 中 央 値 ) PD 薬 力 学 PK 薬 物 動 態 PO 経 口 PR 部 分 奏 効 PS 一 般 状 態 q2w 2 週 間 に1 回 qw 週 1 回 QoL 生 活 の 質 R 無 作 為 化 RECIST 固 形 癌 の 治 療 効 果 判 定 のためのガイドイラン RFS 無 再 発 生 存 期 間 ROC 受 信 者 動 作 特 性 RT 放 射 線 療 法 SAE 重 篤 な 有 害 事 象 SCCA 肛 門 扁 平 上 皮 癌 SCRTx 短 期 放 射 線 療 法 と 地 固 め 化 学 放 射 線 療 法 の 併 用 SD 病 勢 安 定 SIRT 選 択 的 内 部 照 射 療 法 SLD 長 径 和 SNP 一 塩 基 多 型 SoC 標 準 的 治 療 TC 腫 瘍 細 胞 WHO 世 界 保 健 機 関 WT 野 生 型 Xelox オキサリプラチン カペシタビン

5 目 次 結 腸 直 腸 癌 6 スクリーニング バイオマーカー 予 後 マーカー 3 結 腸 癌 55 結 腸 直 腸 癌 59 肛 門 癌 71 注 : 特 定 のセクションにジャンプするには 番 号 を 右 クリックし ハイパーリンクを 開 く を 選 択 してください

6 結 腸 直 腸 癌

7 LBA-1: 転 移 性 結 腸 直 腸 癌 (mcrc)の 第 Ib 相 試 験 における コビメチニブ (cobi)およびアテゾリズマブ(atezo)の 安 全 性 および 有 効 性 Bendell J ら 研 究 の 目 的 mcrcを 有 する 患 者 を 対 象 とし コビメチニブ(MEK 阻 害 剤 )とアテゾリズマブ( 抗 PD-L1)の 併 用 におけ る 有 効 性 と 安 全 性 の 評 価 を 行 うこと 用 量 漸 増 期 間 (3 + 3) 主 要 な 患 者 選 択 基 準 進 行 性 固 形 腫 瘍 ECOGのPSスコアが~1 (n=23) コビメチニブ 2mg/ 日 PO + アテゾリズマブ 8mg IV q2w(n=2 [1 KRASmt + 1 WT]) コビメチニブ 4mg/ 日 PO + アテゾリズマブ 8mg IV q2w コビメチニブ 6mg/ 日 PO + アテゾリズマブ 8mg PD IV q2w (n=1 [KRASmt]) 用 量 拡 大 期 間 コビメチニブ 6mg/ 日 PO + アテゾリズマブ 8mg IV q2w(n=2 [ 全 てKRASmt]) エンドポイント 安 全 性 ORR mdor mpfs mos 6カ 月 OS Bendell J et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr LBA-1

8 LBA-1: 転 移 性 結 腸 直 腸 癌 (mcrc)の 第 Ib 相 試 験 における コビメチニブ (cobi)およびアテゾリズマブ(atezo)の 安 全 性 および 有 効 性 Bendell J ら 主 な 結 果 CRCを 有 する 患 者 (n=23) 治 療 関 連 n (%) グレード3のAE 8 (35) グレード4/5のAE () 重 篤 なAE 2 (9) コビメチニブの 投 与 中 止 につながったAE 4 (17) アテゾリズマブの 投 与 中 止 につながったAE () 患 者 の5% 以 上 で 発 生 したグレード3のAE % 下 痢 9 有 効 性 評 価 項 目 ORR %(95% CI) 17 ( ) mdor カ 月 ( 範 囲 ) NR (5.4~11.1+) mpfs カ 月 (95% CI) 2.3 ( ) mos カ 月 (95% CI) NE (6.5 NE) 6カ 月 OS % (95%CI) 72 (.52.93) Bendell J et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr LBA-1

9 ベースラインからの 最 大 SLD 縮 小 率 % LBA-1: 転 移 性 結 腸 直 腸 癌 (mcrc)の 第 Ib 相 試 験 における コビメチニブ (cobi)およびアテゾリズマブ(atezo)の 安 全 性 および 有 効 性 Bendell J ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 腫 瘍 量 の 変 化 PD PD TC3 PD PD PD PD PD PD PD PD PD SD SD SD PD SD SD PR PR PR PR PD-L1 IC 状 態 NA IC IC1 IC2-2 IC TC TC TC NA TC 腫 瘍 細 胞 (TC)および 腫 瘍 浸 潤 免 疫 細 胞 (IC)のPD-L1 IHC 状 態 は 以 下 のように 定 義 :TC3 = TC 5% PD-L1+ 細 胞 IC3 = IC 1% PD-L1+ 細 胞 TC2 = TC 5% および < 5% PD-L1+ 細 胞 IC2 = IC 5% および < 1% PD-L1+ 細 胞 TC1 = TC 1% および < 5% PD-L1+ 細 胞 IC1 = IC 1% および < 5% PD-L1+ 細 胞 TC = TC < 1% PD-L1+ 細 胞 IC = IC < 1% PD-L1+ 細 胞 NA( 非 該 当 ) 有 効 性 評 価 が 可 能 な 患 者 データが 欠 測 もしくは 評 価 不 能 な2 名 の 患 者 は 含 まず データ 収 集 終 了 日 216 年 2 月 12 日 Bendell J et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr LBA-1

10 LBA-1: 転 移 性 結 腸 直 腸 癌 (mcrc)の 第 Ib 相 試 験 における コビメチニブ (cobi)およびアテゾリズマブ(atezo)の 安 全 性 および 有 効 性 Bendell J ら 結 論 化 学 療 法 抵 抗 性 のKRAS 変 異 型 mcrc 患 者 において コビメチニブ + アテゾリズマブの 最 大 用 量 投 与 は 良 好 な 忍 容 性 を 示 した MSS 患 者 においては コビメチニブとアテゾリズマブ 併 用 の 場 合 のほうが コビメチニブもしくはアテゾリズマ ブ 単 剤 で 期 待 されたよりも 高 い 臨 床 的 奏 効 率 が 認 められた これらの 結 果 から コビメチニブは 腫 瘍 細 胞 でのMHCクラスI 分 子 の 発 現 を 増 加 させ 腫 瘍 内 CD8 T 細 胞 の 蓄 積 を 促 すことで アテゾリズマブに 腫 瘍 を 反 応 させるものと 考 えられる 詳 細 な 解 析 および 第 III 相 試 験 が 現 在 行 われている Bendell J et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr LBA-1

11 LBA-5: RAS 野 生 型 (wt) 転 移 性 結 腸 直 腸 癌 (mcrc)を 有 する 中 国 人 患 者 を 対 象 とした 第 一 選 択 FOLFOX-4 ± セツキシマブ 非 盲 検 無 作 為 化 第 III 相 TAILOR 試 験 Liu T ら 研 究 の 目 的 RAS WT mcrc 患 者 において FOLFOX-4 単 剤 に 対 し 1L セツキシマブ + FOLFOX-4の 有 効 性 および 安 全 性 を 評 価 すること 主 要 な 患 者 選 択 基 準 組 織 学 的 に 確 認 されたRAS WT mcrc CTまたはMRIにより 測 定 可 能 な 病 変 を1 個 以 上 有 する (RECIST 1.) ECOG PSスコアが1 以 下 中 国 人 国 籍 (n=393) R 1:1 セツキシマブ + FOLFOX-4* (n=193) FOLFOX-4* 単 剤 (n=2) PD/ 毒 性 PD/ 毒 性 主 要 エンドポイント PFS(RECIST 規 準 v1.に 基 づく) *セツキシマブ 4mg/m 2 (D1) 続 いて 25mg/m 2 / 週 オキサリプラチン 85mg/m 2 (D1)q2w 5FU 4mg/m 2 ボーラス 注 入 続 いて 6mg/m 2 / 日 連 続 注 入 (D1 D2)q2w ロイコボリン 2mg/m 2 (D1 D2)q2w 副 次 的 エンドポイント OS ORR 安 全 性 Liu et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr LBA-5

12 PFSの 確 率 LBA-5: RAS 野 生 型 (wt) 転 移 性 結 腸 直 腸 癌 (mcrc)を 有 する 中 国 人 患 者 を 対 象 とした 第 一 選 択 FOLFOX-4 ± セツキシマブ 非 盲 検 無 作 為 化 第 III 相 TAILOR 試 験 Liu T ら 主 な 結 果 1. PFS セツキシマブ + FOLFOX-4 (n=193) FOLFOX-4 (n=2).8 イベント 件 数 mpfs カ 月 % CI HR.69 (95% CI.54.89) p*=.4.4 セツキシマブ + FOLFOX-4 FOLFOX 経 過 期 間 カ 月 *ログランク 検 定 Liu et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr LBA-5

13 OSの 確 率 LBA-5: RAS 野 生 型 (wt) 転 移 性 結 腸 直 腸 癌 (mcrc)を 有 する 中 国 人 患 者 を 対 象 とした 第 一 選 択 FOLFOX-4 ± セツキシマブ 非 盲 検 無 作 為 化 第 III 相 TAILOR 試 験 Liu T ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) OS セツキシマブ + FOLFOX-4 (n=193) FOLFOX-4 (n=2) イベント 件 数 mos % CI HR.76 (95% CI.61.96) p*=.2 セツキシマブ + FOLFOX-4 FOLFOX 経 過 期 間 カ 月 セツキシマブ + FOLFOX-4 FOLFOX-4 単 剤 OR (95% CI) p 値 ORR % ( ) <.1 *ログランク 検 定 フィッシャーの 直 接 確 率 検 定 Liu et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr LBA-5

14 LBA-5: RAS 野 生 型 (wt) 転 移 性 結 腸 直 腸 癌 (mcrc)を 有 する 中 国 人 患 者 を 対 象 とした 第 一 選 択 FOLFOX-4 ± セツキシマブ 非 盲 検 無 作 為 化 第 III 相 TAILOR 試 験 Liu T ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 患 者 の1% 以 上 で 発 生 したグレード3 以 上 の AE n (%) セツキシマブ + FOLFOX-4 (n=194) FOLFOX-4 単 剤 (n=199) 好 中 球 減 少 症 12 (61.9) 86 (43.2) 白 血 球 減 少 症 52 (26.8) 42 (21.1) 発 疹 27 (13.9) 疲 労 25 (12.9) 19 (9.5) 低 カリウム 血 症 2 (1.3) 8 (4.) 血 小 板 減 少 症 2 (1.3) 13 (6.5) 結 論 本 試 験 で RAS WT mcrcを 有 する 患 者 においては セツキシマブ + FOLFOX-4がSOC 1L 治 療 と なりうることを 確 認 FOLFOX-4 単 剤 に 比 べ セツキシマブ + FOLFOX-4 は PFS ORR+ORRを 有 意 に 改 善 した 安 全 性 に 関 し 新 たな 所 見 や 予 期 せぬ 所 見 は 認 められなかった サブグループ 解 析 が 現 在 進 行 中 である Liu et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr LBA-5

15 O-11: RAS/BRAF wt 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)における 改 良 型 FOLFOXIRI(mFOLFOXIRI)+ セツキシマブ(cet) 続 いてcetもしくはベバシズマ ブ(bev)による 維 持 療 法 : GONOによる 第 II 相 無 作 為 化 MACBETH 試 験 の 結 果 Antoniotti C ら 研 究 の 目 的 切 除 不 能 なmCRCを 有 する 患 者 を 対 象 とし 1L mfolfoxiri + セツキシマブの 活 性 および 安 全 性 ならびにセツキシマブもしくはベバシズマブによる 維 持 療 法 の 役 割 について 評 価 すること( 当 初 KRASWT 患 者 ただし213 年 1 月 に 訂 正 後 はRAS/BRAF WT 患 者 のみ 対 象 ) 主 要 な 患 者 選 択 基 準 評 価 可 能 切 除 不 能 な RAS/BRAF WT( 中 央 でのスク リーニング 実 施 済 み)mCRC 進 行 癌 に 対 する 化 学 療 法 の 治 療 歴 なし ECOG PSスコアが 2 (n=143) R 1:1 mfolfoxiri + セツキシマブ* 最 大 8サイクル (n=59) mfolfoxiri + セツキシマブ* 最 大 8サイクル (n=57) PDまでセツキシマブ PDまでベバシズマブ 主 要 エンドポイント 1カ 月 無 増 悪 生 存 率 (PFR) 副 次 的 エンドポイント 奏 効 安 全 性 *セツキシマブ 5mg/m 2 + イリノテカン 13mg/m 2 + オキサリプラチン 85mg/m 2 + ロイコボリン 2mg/m 2 + 5FU 24mg/m 2 ( 投 与 時 間 :48 時 間 )q2w Antoniotti et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-11

16 O-11: RAS/BRAF wt 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)における 改 良 型 FOLFOXIRI(mFOLFOXIRI)+ セツキシマブ(cet) 続 いてcetもしくはベバシズマ ブ(bev)による 維 持 療 法 : GONOによる 第 II 相 無 作 為 化 MACBETH 試 験 の 結 果 Antoniotti C ら 主 な 結 果 セツキシマブ (n=59) ベバシズマブ (n=57) 1カ 月 無 増 悪 生 存 n 二 次 切 除 率 % R/R1/R2 R 最 高 奏 効 率 % CR PR SD PD 判 定 不 能 ORR DCR Antoniotti et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-11

17 O-11: RAS/BRAF wt 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)における 改 良 型 FOLFOXIRI(mFOLFOXIRI)+ セツキシマブ(cet) 続 いてcetもしくはベバシズマ ブ(bev)による 維 持 療 法 : GONOによる 第 II 相 無 作 為 化 MACBETH 試 験 の 結 果 Antoniotti C ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 患 者 の5% 以 上 で 発 生 したグレード3/4のAE セツキシマブ (n=59) ベバシズマブ )(n=57) 好 中 球 減 少 症 下 痢 皮 膚 の 発 疹 無 力 症 口 内 炎 神 経 毒 性 6.7 結 論 2 群 のいずれも 主 要 エンドポイントを 達 成 しなかった ただし mfolfoxiri + セツキシマブを4カ 月 間 導 入 療 法 として 用 いることは 高 いコンバージョン 率 を もたらす 作 用 があり OSの 結 果 に 良 好 な 影 響 を 与 える 可 能 性 があると 見 られ 実 現 性 がある Antoniotti et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-11

18 O-23: イスラエルでの 直 腸 結 腸 癌 試 験 の 分 子 疫 学 において MSI-H 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 に 対 し 基 礎 治 療 として 化 学 療 法 を 行 った 場 合 の 観 察 データ 結 果 Shulman K ら 研 究 の 目 的 MSI mcrcの 治 療 において 最 新 式 CT 基 礎 治 療 およびベバシズマブの 有 効 性 を 評 価 すること 試 験 デザイン MSI-H mcrcを 有 する 患 者 で ベバシズマブ 併 用 / 非 併 用 下 1L CT 治 療 が 行 われた 患 者 に 関 する データが イスラエルの 集 団 ベースCRC 試 験 *のデータベースから 抽 出 された 患 者 らは1998 年 ~21 年 に 診 断 が 下 され 213 年 12 月 まで 追 跡 調 査 が 行 われた MSIの 状 態 は 腫 瘍 および 正 常 細 胞 において1 個 の 分 子 マーカーを 比 較 することで 判 定 された 転 移 の 日 付 死 亡 治 療 の 詳 細 が コンピュータ 化 された 薬 局 記 録 でサポートされた 腫 瘍 の 追 跡 調 査 記 録 から 抽 出 された エンドポイント 5 年 OS 疾 患 別 生 存 率 * 直 腸 結 腸 癌 の 分 子 疫 学 (MECC) 試 験 Shulman et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-23

19 O-23: イスラエルでの 直 腸 結 腸 癌 試 験 の 分 子 疫 学 において MSI-H 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 に 対 し 基 礎 治 療 として 化 学 療 法 を 行 った 場 合 の 観 察 データ 結 果 Shulman K ら 主 な 結 果 合 計 (N=87) BRAF-WT (n=69) 治 療 ごとのOS mos カ 月 6カ 月 OS % mos カ 月 6カ 月 OS % 5FU イリノテカン + 5FU イリノテカン + 5FU + ベバシズマブ オキサリプラチン + 5FU + ベバシズマブ BRAF 発 現 状 況 別 のOS n イベント 件 数 HR (95% CI) p 値 MUT ( ).2 WT Shulman et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-23

20 累 積 生 存 率 累 積 生 存 率 O-23: イスラエルでの 直 腸 結 腸 癌 試 験 の 分 子 疫 学 において MSI-H 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 に 対 し 基 礎 治 療 として 化 学 療 法 を 行 った 場 合 の 観 察 データ 結 果 Shulman K ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) MSI 状 態 + 治 療 (BRAF-WT 腫 瘍 ) 1..8 MSI-H (n=69) HR.93 (95% CI ) p= MSS (n=41) HR.54 (95% CI.44.56) p<.1.6 最 新 式 CTレジメン* 5FU.6 最 新 式 CTレジメン* 5FU 治 療 からの 経 過 月 数 * 全 ての 併 用 療 法 vs. 5FU 単 剤 p=.95 ( 治 療 について;MSI 状 態 別 ) 治 療 からの 経 過 月 数 Shulman et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-23

21 O-23: イスラエルでの 直 腸 結 腸 癌 試 験 の 分 子 疫 学 において MSI-H 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 に 対 し 基 礎 治 療 として 化 学 療 法 を 行 った 場 合 の 観 察 データ 結 果 Shulman K ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) MSI 状 態 ごとのOS(BRAF WT) 患 者 n MSI-H 対 MSS HR (95% CI) p 値 * 5FU 治 療 のみ (.3.92).25 併 用 治 療 ( ).62 結 論 MSI-H mcrcを 有 する 患 者 の 一 部 では 著 明 かつ 生 物 学 的 に 明 確 な 差 異 が 認 められる MSI-H 腫 瘍 を 有 する 患 者 はMSS 腫 瘍 を 有 する 患 者 に 比 べ 1L CTに 対 し 異 なる 奏 効 性 を 呈 する MSI-H 腫 瘍 における 最 新 式 CTプロトコルによる 治 療 効 果 は 単 純 な5FUの 効 果 と 統 計 学 的 に 差 がない FOLFOX + ベバシズマブの 併 用 療 法 は MSI-H 腫 瘍 における 他 の 治 療 レジメンよりも 著 名 な 効 果 を 持 つ MSS/BRAF 陰 性 腫 瘍 では 5FU 単 剤 と 比 べ 最 新 式 CTレジメンにより 顕 著 な 治 療 利 益 がある * 年 齢 の 影 響 を 調 整 済 み Shulman et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-23

22 O-26: 進 行 性 BRAF 変 異 型 直 腸 結 腸 癌 (BRAFm CRC)を 有 する 患 者 におけ る エンコラフェニブ セツキシマブ±アルペリシブの 併 用 : 第 II 相 の 結 果 Tabernero J ら 研 究 の 目 的 進 行 性 BRAF 変 異 型 CRCを 有 する 患 者 を 対 象 としエンコラフェニブ + セツキシマブ ± アルペリシブ (PI3K 阻 害 剤 )の 有 効 性 と 安 全 性 を 評 価 すること 主 要 な 患 者 選 択 基 準 進 行 性 CRC BRAF V6 変 異 型 前 療 法 で1 回 以 上 失 敗 (n=12) R 1:1 3 剤 併 用 レジメン: アルペリシブ 3mg/ 日 PO + エンコラフェニブ* + セツキシマブ (n=52) 2 剤 併 用 レジメン: エンコラフェニブ* + セツキシマブ (n=5) PD PD 主 要 エンドポイント PFS 副 次 的 エンドポイント ORR DCR OS 安 全 性 *2mg/ 日 PO 4mg/m 2 IV( 第 1 回 投 与 ) 続 いて 25mg/m 2 毎 週 Tabernero et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-26

23 確 率 % O-26: 進 行 性 BRAF 変 異 型 直 腸 結 腸 癌 (BRAFm CRC)を 有 する 患 者 におけ る エンコラフェニブ セツキシマブ±アルペリシブの 併 用 : 第 II 相 の 結 果 Tabernero J ら 主 な 結 果 PFS 3 剤 併 用 レジメン 施 行 下 における 2 剤 併 用 レジメンとの 比 較 におけるHR:.8 (95% CI.5 1.2); p= 打 ち 切 り 時 点 3 剤 併 用 レジメン 2 剤 併 用 レジメン mpfs カ 月 (95% CI) 3 剤 併 用 レジメン 5.4 ( ) 2 剤 併 用 レジメン 4.2 ( ) 回 目 の 投 与 からの 経 過 期 間 カ 月 Tabernero et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-26

24 確 率 % O-26: 進 行 性 BRAF 変 異 型 直 腸 結 腸 癌 (BRAFm CRC)を 有 する 患 者 におけ る エンコラフェニブ セツキシマブ±アルペリシブの 併 用 : 第 II 相 の 結 果 Tabernero J ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 1 OS( 中 間 解 析 )* 3 剤 併 用 レジメン 施 行 下 における 2 剤 併 用 レジメンとの 比 較 におけるHR: 1.1 (95% CI.6 2.) 8 6 打 ち 切 り 時 点 3 剤 併 用 レジメン 2 剤 併 用 レジメン 4 2 mos カ 月 (95% CI) 3 剤 併 用 レジメン 13.1(7.7 NE) 2 剤 併 用 レジメン 12.4(7.6 NE) 無 作 為 化 からの 経 過 期 間 カ 月 奏 効 率 3 剤 併 用 レジメン(n=52) 2 剤 併 用 レジメン(n=5) ORR %(95% CI) 27 (16 41) 22 (12 36) DCR % (95% CI) 85 (72 93) 84 (71 93) mdor カ 月 (95% CI) 9.9 ( ) 4.6 (2. 6.7) *44 件 のイベント 有 り NE 推 定 不 能 Tabernero et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-26

25 O-26: 進 行 性 BRAF 変 異 型 直 腸 結 腸 癌 (BRAFm CRC)を 有 する 患 者 におけ る エンコラフェニブ セツキシマブ±アルペリシブの 併 用 : 第 II 相 の 結 果 Tabernero J ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 患 者 の1% 以 上 で 発 生 したグレード3/4のAE % 3 剤 併 用 レジメン(n=52) 2 剤 併 用 レジメン(n=5) 全 てのAE 腹 痛 1 8 高 血 糖 症 13 2 貧 血 17 6 リパーゼ 上 昇 8 22 結 論 進 行 性 BRAF 変 異 型 CRCを 有 する 患 者 において エンコラフェニブ + セツキシマブ ± アルペリシブは 有 望 な 臨 床 的 効 果 を 示 し 従 来 のデータ( 非 表 示 )に 比 べ 生 存 率 が 改 善 アルペリシブをエンコラフェニブ + セツキシマブに 追 加 して 併 用 することにより エンコラフェニブ + セツキシマブ のみの 場 合 に 比 べPFSが 改 善 する 可 能 性 がある 両 レジメンとも 忍 容 性 は 全 般 的 に 良 好 であった AEの 発 生 率 は 3 剤 併 用 レジメンの 施 行 下 において 2 剤 併 用 下 よりも 高 くなっていた PK/PDを 計 画 しバイオマーカーを 解 析 することで 有 効 性 と 安 全 性 のデータを 解 釈 するのに 役 立 つ 可 能 性 がある Tabernero et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-26

26 O-27: 進 行 性 直 腸 結 腸 癌 におけるMABp1の 第 3 相 ピボタル 試 験 Hickish T ら 研 究 の 目 的 進 行 性 CRCを 有 し OSと 逆 相 関 の 関 係 にあることがわかっている 複 数 の 症 状 を 呈 する 患 者 において 最 新 式 抗 IL-1α 抗 体 療 法 を 評 価 すること 主 要 な 患 者 選 択 基 準 mrc オキサリプラチンとイリノテカンを 含 む 標 準 的 化 学 療 法 に 対 し 難 治 性 を 示 す 他 の 症 状 / 機 能 障 害 ( 疼 痛 疲 労 感 食 欲 不 振 ECOG PS 1/2) 体 重 減 少 または 全 身 性 炎 症 の 増 加 (n=39) R 2:1 MABp1 + BSC (n=27) プラセボ+ BSC (n=12) 非 盲 検 クロスオーバー 延 長 MABp1 + BSC プラセボ+ BSC 主 要 エンドポイント 二 重 X 線 吸 収 測 定 法 およびEORTC-QLQC3 を 用 いたOR 副 次 的 エンドポイント 生 存 率 安 全 性 PDとの 相 関 がわかっている 薬 物 動 態 パラメータ Hickish et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-27

27 O-27: 進 行 性 直 腸 結 腸 癌 におけるMABp1の 第 3 相 ピボタル 試 験 Hickish T ら 主 な 結 果 主 要 エンドポイント MABp1 (n=27) プラセボと 比 較 し MABp1 治 療 患 者 におけるSAEの 相 対 リスクは26% 低 下 プラセボと 比 較 し 血 小 板 数 は5 倍 改 善 MABp1 治 療 患 者 においてSD 発 生 率 は53% 上 昇 プラセボ (n=12) 臨 床 的 な 奏 効 率 % 客 観 的 指 標 非 奏 効 例 奏 効 例 p 値 除 脂 肪 体 重 kg 主 要 随 伴 性 血 小 板 増 多 症 1/mm 全 身 性 炎 症 ( 血 清 IL-6) pg/ml p 値 Hickish et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-27

28 O-27: 進 行 性 直 腸 結 腸 癌 におけるMABp1の 第 3 相 ピボタル 試 験 Hickish T ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 自 己 報 告 による 結 果 非 奏 効 例 奏 効 例 p 値 総 合 的 なQoL <.1 役 割 機 能 <.1 感 情 的 機 能 <.1 社 会 的 機 能 <.1 痛 み <.1 疲 労 <.1 食 欲 不 振 <.1 SD(8 週 間 ) % SAE 発 生 率 (8 週 間 ) % <.1 Hickish et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-27

29 生 存 率 O-27: 進 行 性 直 腸 結 腸 癌 におけるMABp1の 第 3 相 ピボタル 試 験 Hickish T ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) mos 11.5 対 4.2 カ 月 奏 効 例 / 非 奏 効 例 HR.31 (95% CI.2.48); p< 打 ち 切 り 時 点 非 奏 効 例 奏 効 例 イベントまでの 期 間 カ 月 結 論 MABp1を 用 いた 抗 体 療 法 により 臨 床 的 な 奏 効 率 は 有 意 に 改 善 された すなわち OSにおいて 大 き な 利 益 があると 言 える Hickish et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-27

30 結 腸 直 腸 癌 スクリーニング バイオマーカー 予 後 マーカー

31 O-12: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 を 有 する 患 者 における 肺 転 移 の 予 後 :ARCADメタ 解 析 Henriques J ら 研 究 の 目 的 mcrc 患 者 におけるOSに 関 し 肺 転 移 の 予 後 を 評 価 すること 試 験 デザイン 肺 転 移 に 関 する 第 一 選 択 治 療 の 臨 床 試 験 が ARCAD(Aide et Recherche en Cancérologie Digestive)のデータベースから 選 択 された OSは 無 作 為 化 の 日 付 および 原 因 によらず 死 亡 した 日 付 に 基 づいて 評 価 された 肺 転 移 とのOSの 相 関 が 一 般 集 団 と2 群 のサブグループ(1カ 所 の 転 移 部 位 を 有 するサブグループ 2カ 所 以 上 の 転 移 部 位 を 持 つサブグループ)において 調 査 された 肺 転 移 を 持 つ/ 持 たない 患 者 間 で ベースライン 時 の 特 性 に 関 する 異 質 性 を 評 価 するために 傾 向 スコ ア 解 析 が 行 われた 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Henriques et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-12

32 O-12: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 を 有 する 患 者 における 肺 転 移 の 予 後 :ARCADメタ 解 析 Henriques J ら 主 な 結 果 患 者 n mos カ 月 HR 95% CI p 値 被 験 者 集 団 全 体 17, <.1 肺 転 移 が 認 められ 転 移 部 位 が1 カ 所 肺 転 移 が 認 められず 転 移 部 位 が1カ 所 肺 転 移 が 認 められ 転 移 部 位 が2 カ 所 以 上 肺 転 移 が 認 められず 転 移 部 位 が2カ 所 以 上 < 結 論 mcrc 患 者 において 肺 転 移 はOSの 長 期 化 と 相 関 があった この 予 防 的 効 果 は 転 移 部 位 が1カ 所 のみであった 患 者 においてより 顕 著 に 認 められた 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Henriques et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-12

33 O-13: 化 学 療 法 抵 抗 性 の 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)を 有 する 患 者 (pts)に おける12 週 間 生 存 率 推 定 の 新 たなノモグラム Pietrantonio F ら 研 究 の 目 的 難 治 性 を 示 す 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)に 関 し 治 験 医 師 が 評 価 を 行 った 日 から12 週 以 内 の 死 亡 率 を 予 測 するツール(ノモグラム)を 開 発 すること 試 験 デザイン 21 年 から214 年 までの 間 に 8カ 所 のイタリアの 治 験 実 施 施 設 において mcrcを 有 しECOG PS 2 を 示 す515 名 の 患 者 からデータが 取 得 された 難 治 性 とは 認 定 された 標 準 的 治 療 薬 の 最 終 投 与 後 12 週 の 間 に 病 勢 進 行 が 認 められた 場 合 あるいは 許 容 できない 毒 性 が 認 められた 場 合 と 定 義 された 尚 標 準 的 治 療 薬 にはフルオロピリミジン オキサリプラチン イリ ノテカン ベバシズマブ セツキシマブ パニツムマブ((K)RAS 野 生 型 の 場 合 )が 含 まれる ランダムフォレストモデルにおいて 予 後 変 数 を 処 理 し 12 週 以 内 の 死 亡 確 率 を 予 測 するためのノモグラムが 構 築 さ れた これらの 変 数 は RI 統 計 学 的 有 意 性 に 基 づいて 選 択 が 行 われ 奏 効 変 数 を 並 べ 替 えることで 求 められた 最 終 的 なノモグラムは 有 意 な 変 数 のみを 含 むバイナリロジスティックモデルを 使 用 して 構 築 された 注 目 すべき 予 後 変 数 : 性 別 年 齢 原 発 腫 瘍 発 生 部 位 腫 瘍 切 除 同 時 転 移 転 移 の 数 と 部 位 数 ECOG PS 癌 胎 児 性 抗 原 血 小 板 白 血 球 ヘモグロビン 好 中 球 /リンパ 球 の 比 ナトリウム アルカリホスファターゼ 乳 酸 脱 水 素 酵 素 転 移 が 診 断 されてから 難 治 性 が 認 められるまでの 期 間 施 行 歴 のある 治 療 数 RASおよび BRAF 変 異 の 状 態 Pietrantonio et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-13

34 観 察 された 比 率 O-13: 化 学 療 法 抵 抗 性 の 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)を 有 する 患 者 (pts)に おける12 週 間 生 存 率 推 定 の 新 たなノモグラム Pietrantonio F ら 主 な 結 果 ポイント 原 発 性 腫 瘍 切 除 PS ECOG LDH (U/I) 1..8 腹 膜 転 移 合 計 ポイント.6 確 率 推 定 確 率 内 部 の 較 正 は Hosmer-Lemeshow 検 定 において 至 適 であった (p=.117) Pietrantonio et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-13

35 O-13: 化 学 療 法 抵 抗 性 の 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)を 有 する 患 者 (pts)に おける12 週 間 生 存 率 推 定 の 新 たなノモグラム Pietrantonio F ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 開 発 用 データセット(n=411)で 得 られた 結 果 は 検 証 用 データセット(n=359)において 再 現 した 開 発 用 データセット (n=411) 検 証 用 データセット (n=359) Hosmer-Lemeshow 検 定 p=.117 p=.1 ハレルのC 指 数 (95% CI).778 ( ).722 ( ) 結 論 4 個 の 患 者 特 性 / 臨 床 的 なパラメータ(ECOG PS 切 除 乳 酸 脱 水 素 酵 素 腹 膜 播 種 性 転 移 )を 難 治 性 mcrc 患 者 における12 週 以 内 の 死 亡 確 率 予 測 に 用 いることが 可 能 である 開 発 されたモデルは 信 頼 性 が 高 く 開 発 用 データセットで 得 られた 結 果 は 検 証 用 データセットにおいて 十 分 再 現 した このノモグラムにより 日 常 的 な 臨 床 現 場 において mcrc 患 者 の 後 治 療 の 選 択 が 大 幅 に 改 善 されると 見 込 まれる さらに 研 究 者 の 余 命 予 測 に 役 立 ち 治 験 の 早 期 段 階 で 登 録 の 標 準 化 を 図 るのに 役 立 つと 考 えられる Pietrantonio et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-13

36 O-14: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 患 者 を 対 象 とした 容 量 分 析 モデルにおける 奏 効 の 深 さに 関 する 評 価 :SIRFLOX 試 験 の 結 果 Heinemann V ら 研 究 の 目 的 mcrc 患 者 において mfolfox6(±ベバシズマブ)と 比 較 し 1L mfolfox6(+ 医 師 の 判 断 でベ バシズマブ)+ SIRT(Y-9レジンマイクロスフェア 療 法 )による 奏 効 の 深 さについて 評 価 を 行 うこと 主 要 な 患 者 選 択 基 準 切 除 不 能 な 肝 臓 のみまたは 肝 臓 が 主 のmCRC 化 学 療 法 の 施 行 歴 なし WHO PS ~1 R 1:1 層 別 化 SIRT + mfolfox6 (+ ベバシズマブ*) (n=267) (n=53) mfolfox6 (+ ベバシズマブ*) (n=263) エンドポイント 最 新 式 容 量 分 析 モデルを 用 いた 奏 効 の 深 さ ベースラインにおける 腫 瘍 量 と 腫 瘍 縮 小 の 相 関 PD/ 死 亡 / 毒 性 肝 外 転 移 の 存 在 肝 臓 病 変 の 程 度 ベバシズマブ の 使 用 施 設 PD/ 死 亡 / 毒 性 SIRT 選 択 的 内 部 放 射 線 療 法 * 治 験 医 師 の 判 断 Heinemann et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-14

37 O-14: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 患 者 を 対 象 とした 容 量 分 析 モデルにおける 奏 効 の 深 さに 関 する 評 価 :SIRFLOX 試 験 の 結 果 Heinemann V ら 主 な 結 果 全 患 者 ベースラインにおける 腫 瘍 体 積 ( 中 央 値 ) 3 (IQR) 奏 効 の 深 さ( 平 均 値 ) %(SD) 最 小 値 までの 期 間 ( 中 央 値 ) 日 数 (IQR) 腫 瘍 量 12% ベースラインにおける 腫 瘍 体 積 ( 中 央 値 ) 3 (IQR) 奏 効 の 深 さ( 平 均 値 ) %(SD) 最 小 値 までの 期 間 ( 中 央 値 ) 日 数 (IQR) 肝 臓 関 連 PFS( 中 央 値 ) カ 月 腫 瘍 量 >12% ベースラインにおける 腫 瘍 体 積 ( 中 央 値 ) 3 (IQR) 奏 効 の 深 さ( 平 均 値 ) %(SD) 最 小 値 までの 期 間 ( 中 央 値 ) 日 数 (IQR) 肝 臓 関 連 PFS( 中 央 値 ) カ 月 SIRT + mfolfox6 (± ベバシズマブ) (n=251) (451.7) -75. (61.3) 266 (238) (82.3) (211) (713.7) (29.2) 298 (246) 27.2 mfolfox6 (± ベバシズマブ) (n=235) (427.7) (82.9) 26 (187) 68.4 (87.6) -8.6 (34.) 22 (193) (59.1) (19.2) 196 (176) 13.1 p 値 < <.1.3 IQR 四 分 位 範 囲 SD 標 準 偏 差 Heinemann et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-14

38 O-14: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 患 者 を 対 象 とした 容 量 分 析 モデルにおける 奏 効 の 深 さに 関 する 評 価 :SIRFLOX 試 験 の 結 果 Heinemann V ら 結 論 化 学 療 法 と 比 べ Y-9レジンマイクロスフェア 療 法 によるSIRTを 受 ける 患 者 においては 肝 臓 の 奏 効 の 深 さが 有 意 に 増 大 する ベースラインにおいて12%を 超 える 腫 瘍 量 を 持 つ 患 者 は SIRTによる 初 回 イベントで 肝 臓 関 連 のPFS が 有 意 に 延 長 した 一 方 腫 瘍 量 が12% 以 下 であった 患 者 はCR 率 に 大 きな 影 響 が 認 められた 肝 臓 において PFSの 有 用 な 予 測 因 子 となる 可 能 性 がある Heinemann et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-14

39 O-15: APEC 試 験 において 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)を 持 つRAS 野 生 型 (wt) 患 者 で 第 一 選 択 療 法 としてFOLFOXまたはFOLFIRI + セツキシマブ 隔 週 投 与 を 受 ける 患 者 において 奏 効 の 深 さ(DpR)と 生 命 予 後 に 関 する 相 関 Cheng A-L ら 研 究 の 目 的 APEC 試 験 に 由 来 するRAS-WT 集 団 において 奏 効 の 深 さとPFSおよびOSの 相 関 を 評 価 すること 主 要 な 患 者 選 択 基 準 mcrc KRAS-WT (n=289) セツキシマブ 5mg/m 2 D1 q2w その 後 FOLFOX (n=188) セツキシマブ 5mg/m 2 D1 q2w その 後 FOLFIRI (n=11) PD PD 主 要 エンドポイント 奏 効 の 深 さ( 定 義 : 腫 瘍 縮 小 の 最 大 値 ) 副 次 的 エンドポイント PFS OS ORR 安 全 性 Cheng et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-15

40 O-15: APEC 試 験 において 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)を 持 つRAS 野 生 型 (wt) 患 者 で 第 一 選 択 療 法 としてFOLFOXまたはFOLFIRI + セツキシマブ 隔 週 投 与 を 受 ける 患 者 において 奏 効 の 深 さ(DpR)と 生 命 予 後 に 関 する 相 関 Cheng A-L ら 主 な 結 果 全 体 セツキシマブ + FOLFOX セツキシマブ + FOLFIRI ORR % mpfs カ 月 mos カ 月 奏 効 の 深 さ( 中 央 値 ) %(IQR) 腫 瘍 のサイズが 最 小 値 に 至 るまでの 期 間 ( 中 央 値 ) カ 月 (95% CI) 62.2 (39.1~8.) 62.2 (4.~8.7) 62.5 (38.1~79.) 5.9 ( ) 5.9 ( ) 7.4 ( ) Cheng et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-15

41 O-15: APEC 試 験 において 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 (mcrc)を 持 つRAS 野 生 型 (wt) 患 者 で 第 一 選 択 療 法 としてFOLFOXまたはFOLFIRI + セツキシマブ 隔 週 投 与 を 受 ける 患 者 において 奏 効 の 深 さ(DpR)と 生 命 予 後 に 関 する 相 関 Cheng A-L ら 結 論 これらの 結 果 は 化 学 療 法 + セツキシマブ 週 1 回 投 与 を 含 む 同 ピボタル 試 験 の 早 期 に 行 われたサブグルー プ 解 析 と 一 致 する 奏 効 の 深 さは 奏 効 性 を 鋭 敏 に 反 映 する 指 標 であると 考 えられ PFSおよびOSと 関 連 する 可 能 性 が 高 い 第 II 相 APEC 試 験 によれば RAS-WT mcrcを 有 する 患 者 で 腫 瘍 縮 小 効 果 が 最 大 値 を 達 成 するに は FOLFOXまたはFOLFIRI+セツキシマブによる 治 療 において 休 薬 期 間 を 設 けるよりも 継 続 することで 利 益 が 得 られる 可 能 性 があることが 示 唆 されている Cheng et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-15

42 O-16: 直 腸 結 腸 癌 の 予 後 マーカー: 倍 数 性 と 間 質 の 組 み 合 わせ 解 析 Fotheringham S ら 研 究 の 目 的 早 期 CRC 患 者 における DNA 倍 数 性 と 腫 瘍 間 質 に 関 する 予 後 予 測 能 を 評 価 すること 試 験 デザイン DNAの 量 ( 倍 数 性 )と 間 質 腫 瘍 の 比 率 の 解 析 は QUASAR2 試 験 *に 登 録 された174 名 の 患 者 に 由 来 するFFPE 組 織 サンプルについて 自 動 デジタル 撮 像 システムを 用 い 実 施 された 主 要 な 組 み 入 れ 基 準 : CRCの ステージIIIまたは 高 リスクにあるステージII 患 者 完 全 切 除 ( 残 存 病 変 の 存 在 を 示 す 証 拠 なし) 倍 数 性 デジタル 解 析 DNAが2Nを 呈 する 場 合 サンプルは2 倍 体 と 分 類 された( 低 リスク) DNAが4N 以 上 を 呈 する 場 合 4 倍 体 と 分 類 された( 非 2 倍 体 ; 高 リスク) 間 質 デジタル 解 析 間 質 細 胞 の 割 合 はHE 染 色 により 判 定 された 間 質 の 割 合 が 高 い: 5%( 高 リスク) 間 質 の 割 合 が 低 い:<5%( 低 リスク) *カペシタビン + ベバシズマブによるアジュバント 療 法 の 調 査 Fotheringham et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-16

43 PFS O-16: 直 腸 結 腸 癌 の 予 後 マーカー: 倍 数 性 と 間 質 の 組 み 合 わせ 解 析 Fotheringham S ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 1. RFS - ステージII 患 者.8.6 低 リスク: 2 倍 体 低 間 質 比 5 年 RFS 9% 中 リスク: 非 2 倍 体 低 間 質 比 5 年 RFS 8%.4.2 p=.11 2 倍 体 低 間 質 比 のHR = 1.(n=12) 2 倍 体 高 間 質 比 のHR =.(n=6) 非 2 倍 体 低 間 質 比 のHR = 1.8(n=219) 非 2 倍 体 高 間 質 比 のHR = 3.5(n=33) 術 後 経 過 年 数 2 倍 体 低 間 質 比 2 倍 体 高 間 質 比 非 2 倍 体 低 間 質 比 非 2 倍 体 高 間 質 比 高 リスク: 非 2 倍 体 高 間 質 比 5 年 RFS 65% 低 リスク 対 高 リスク HR 3.5 (95% CI ) p=.11 患 者 378 例 Fotheringham et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-16

44 O-16: 直 腸 結 腸 癌 の 予 後 マーカー: 倍 数 性 と 間 質 の 組 み 合 わせ 解 析 Fotheringham S ら 結 論 高 リスクにあるCRCステージII 患 者 を DNAの 倍 数 性 と 間 質 を 測 定 しそれらを 組 み 合 わせることにより 各 リスク 群 に 分 類 することが 可 能 である 自 動 デジタル 病 理 学 的 検 査 により バイオマーカーの 解 析 を 患 者 治 療 戦 略 に 採 用 しやすくなる 追 加 的 試 験 サンプル(n=25)により 大 規 模 患 者 集 団 における 結 果 を 確 認 する 予 定 最 終 的 な 目 標 は 患 者 に 提 供 可 能 な 予 後 予 測 検 査 を 開 発 し 術 後 のアジュバント 療 法 の 使 用 に 関 する 情 報 を 提 供 するのに 役 立 たせることである Fotheringham et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-16

45 O-17: TGFBR1およびSMAD7の 一 塩 基 置 換 変 異 は 直 腸 結 腸 スクリーニングに 関 する 勧 告 を 変 化 させうるか? Mahon GAT ら 研 究 の 目 的 CRCプレスクリーニングにおける 血 液 検 査 による 遺 伝 子 マーカーの 役 割 を 調 査 すること 試 験 デザイン 欧 州 の 白 人 集 団 から 187 名 のCRC 患 者 および94 名 の 健 康 な 対 照 例 に 由 来 する 血 液 検 体 が 採 取 された gdna 抽 出 後 選 択 されたシーケンスがPCRにより 増 幅 され 続 いて 融 解 曲 線 分 析 が 行 われた 各 被 験 者 において TGFBR1(rs334348)および SMAD7(rs )に 対 するSNPの 状 態 が 判 定 された 種 々のSNPに 対 する 対 立 遺 伝 子 の 出 現 頻 度 とCRCの 状 態 の 相 関 が ロジスティック 回 帰 により 評 価 された 主 要 エンドポイント 高 リスクと 低 リスクの 被 験 者 を 見 分 けるための 指 標 が 開 発 された 副 次 的 エンドポイント 指 標 の 種 々の 閾 値 について 調 査 が 行 われ 偽 陽 性 または 偽 陰 性 について 種 々の 相 対 コストに 関 する 検 査 の 経 済 性 を 最 適 化 した 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Mahon et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-17

46 O-17: TGFBR1およびSMAD7の 一 塩 基 置 換 変 異 は 直 腸 結 腸 スクリーニングに 関 する 勧 告 を 変 化 させうるか? Mahon GAT ら 主 な 結 果 TGFBR1に 関 し G 対 立 遺 伝 子 と 直 腸 結 腸 癌 の 間 には 有 意 な 相 加 的 関 連 性 が 認 められた AG(ヘテロ 接 合 性 )とGG(ホモ 接 合 性 ) 遺 伝 子 型 はどちらも AA 遺 伝 子 型 と 比 べリスクが 高 まった (OR 3.43 p<.5) 優 位 性 に 関 しその 他 の 有 意 な 影 響 は 認 められなかった(OR.7 p=.216) 有 意 な 相 加 的 効 果 は 認 められなかったものの(すなわち SMAD7に 関 し CCおよびTT 遺 伝 子 型 に 関 連 のあるリスクは 類 似 していた(OR 1. p=.987) 顕 著 な 優 位 性 が 認 められ CT ヘテロ 接 合 体 は リスクが 低 かった(OR.5 p=.14) 感 度 の 計 算 は 合 計 症 例 数 に 対 する 検 査 陽 性 症 例 の 比 として 求 められ 特 異 度 は 合 計 対 照 数 に 対 する 検 査 陰 性 対 照 数 の 比 とされた 特 異 度 と 感 度 の 間 のトレードオフがROC 解 析 によって 調 査 された 感 度 が.33の 場 合 特 異 度 は.96 感 度 が.65の 場 合 特 異 度 も.65 感 度 が.87の 場 合 特 異 度 は.33であった ROC 受 信 者 動 作 特 性 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Mahon et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-17

47 O-17: TGFBR1およびSMAD7の 一 塩 基 置 換 変 異 は 直 腸 結 腸 スクリーニングに 関 する 勧 告 を 変 化 させうるか? Mahon GAT ら 結 論 これらの 結 果 により 明 確 にリスクが 高 い 群 を 予 測 できるようになることで その 群 の 人 々に 対 し 反 復 結 腸 内 視 鏡 検 査 がガイドラインで 定 められているよりも 早 期 に 実 施 できる 可 能 性 があることが 示 唆 された この 価 格 が 安 い 生 殖 細 胞 系 列 検 査 は 1 回 のみ 実 施 するだけでよく 何 歳 でも 行 うことができる 現 在 のガイドラインで 推 奨 されている 年 齢 よりもずっと 若 い 年 齢 でも 可 能 である Mahon et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-17

48 O-18: 直 腸 結 腸 癌 患 者 に 対 する 標 的 化 次 世 代 シーケンシングの 臨 床 アプリケー ション: 多 施 設 (ベルギー)での 経 験 Fontanges Q ら 研 究 の 目 的 CRCに 関 する 分 子 的 改 変 の 評 価 に 関 しNGSを 用 いた3 年 間 の 臨 床 経 験 について 調 査 すること 試 験 デザイン Ion Torrent AmpliSeq 大 腸 / 肺 癌 パネルを 用 いると 22 個 の 癌 関 連 遺 伝 子 における 変 異 を 検 出 するこ とが 可 能 である このパネルが BELAC ISO 認 証 法 によって 前 向 きに 臨 床 現 場 で 用 いられた 741 個 の 直 腸 結 腸 癌 ( 原 発 性 癌 と 転 移 を 含 む)のFFPE 試 料 に 由 来 するDNAが 14カ 所 の 異 なる 施 設 で 採 取 され Ion Torrent 個 別 ゲノム 装 置 を 用 い 標 的 NGSに 用 いられた Fontanges et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-18

49 O-18: 直 腸 結 腸 癌 患 者 に 対 する 標 的 化 次 世 代 シーケンシングの 臨 床 アプリケー ション: 多 施 設 (ベルギー)での 経 験 Fontanges Q ら 主 な 結 果 腫 瘍 ごとの 変 異 型 の 平 均 数 ( 範 囲 )は1.6(~5)であった 65 個 のサンプル(89.4%)において 少 なくとも1 個 の 変 異 型 が 観 察 された 最 も 観 察 数 が 多 かったのは TP53(61.8%)とKRAS(46.1%)であった 遺 伝 子 本 試 験 変 異 を 持 つサンプル % cbioportalデータベース KRAS ~55 NRAS ~9 BRAF ~9.9 PIK3CA ~3.6 ERBB2 変 異 増 幅 ~4 3.1 AKT1.1.9~1.4 Fontanges et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-18

50 O-18: 直 腸 結 腸 癌 患 者 に 対 する 標 的 化 次 世 代 シーケンシングの 臨 床 アプリケー ション: 多 施 設 (ベルギー)での 経 験 Fontanges Q ら 結 論 これらの 結 果 により AmpliSeq 直 腸 / 肺 癌 パネルは 臨 床 現 場 で 日 常 的 に 用 いることができ 直 腸 結 腸 癌 患 者 に 対 し 信 頼 性 の 高 い 臨 床 的 に 重 要 な 情 報 を 提 供 することができることが 示 唆 される そして これらの 患 者 において 治 療 判 断 を 促 すのに 用 いることが 可 能 である Fontanges et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-18

51 O-24: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 における 腫 瘍 サンプル 変 異 状 態 の 代 用 となる 循 環 腫 瘍 DNA 拡 張 型 RAS 変 異 体 の 解 析 および 抗 EGFR 療 法 の 適 用 患 者 の 選 択 に 与 えるその 影 響 Grasselli J ら 研 究 の 目 的 SoCに 対 しctDNAを 用 いたRAS 状 態 検 査 の 有 効 性 を 評 価 し mcrc 患 者 における 抗 EGFR 療 法 の 適 格 性 を 検 証 すること 試 験 デザイン mcrc 患 者 147 名 に 対 して 血 漿 およびFFPE 腫 瘍 細 胞 においてBEAMingアッセイを 用 い もしくは FFPE 腫 瘍 細 胞 においてqPCRまたはパイロシーケンス 法 を 用 いSoC RAS 検 査 により RAS 状 態 が 評 価 された SoC 腫 瘍 BEAMing 腫 瘍 BEAMing 血 漿 RAS 検 査 感 度 % 1~5 1.2~.4 主 要 エンドポイント RAS 検 査 に 関 する 一 致 率 副 次 的 エンドポイント PFS OS Grasselli et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-24

52 O-24: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 において 腫 瘍 サンプル 変 異 状 態 の 代 用 となる 循 環 腫 瘍 DNA 拡 張 型 RAS 変 異 体 の 解 析 および 抗 EGFR 療 法 の 適 用 患 者 の 選 択 に 与 えるその 影 響 Grasselli J ら 主 な 結 果 一 致 率 解 析 SoC 腫 瘍 BEAMing 血 漿 RAS MUT WT RAS MUT 49 5 WT 1 83 合 計 総 合 的 な 一 致 率 :89.8% κ 指 数.81 (95% CI.71.9) RAS 変 異 : 血 漿 のBEAMingにより4,1% 対 SoC 腫 瘍 法 により36.7%zz SoC 腫 瘍 BEAMing 血 漿 不 一 致 率 解 析 : 腫 瘍 でのみ 検 出 された 変 異 型 BEAMing 腫 瘍 Codon CT 療 法 の 前 歴 ( 回 数 ) MUT WT MUT KRAS G12 MUT WT MUT KRAS G12 2 MUT WT MUT KRAS G12 MUT WT MUT NRAS G13 可 能 な 説 明 組 織 量 の 不 足 * ctdna 離 脱 MUT WT WT KRAS Q61 分 子 的 不 均 一 性 *1cm 未 満 の 肝 転 移 数 個 小 型 腹 膜 インプラント 3つ Grasselli et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-24

53 O-24: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 において 腫 瘍 サンプル 変 異 状 態 の 代 用 となる 循 環 腫 瘍 DNA 拡 張 型 RAS 変 異 体 の 解 析 および 抗 EGFR 療 法 の 適 用 患 者 の 選 択 に 与 えるその 影 響 Grasselli J ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 不 一 致 率 解 析 : 血 漿 でのみ 検 出 された 変 異 型 SoC 腫 瘍 BEAMing 血 漿 BEAMing 腫 瘍 Codon CT 療 法 の 前 歴 ( 回 数 ) 可 能 な 説 明 WT MUT MUT KRAS G12 2 WT MUT MUT KRAS A146 WT MUT MUT KRAS A146 WT MUT MUT NRAS Q61 1 WT MUT MUT NRAS Q61 WT MUT WT KRAS G12 1 WT MUT WT KRAS G12 WT MUT NA KRAS Q61 2 WT MUT WT KRAS Q61 WT MUT WT NRAS Q61 1 SoC 感 度 分 子 的 不 均 一 性 2L + 3L RAS WT SoC 腫 瘍 (n=51) BEAMing 血 漿 (n=47) mpfs カ 月 (95% CI) 8.7 ( ) 8.7 ( ) Grasselli et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-24

54 イベント 未 発 生 下 累 積 生 存 率 イベント 未 発 生 下 累 積 生 存 率 O-24: 転 移 性 直 腸 結 腸 癌 における 腫 瘍 サンプルの 変 異 状 態 の 代 用 として 循 環 腫 瘍 DNAをRAS 変 異 の 解 析 に 拡 張 して 用 いること および 抗 EGFR 療 法 の 適 用 患 者 の 選 択 に 与 えるその 影 響 Grasselli J ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) OS(SoC 腫 瘍 解 析 結 果 別 ) mos カ 月 (95% CI) RAS MUT 28.7 ( ) RAS WT 39.1 (32.1 NR) HR (95% CI) 1.65 ( ) OS(BEAMingによる 血 漿 解 析 結 果 別 ) mos カ 月 (95% CI) RAS MUT 27.8 ( ) RAS WT 42.9 (36.5, NR) HR (95% CI) 1.92 ( ) WT RAS MUT n= 経 過 期 間 カ 月 経 過 期 間 カ 月 結 論 抗 EGFR 療 法 に 適 格 なmCRC 患 者 において ctdna RAS 検 査 と 標 準 的 細 胞 検 査 の 一 致 率 は 89.8%に 達 した BEAMingによる 血 漿 RAS 検 査 では 抗 EGFR 療 法 に 奏 効 する 集 団 を 捉 えることができ その 精 度 は 腫 瘍 のSoC RAS 検 査 のものと 同 等 であった 不 一 致 率 は 技 術 的 な 感 度 時 間 もしくは 空 間 的 な 不 均 一 性 腫 瘍 の 量 の 少 なさなどの 理 由 により 説 明 可 能 である ctdna 解 析 の 実 現 性 実 用 性 は 抗 EGFR 療 法 の 選 択 に 関 する 臨 床 の 実 践 に 大 きな 影 響 を 与 える 可 能 性 がある NR 未 到 達 Grasselli et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-24.2 WT RAS MUT n=147

55 結 腸 直 腸 癌 結 腸 癌

56 O-1: 直 腸 癌 に 関 し3カ 月 および6カ 月 にわたるオキサリプラチンベースのアジュバン ト 化 学 療 法 について 比 較 を 行 う 国 際 第 III 相 無 作 為 化 非 劣 性 試 験 : 第 III 相 ACHIEVE 試 験 ( 日 本 )におけるコンプライアンスと 安 全 性 Eto T ら 研 究 の 目 的 第 III 相 ACHIEVE 試 験 におけるコンプライアンスと 安 全 性 を 評 価 すること 試 験 デザイン ステージIIIの 癌 患 者 (n=1313) 患 者 は 3カ 月 (n=651)または6カ 月 (n=65)に 渡 りオキサリプラチンベースアジュバント 療 法 を 受 けた (mfolfox6またはxelox) 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Eto et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-1

57 O-1: 直 腸 癌 に 関 し3カ 月 および6カ 月 にわたるオキサリプラチンベースのアジュバン ト 化 学 療 法 について 比 較 を 行 う 国 際 第 III 相 無 作 為 化 非 劣 性 試 験 : 第 III 相 ACHIEVE 試 験 ( 日 本 )におけるコンプライアンスと 安 全 性 Eto T ら 主 な 結 果 3カ 月 6カ 月 mfolfox6 XELOX mfolfox6 XELOX コンプライアンス % 毒 性 による 恒 久 的 な 投 与 中 止 % グレード3/4のAE % グレード2 以 上 の 神 経 障 害 % グレード3/4のAE % mfolfox6 XELOX 好 中 球 減 少 症 食 欲 不 振 下 痢 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Eto et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-1

58 O-1: 直 腸 癌 に 関 し3カ 月 および6カ 月 にわたるオキサリプラチンベースのアジュバン ト 化 学 療 法 について 比 較 を 行 う 国 際 第 III 相 無 作 為 化 非 劣 性 試 験 : 第 III 相 ACHIEVE 試 験 ( 日 本 )におけるコンプライアンスと 安 全 性 Eto T ら 結 論 mfolfox6およびxeloxは いずれも 安 全 で 忍 容 性 が 良 好 であった ただし 6カ 月 群 の 患 者 では 5FU 基 礎 治 療 によるグレード3~4の 毒 性 の 発 生 率 が 3カ 月 群 よりも 有 意 に 高 くなっていた さらに コンプライアンスは3カ 月 群 での 方 が 良 好 であった 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Eto et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-1

59 結 腸 直 腸 癌 直 腸 癌

60 O-19: 局 所 進 行 直 腸 癌 におけるオキサリプラチン 併 用 / 非 併 用 下 での 術 前 化 学 放 射 線 療 法 を 比 較 評 価 する 第 III 相 無 作 為 化 試 験 STAR-1のアウトカム 結 果 Lonardi S ら 研 究 の 目 的 局 所 進 行 性 直 腸 癌 (LARC)を 有 する 患 者 において 5FUをベースとする 術 前 化 学 放 射 線 療 法 (RT) にオキサリプラチンを 併 用 する 効 果 を 調 査 すること 主 要 な 患 者 選 択 基 準 放 射 線 学 的 に 直 腸 周 囲 脂 肪 組 織 の 存 在 を 認 め 肛 門 縁 から 12 cm 以 内 の 生 検 により 証 明 さ れた 切 除 可 能 直 腸 腺 癌 (n=747) R 1:1 5FU + RT + オキサリプラチン* (n=362) 層 別 化 病 期 (ステージ) 治 験 実 施 施 設 5FU + RT (n=377) 手 術 + 4カ 月 間 アジュバント 5FU 単 剤 療 法 手 術 + 4カ 月 間 アジュバント 5FU 単 剤 療 法 主 要 エンドポイント OS * 注 入 5FU(225mg/m 2 / 日 )+ 骨 盤 への 外 照 射 (5.4 Gy 28 分 割 ) + 週 1 回 オキサリプラチン(6 mg/m 2 x 6) 注 入 5FU(225mg/m 2 / 日 ) + 骨 盤 への 外 照 射 (5.4 Gy 28 分 割 ) 副 次 的 エンドポイント 遠 隔 転 移 の 累 積 発 生 率 Lonardi et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-19

61 無 イベント 生 存 率 全 生 存 率 確 率 O-19: 局 所 進 行 直 腸 癌 におけるオキサリプラチン 併 用 / 非 併 用 下 での 術 前 化 学 放 射 線 療 法 を 比 較 評 価 する 第 III 相 無 作 為 化 試 験 STAR-1のアウトカム 結 果 Lonardi S ら 主 な 結 果 215 年 12 月 31 日 時 点 で 248 件 の 死 亡 が 確 認 され 追 跡 調 査 期 間 ( 中 央 値 )は8.9 年 であった( 四 分 位 範 囲 :8.1~9.9) また 患 者 の94.3%が 予 定 された 追 跡 調 査 の9% 以 上 を 受 けた 無 イベント 生 存 OS FU + RT 5FU + RT + OXA イベント HR (95% CI) ( 基 準 ).86 ( ).2 5FU + RT 5FU + RT + OXA イベント HR (95% CI) 1( 基 準 ).82 ( ) ログランク 検 定 p=.238 ログランク 検 定 p=.114 リスクに 晒 されていた 患 者 数 5FU + RT 377 5FU + RT + OXA 追 跡 調 査 年 リスクに 晒 されていた 患 者 数 5FU + RT FU + RT + OXA 追 跡 調 査 年 Lonardi et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-19

62 遠 隔 再 発 の 累 積 発 生 率 累 積 ハザード 比 O-19: 局 所 進 行 直 腸 癌 におけるオキサリプラチン 併 用 / 非 併 用 下 での 術 前 化 学 放 射 線 療 法 を 比 較 評 価 する 第 III 相 無 作 為 化 試 験 STAR-1のアウトカム 結 果 Lonardi S ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 5FU + RT + オキサリプラチン 群 (n=2.5% p=.1)に 比 べ 5FU + RT 群 では 手 術 の 際 顕 著 に 多 くの 患 者 に 転 移 が 認 められた(n=16 4.2%) リスク 患 者 数 5FU + RT 5FU + RT + OXA 遠 隔 転 移 - 累 積 発 生 率 5FU + RT 5FU + RT + OXA Grayの 検 査 p= イベント 3 追 跡 調 査 年 Fine and Grayに 基 づく 競 合 リスク 解 析 HR (95% CI) 1( 基 準 ).86 (.65, 1.14) 遠 隔 転 移 - HRの 時 間 経 過 Fine and Grayの 競 合 リスク 解 析 に 関 する 比 例 サブ 分 散 ハザードモデル 1,4 1,2 1,,8,6,4,2, 5FU + RT + OXA 対 5FU + RT,35,62,93,5 1 1,5 2 無 作 為 化 からの 経 過 期 間 年,82 Lonardi et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-19

63 O-19: 局 所 進 行 直 腸 癌 におけるオキサリプラチン 併 用 / 非 併 用 下 での 術 前 化 学 放 射 線 療 法 を 比 較 評 価 する 第 III 相 無 作 為 化 試 験 STAR-1のアウトカム 結 果 Lonardi S ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 死 亡 原 因 n(%) 5FU + RT 5FU + RT + オキサリプラチン 疾 患 92 (24.4) 77 (21.3) 毒 性 1 (.2) 2 (.5) その 他 29 (7.7) 24 (6.6) 不 明 14 (3.7) 9 (2.5) 全 体 136 (36.1) 112 (3.9) 結 論 これらの 結 果 により 統 計 学 的 には 有 意 ではないが 遠 隔 転 移 の 発 現 に 小 さな 持 続 的 影 響 が 加 わって いることが 示 される また これらの 結 果 は 術 前 化 学 放 射 線 治 療 にオキサリプラチンを1 回 / 週 併 用 投 与 することの 全 身 への 効 果 に 関 する 治 験 の 仮 説 を 支 持 するものである この 差 異 は 死 亡 に 関 する 相 対 リスクにおいて 想 定 されていた 低 下 よりも 小 さいとはいえ 長 期 的 利 益 は 3%(5 年 )~6%(8 年 )である Lonardi et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-19

64 O-2: 術 前 化 学 放 射 線 療 法 と 地 固 め 化 学 療 法 併 用 下 での 短 期 的 放 射 線 療 法 の 比 較 を 行 う 第 III 相 試 験 (Polish-II 試 験 )において ct3およびct4 直 腸 癌 の 確 定 診 断 が 下 された 患 者 の 治 療 転 帰 に 手 術 施 設 の 経 験 が 及 ぼす 影 響 Wyrwicz L ら 研 究 の 目 的 局 所 的 に 進 行 した 結 腸 癌 を 有 する 患 者 において 従 来 の 放 射 線 療 法 の 転 帰 に 手 術 実 施 施 設 の 経 験 が 影 響 を 及 ぼすかどうかを 調 査 すること 主 要 な 患 者 選 択 基 準 局 所 進 行 直 腸 癌 3サイクルのGemCap* 実 施 後 の 奏 効 / 病 勢 安 定 WHO PS ~2 最 大 腫 瘍 径 7cm (n=545) エンドポイント RFS OS( 以 前 報 告 済 み) R 1:1 SCRTx 群 短 期 間 の 放 射 線 療 法 (5Gy/ 日 5 日 間 ) + 地 固 め 化 学 療 法 *(n=261) 層 別 化 手 術 件 数 ( 多 数 [25~114] 対 少 数 [1~19]の 施 設 ) CRTx 群 従 来 の 化 学 放 射 線 療 法 + オキサリプラチン qw(n=254) PD PD 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく *FOLFOX4レジメンのもとで 3サイクルの5FU/ロイコボリン + オキサリプラチン Wyrwicz et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-2

65 O-2: 術 前 化 学 放 射 線 療 法 と 地 固 め 化 学 療 法 併 用 下 での 短 期 的 放 射 線 療 法 の 比 較 を 行 う 第 III 相 試 験 (Polish-II 試 験 )において ct3およびct4 直 腸 癌 の 確 定 診 断 が 下 された 患 者 の 治 療 転 帰 に 手 術 施 設 の 経 験 が 及 ぼす 影 響 Wyrwicz L ら 主 な 結 果 R 切 除 率 は 症 例 数 の 少 ない 施 設 に 比 べ 症 例 数 の 多 い 施 設 で 改 善 が 認 められた(8% 対 72%) 3 年 間 の 追 跡 調 査 期 間 経 過 後 CRTxを 受 ける 患 者 (64% p<.5)に 比 べSCRTxを 受 ける 患 者 (78%)での 方 がOSの 有 意 な 上 昇 が 認 められた 5 年 後 患 者 生 存 率 は SCRTx 群 とCRTx 群 でそれぞれ75%と6%であった 症 例 数 の 少 ない 施 設 で 処 置 を 受 けた 患 者 においては R 切 除 率 (p=.54)またはos(p=.718)に 差 は 認 められなかった 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Wyrwicz et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-2

66 O-2: 術 前 化 学 放 射 線 療 法 と 地 固 め 化 学 療 法 併 用 下 での 短 期 的 放 射 線 療 法 の 比 較 を 行 う 第 III 相 試 験 (Polish-II 試 験 )において ct3およびct4 直 腸 癌 の 確 定 診 断 が 下 された 患 者 の 治 療 転 帰 に 手 術 施 設 の 経 験 が 及 ぼす 影 響 Wyrwicz L ら 結 論 短 期 放 射 線 療 法 と 地 固 め 化 学 放 射 線 療 法 の 併 用 は 局 所 進 行 直 腸 癌 患 者 の 治 療 に 効 果 的 である 直 腸 手 術 の 症 例 数 が 多 い 施 設 においては 術 前 化 学 放 射 線 療 法 と 比 べ 生 存 率 が 改 善 ただし 局 所 的 コントロールにおいて 顕 著 な 改 善 なく 高 い 生 存 率 を 確 認 するには 長 期 にわたる 追 跡 調 査 が 必 要 である 注 : 抄 録 からのデータのみに 基 づく Wyrwicz et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-2

67 O-21: 局 所 進 行 直 腸 細 胞 癌 のための 個 別 戦 略 第 II 相 多 施 設 共 同 試 験 の 先 行 結 果 (GRECCAR 4) Rouanet P ら 研 究 の 目 的 短 期 集 中 導 入 三 剤 併 用 化 学 療 法 に 対 する 早 期 腫 瘍 奏 効 に 基 づき 局 所 進 行 性 直 腸 細 胞 癌 (LARC)の 個 別 管 理 の 実 現 性 を 評 価 すること ただし 同 時 に 全 群 で9%RO 切 除 率 を 最 低 にするこ とが 条 件 である 主 要 な 患 者 選 択 基 準 導 入 CT(FOLFIRINOX) 後 の 腫 瘍 奏 効 MRIを 用 いて 評 価 (n=26) 主 要 エンドポイント 安 全 性 有 効 性 奏 効 が 良 好 な 例 ( 腫 瘍 体 積 の 縮 小 が 75% 以 上 ) 奏 効 が 不 良 な 例 ( 腫 瘍 体 積 の 縮 小 が 75% 未 満 ) R R A 群 即 時 的 な 手 術 (n=16) B 群 CRT(Cap 5) + 手 術 (n=14) C 群 CRT (Cap 5) + 手 術 (n=113) D 群 集 中 CRT(Cap 6) + 手 術 (n=51) アジュバント 化 学 療 法 Cap カペシタビン Rouanet et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-21

68 O-21: 局 所 進 行 直 腸 細 胞 癌 のための 個 別 戦 略 第 II 相 多 施 設 共 同 試 験 の 先 行 結 果 (GRECCAR 4) Rouanet P ら 主 な 結 果 ベースラインにおける 患 者 特 性 を 比 較 することにより 奏 効 良 好 例 と 不 良 例 の 差 異 が 明 らかになった A 群 n=11 奏 効 良 好 な 例 B 群 :Cap 5 n=19 C 群 : Cap 5 n=52 奏 効 不 良 な 例 D 群 : Cap 6 n=51 女 性 n (%) 6 (54.5) 8 (42.1) 18 (34.6) 11 (21.6) 年 齢 中 央 値 ( 範 囲 ) 歳 66. (44~78) 63. (39~75) 61 (22~82) 62 (22~8) BMIの 中 央 値 ( 範 囲 ) kg/m 2 腫 瘍 の 組 織 分 布 LP-LA cm 中 央 値 ( 範 囲 ) 25.3 (18.5~33.6) 24.6 (16.9~32.5) 25.4 (16.9~34.) 25.5 (18.3~41.3) 1.5 (~5.8) (~1) 3.3 (~11) 2.2 (~44) 周 径 5% n(%) 6 (66.7) 6 (5.) 35 (94.6) 26 (74.3) 腫 瘍 体 積 cm 3 中 央 値 ( 範 囲 ) 23. (3.~148) 22. (1.~57.4) 43. (8.3~387) 47.4 (3.3~312) CRM mm 中 央 値 ( 範 囲 ) 1. (~3) (~5) (~2) (~5) EMS mm 中 央 値 ( 範 囲 ) 6. (3.~11.) 4. (1.~16.) 1. (1.5~4.) 12. (.5~5.) CRM 環 状 切 除 断 端 EMS 大 腸 壁 外 腫 瘍 播 種 Rouanet et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-21

69 O-21: 局 所 進 行 直 腸 細 胞 癌 のための 個 別 戦 略 第 II 相 多 施 設 共 同 試 験 の 先 行 結 果 (GRECCAR 4) Rouanet P ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 奏 効 不 良 例 よりも 奏 効 良 好 例 において 導 入 化 学 療 法 に 対 する 毒 性 が 観 察 された グレード3~4の 毒 性 を 示 した 患 者 の 割 合 は A 群 B 群 C 群 D 群 でそれぞれ63.6% 42.1% 36.5% 15.7%であった 手 術 なし 病 勢 進 行 患 者 の 中 止 コンプライアンス 不 良 R 切 除 n (%) 9% CI R1 癌 性 腹 膜 炎 病 勢 進 行 A 群 (n=11) 1 1 (1.) (74 1) 奏 効 良 好 な 例 B 群 :Cap 5 (n=19) 19 (1.) (85 1) C 群 : Cap 5 (n=52) 43 (82.7) (72 91) 9 (17.3) 奏 効 不 良 な 例 D 群 : Cap 6 (n=51) (87.8) (77 95) 2 (4.1) 1 (2.) 3 (6.1) CRM 環 状 切 除 断 端 Rouanet et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-21

70 O-21: 局 所 進 行 直 腸 細 胞 癌 のための 個 別 戦 略 第 II 相 多 施 設 共 同 試 験 の 先 行 結 果 (GRECCAR 4) Rouanet P ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) CRMによる 有 効 性 111 予 測 + CRM 13 CRM >1 有 効 性 :93% C 群 は 効 果 が 低 い 群 13% 不 適 格 A 群 B 群 C 群 D 群 合 計 結 論 これらの 先 行 的 な 結 果 によれば 導 入 治 療 に 対 する 早 期 癌 の 奏 効 に 基 づく 直 腸 癌 の 個 別 管 理 は 実 現 性 がある ネオアジュバント 化 学 療 法 に 続 き 奏 効 を 早 期 に 評 価 することで 治 療 的 切 除 の 割 合 にマイナスの 影 響 を 与 えることなく 奏 効 良 好 例 を 不 良 例 と 区 別 することができる この 戦 略 を 確 認 するには さらに 長 期 の 腫 瘍 学 的 および 機 能 的 データが 必 要 である CRM 1 >1 1 >1 1 >1 1 >1 1 >1 予 測 的 CRM 病 理 学 上 のCRM 1 > CRM 環 状 切 除 断 端 Rouanet et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-21

71 肛 門 癌

72 O-22: 治 療 経 験 のある 転 移 性 肛 門 管 扁 平 上 皮 癌 (SCCA)におけるニボルマブ 単 剤 の 多 施 設 第 II 相 試 験 Eng C ら 研 究 の 目 的 治 療 施 行 歴 のある 転 移 性 SCCA 患 者 におけるニボルマブの 安 全 性 および 毒 性 を 評 価 すること 主 要 な 患 者 選 択 基 準 転 移 性 SCCA 1 回 以 上 の 前 治 療 歴 を 有 する が 免 疫 療 法 歴 はないこと PD-L1 発 現 の 有 / 無 ECOGのPSスコアが~1 (n=39) ニボルマブ 3mg/kg IV q2w (n=37 毒 性 n=34 有 効 性 ) PD 主 要 エンドポイント ORR(RECIST 規 準 v1.1に 基 づく) 副 次 的 エンドポイント PFS 安 全 性 SCCAC 肛 門 管 扁 平 上 皮 癌 Eng et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-22

73 ベースラインからの 標 的 病 変 の 縮 小 率 (RECIST 1.1を 基 準 とする) O-22: 治 療 経 験 のある 転 移 性 肛 門 管 扁 平 上 皮 癌 (SCCA)におけるニボルマブ 単 剤 の 多 施 設 第 II 相 試 験 Eng C ら 主 な 結 果 病 勢 進 行 病 勢 安 定 部 分 奏 効 PD 奏 効 率 n(%) CR 2 (5.4) PR 7 (18.9) SD 17 (45.9) PD 8 (21.6) PR 評 価 不 能 3 (8.1) ORR (ITT n=37) 9 (24.3) 8 1 患 者 CR ORR ( 評 価 不 能 n=34) 9 (26.4) Eng et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-22

74 O-22: 治 療 経 験 のある 転 移 性 肛 門 管 扁 平 上 皮 癌 (SCCA)におけるニボルマブ 単 剤 の 多 施 設 第 II 相 試 験 Eng C ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 1 PFS 8 生 存 率 % 6 4 mpfs 3.9カ 月 (95% CI ) 経 過 期 間 カ 月 転 移 性 SCCA 患 者 (n=37) 貧 血 疲 労 甲 状 腺 機 能 低 下 症 発 疹 治 療 関 連 グレード 3 AE % Eng et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-22

75 O-22: 治 療 経 験 のある 転 移 性 肛 門 管 扁 平 上 皮 癌 (SCCA)におけるニボルマブ 単 剤 の 多 施 設 第 II 相 試 験 Eng C ら 主 要 な 結 果 ( 続 き) 遺 伝 子 型 発 生 率 n(%) p53 変 異 12 (46) PIK3CA 変 異 5 (19) PIK3CA 増 幅 3 (12) 非 奏 効 例 と 比 較 し 奏 効 例 ではcfDNAの 予 測 的 相 関 は 認 められず 予 後 的 相 関 も 特 定 できなかった 結 論 ニボルマブ 単 剤 療 法 は 良 好 な 忍 容 性 と 主 要 エンドポイント(ORR)を 達 成 した cfdna 循 環 遊 離 DNA Eng et al. Ann Oncol 216; 27 (suppl 2): abstr O-22