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1 2016 年 6 月 ( 改 訂 第 16 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 (1998 年 9 月 )に 準 拠 して 作 成 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 処 方 箋 医 薬 品 ロスバスタチンカルシウム 錠 ロスバスタチンカルシウム 口 腔 内 崩 壊 錠 剤 形 錠 :フィルムコ-ティング 錠 OD 錠 : 素 錠 ( 口 腔 内 崩 壊 錠 ) 規 格 含 量 一 般 名 クレストール 錠 クレストール OD 錠 2.5mg 錠 :1 錠 中 ロスバスタチン 2.5 mg (ロスバスタチンカルシウムとして 2.6 mg) 5mg 錠 :1 錠 中 ロスバスタチン 5 mg 和 名 :ロスバスタチンカルシウム(JAN) 洋 名 :Rosuvastatin Calcium(JAN) (ロスバスタチンカルシウムとして 5.2 mg) [クレストール 錠 ] 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 輸 入 発 売 提 携 販 売 会 社 名 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 :2005 年 1 月 19 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2005 年 3 月 18 日 発 売 年 月 日 :2005 年 4 月 27 日 [クレストール OD 錠 ] 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 :2016 年 2 月 15 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2016 年 6 月 17 日 発 売 年 月 日 :2016 年 6 月 17 日 製 造 販 売 元 :アストラゼネカ 株 式 会 社 発 売 : 塩 野 義 製 薬 株 式 会 社 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 本 IF は 2016 年 6 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 作 成 した

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 日 本 病 院 薬 剤 師 会 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 ( 以 下 MR と 略 す) 等 にインタビュ ーし 当 該 医 薬 品 の 評 価 を 行 うのに 必 要 な 医 薬 品 情 報 源 として 使 われていたインタビュ ーフォームを 昭 和 63 年 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォーム ( 以 下 IF と 略 す)として 位 置 付 けを 明 確 化 し その 記 載 様 式 を 策 定 した そして 平 成 10 年 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 によって 新 た な 位 置 付 けと IF 記 載 要 領 が 策 定 された 2.IF とは IF は 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 や 評 価 のための 情 報 あるいは 薬 剤 情 報 提 供 の 裏 付 け となる 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる しかし 薬 事 法 の 規 制 や 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 わる 情 報 製 薬 企 業 の 製 剤 意 図 に 反 し た 情 報 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 3.IF の 様 式 作 成 発 行 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 で 記 載 し 印 刷 は 一 色 刷 りとする 表 紙 の 記 載 項 目 は 統 一 し 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 に 作 成 する IF は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 従 って 記 載 するが 本 IF 記 載 要 領 は 平 成 11 年 1 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となり 既 発 売 品 については IF 記 載 要 領 による 作 成 提 供 が 強 制 されるものではない また 再 審 査 及 び 再 評 価 ( 臨 床 試 験 実 施 による)がなされた 時 点 ならびに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 内 容 が 大 きく 異 なる 場 合 には IF が 改 訂 発 行 される 4.IF の 利 用 にあたって IF 策 定 の 原 点 を 踏 まえ MR へのインタビュー 自 己 調 査 のデータを 加 えて IF の 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 めておく 必 要 がある MR へのインタビューで 調 査 補 足 する 項 目 として 開 発 の 経 緯 製 剤 的 特 徴 薬 理 作 用 臨 床 成 績 非 臨 床 試 験 等 の 項 目 が 挙 げられる また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 の 協 力 のもと 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 お 知 らせ 文 書 緊 急 安 全 性 情 報 Drug Safety Update( 医 薬 品 安 全 対 策 情 報 ) 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 加 筆 整 備 する そのための 参 考 として 表 紙 の 下 段 に IF 作 成 の 基 となった 添 付 文 書 の 作 成 又 は 改 訂 年 月 を 記 載 している なお 適 正 使 用 や 安 全 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 には 承 認 外 の 用 法 用 量 効 能 効 果 が 記 載 されている 場 合 があ り その 取 扱 いには 慎 重 を 要 する

3 - 目 I. 概 要 に 関 する 項 目 開 発 の 経 緯 特 徴 及 び 有 用 性... 1 II. 名 称 に 関 する 項 目 販 売 名 一 般 名 構 造 式 又 は 示 性 式 分 子 式 及 び 分 子 量 化 学 名 ( 命 名 法 ) 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 CAS 登 録 番 号... 2 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 有 効 成 分 の 規 制 区 分 物 理 化 学 的 性 質 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 有 効 成 分 の 定 量 法... 4 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 剤 形 製 剤 の 組 成 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 溶 出 試 験 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 容 器 の 材 質 その 他... 9 V. 治 療 に 関 する 項 目 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 透 析 等 による 除 去 率 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 次 - 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 及 び 薬 剤 交 付 時 の 注 意 ( 患 者 等 に 留 意 すべ き 必 須 事 項 等 ) その 他 の 注 意 その 他 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 一 般 薬 理 毒 性 X. 取 扱 い 上 の 注 意 等 に 関 する 項 目 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 包 装 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 効 果 追 加 用 法 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 長 期 投 与 の 可 否 薬 価 基 準 収 載 医 薬 品 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 XI. 文 献 引 用 文 献 文 献 請 求 先 XII. 参 考 資 料 XIII. 備 考 : 各 国 の 高 脂 血 症 ガイドライン 日 本 動 脈 硬 化 学 会 (JAS)ガイドライン 米 国 コレステロール 教 育 プログラム(NCEP)の 成 人 高 コレステロール 血 症 の 発 見 評 価 治 療 に 関 する 専 門 委 員 会 による 第 3 次 報 告 (ATPⅢ) (2001 年 及 び 2004 年 ) 欧 州 心 血 管 疾 患 予 防 ガイドライン( 欧 州 動 脈 硬 化 学 会 欧 州 心 臓 病 学 会 他 )... 69

4 I. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 ロスバスタチンカルシウムは 1991 年 に 塩 野 義 製 薬 株 式 会 社 で 創 薬 され 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 まで 開 発 が 進 められた 後 1998 年 にアストラゼネカ 社 が 開 発 を 引 き 継 いだ 新 規 の 合 成 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 である アストラゼネカ 社 では 本 薬 の 優 れた 有 効 性 及 び 体 内 動 態 学 的 特 徴 に 注 目 し 医 療 現 場 で 要 求 される 優 れた 脂 質 低 下 作 用 を 示 す 薬 剤 であると 判 断 して 全 世 界 での 開 発 を 決 定 した 国 内 における 開 発 は 外 国 人 及 び 日 本 人 で 実 施 された 第 Ⅰ 相 試 験 において 消 失 半 減 期 など 体 内 動 態 に 類 似 性 を 認 めたことから ブリッジング 試 験 と 位 置 付 けた 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 を 実 施 して 外 国 人 の データの 日 本 人 への 外 挿 の 可 能 性 を 評 価 した その 結 果 外 国 人 のデータを 日 本 人 に 外 挿 すること が 可 能 と 判 断 され 比 較 臨 床 試 験 を 含 む 海 外 データを 日 本 人 へ 外 挿 した 以 上 より 2002 年 4 月 23 日 に 輸 入 承 認 申 請 を 行 い 2005 年 1 月 19 日 に 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 の 適 応 で 承 認 された 海 外 においては 2002 年 11 月 6 日 にヨーロッパ 相 互 認 証 の 幹 事 国 であるオランダを 初 めとして 2015 年 12 月 現 在 100 ヵ 国 以 上 で 承 認 されている 2016 年 2 月 には 剤 型 追 加 品 として 口 腔 内 崩 壊 錠 である OD 錠 が 承 認 された 良 好 に 血 清 脂 質 値 をコントロールするためには 優 れた LDL-C 低 下 効 果 のある 薬 剤 を 処 方 するだ けではなく 患 者 の 服 薬 アドヒアランスも 考 慮 する 必 要 がある OD 錠 は 一 般 的 に 加 齢 に 伴 い 嚥 下 力 が 低 下 している 患 者 や 水 分 摂 取 を 控 えたい 患 者 など 服 薬 に 何 らかの 課 題 を 抱 える 患 者 に 好 まれる 薬 剤 と 言 われているが 近 年 患 者 の 服 薬 アドヒアランスを 高 める 工 夫 の 一 つとしても 注 目 さ れている 多 様 な 患 者 が 本 薬 を 服 用 することを 想 定 した 場 合 複 数 の 製 剤 があることで 患 者 の 利 便 性 が 増 すことが 期 待 される 2. 特 徴 及 び 有 用 性 (1) 初 回 投 与 量 2.5mg( 前 治 療 薬 なし *1 )で LDL-コレステロール 低 下 率 40.0% 初 回 投 与 量 5mg ( 前 治 療 薬 なし *1 )で LDL-コレステロール 低 下 率 46.5%を 示 した *1 : 本 剤 投 与 前 3 ヵ 月 間 に 高 コレステロール 血 症 に 対 する 治 療 薬 の 投 与 なし (2) 初 回 投 与 量 2.5mg でガイドライン( 日 本 動 脈 硬 化 学 会 動 脈 硬 化 性 疾 患 予 防 ガイドライン 2007 年 版 )LDL-コレステロール 管 理 目 標 値 に 到 達 させることが 示 された (3) 脂 質 親 和 性 が 比 較 的 低 く チトクローム P450(CYP)を 介 した 代 謝 を 受 けにくい 特 性 を 有 す る (in vitro) (4) クレストール OD 錠 は 水 なしでも 服 用 可 能 な 剤 形 である (5) 国 内 外 の 臨 床 試 験 において 副 作 用 評 価 対 象 例 例 中 1950 例 (18.8%)に 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 筋 肉 痛 335 例 (3.2%) ALT(GPT) 上 昇 179 例 (1.7%) CK(CPK) 上 昇 171 例 (1.6%)であった ( 承 認 時 ) 使 用 成 績 調 査 において 安 全 性 評 価 対 象 症 例 8795 例 中 978 例 (11.1%)に 副 作 用 が 認 められ た 主 な 副 作 用 は CK(CPK) 上 昇 201 件 (2.3%) 筋 痛 126 件 (1.4%) 肝 機 能 異 常 92 件 (1.0%) であった (2007 年 2 月 報 告 時 ) 重 大 な 副 作 用 として 横 紋 筋 融 解 症 (0.1% 未 満 ) ミオパチー(0.1% 未 満 ) 肝 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 (0.1% 未 満 ) 血 小 板 減 少 (0.1% 未 満 ) 過 敏 症 状 (0.1% 未 満 ) 間 質 性 肺 炎 (0.1% 未 満 ) 末 梢 神 経 障 害 (0.1% 未 満 )および 多 形 紅 斑 ( 頻 度 不 明 )があらわれることがある -1-

5 II. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 クレストール 錠 2.5mg クレストール 錠 5mg クレストール OD 錠 2.5mg クレストール OD 錠 5mg (2) 洋 名 CRESTOR Tablets 2.5mg CRESTOR Tablets 5mg CRESTOR OD Tablets 2.5mg CRESTOR OD Tablets 5mg (3) 名 称 の 由 来 波 頭 頂 上 最 上 を 意 味 する Crest より 命 名 した 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) ロスバスタチンカルシウム(JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Rosuvastatin Calcium(JAN INN) 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 F N H 3 C N N O S C H 3 O H O H H C H 3 C H 3 O H C O 2 - C a 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :(C22H27FN3O6S)2Ca 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl (methyl) amino] pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate) (IUPAC) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 ZD-4522 S CAS 登 録 番 号 (rosuvastatin) (rosuvastatin calcium) -2-

6 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 有 効 成 分 の 規 制 区 分 該 当 しない 2. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 白 色 の 粉 末 (2) 溶 解 性 表 Ⅲ-1 各 種 溶 媒 に 対 する 溶 解 性 (21 ) 溶 媒 日 本 薬 局 方 の 表 現 アセトニトリル 溶 けやすい テトラヒドロフラン 溶 けやすい 酢 酸 エチル 溶 けやすい N, N-ジメチルホルムアミド 溶 けやすい メタノール やや 溶 けやすい エタノール(99) 溶 けにくい 水 溶 けにくい 1-オクタノール 極 めて 溶 けにくい (3) 吸 湿 性 20±4 の 各 種 相 対 湿 度 条 件 下 で 開 栓 容 器 に 入 れて 検 討 した 結 果 本 品 は 経 時 的 な 吸 湿 性 を 認 めた (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 ( 分 解 点 ): 約 130 (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka:4.6 [ 電 位 差 滴 定 法 ] (6) 分 配 係 数 P = C1-O(1-オクタノール 相 )/Cw(リン 酸 緩 衝 液 (ph7.4)) LogP:-0.3±0.1 23±4 (7) その 他 の 主 な 示 性 値 20 旋 光 度 [α] D :+7.2 (1%メタノール 溶 液 ) -3-

7 3. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 試 験 保 存 条 件 温 度 湿 度 光 長 期 保 存 試 験 加 速 試 験 苛 酷 試 験 25 60%RH %RH - 温 度 温 度 及 び 湿 度 40 75%RH %RH %RH - 保 存 形 態 保 存 期 間 結 果 ポリエチレン 製 袋 +ファイバードラム ポリエチレン 製 袋 +ファイバードラム ポリエチレン 製 袋 +ファイバードラム ポリエチレン 製 袋 +ファイバードラム 無 包 装 ポリエチレン 製 袋 +ファイバードラム ポリエチレン 製 袋 +ファイバードラム 無 包 装 ポリエチレン 製 袋 +ファイバードラム 無 包 装 光 25 - 曝 光 無 包 装 4. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1) 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 ( 臭 化 カリウム 錠 剤 法 ) (2) カルシウム 塩 の 定 性 反 応 5. 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 18 ヵ 月 変 化 なし 18 ヵ 月 18 ヵ 月 18 ヵ 月 18 ヵ 月 18 ヵ 月 18 ヵ 月 18 ヵ 月 18 ヵ 月 総 照 度 120 万 lxhr 以 上 総 近 紫 外 放 射 エネルギー 200 W h/m 2 以 上 類 縁 物 質 の 増 加 が 認 められた 安 定 類 縁 物 質 の 増 加 が 認 められた 類 縁 物 質 の 増 加 が 認 められた 着 色 及 び 類 縁 物 質 の 増 加 が 認 められた 着 色 化 類 縁 物 質 の 増 加 及 び 含 量 の 低 下 がみられた -4-

8 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 及 び 性 状 販 売 名 クレストール 錠 2.5 mg クレストール 錠 5 mg 成 分 含 量 (1 錠 中 ) 添 加 物 剤 形 外 形 表 面 外 形 裏 面 外 形 側 面 ロスバスタチン 2.5 mg (ロスバスタチンカルシウムとして 2.6 mg) ロスバスタチン 5 mg (ロスバスタチンカルシウムとして 5.2 mg) 乳 糖 水 和 物 セルロース 第 三 リン 酸 カルシウム クロスポビドン ステアリン 酸 マグネシウム ヒプロメロース トリアセチン 酸 化 チタン 三 二 酸 化 鉄 うすい 赤 みの 黄 色 から くすんだ 赤 みの 黄 色 の フィルムコーティング 錠 うすい 赤 みの 黄 色 から くすんだ 赤 みの 黄 色 の フィルムコーティング 錠 直 径 約 5.5 mm 約 7 mm 厚 さ 約 3.1 mm 約 3.8 mm 重 量 約 0.08 g 約 0.15 g 識 別 コード ZD4522:2 1/2 ZD 販 売 名 クレストール OD 錠 2.5 mg クレストール OD 錠 5 mg 成 分 含 量 (1 錠 中 ) ロスバスタチン 2.5 mg (ロスバスタチンカルシウムとして 2.6 mg) ロスバスタチン 5 mg (ロスバスタチンカルシウムとして 5.2 mg) 結 晶 セルロース 無 水 リン 酸 水 素 カルシウム カルメロース 酸 化 マグネシウ 添 加 物 ム 軽 質 無 水 ケイ 酸 黄 色 三 二 酸 化 鉄 スクラロース アセスルファムカリウ ム ステアリン 酸 マグネシウム 香 料 剤 形 淡 黄 色 の 円 形 の 素 錠 淡 黄 色 の 円 形 の 素 錠 外 形 表 面 外 形 裏 面 外 形 側 面 直 径 約 6 mm 約 8 mm 厚 さ 約 2.7 mm 約 3.1 mm 重 量 約 0.12 g 約 0.24 g 識 別 コード AZ 153 AZ

9 (2) 製 剤 の 物 性 クレストール 錠 該 当 資 料 なし 溶 出 試 験 ( 5. 溶 出 試 験 参 照 )を 適 用 したため 崩 壊 試 験 は 設 定 していない ( 硬 度 の 規 格 値 はな し) クレストール OD 錠 方 法 日 局 一 般 試 験 法 崩 壊 試 験 法 条 件 : 試 験 液 水 試 験 時 間 1 分 補 助 盤 あり 結 果 1 分 以 内 に 錠 剤 の 崩 壊 を 認 めた (3) 識 別 コード クレストール 錠 2.5 mg クレストール 錠 5 mg ZD4522:2 1/2 ZD クレストール OD 錠 2.5 mg クレストール OD 錠 5 mg AZ 153 AZ 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 1. 剤 形 参 照 (2) 添 加 物 1. 剤 形 参 照 -6-

10 3. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 (1)クレストール 錠 2.5mg 及 びクレストール 錠 5mg 試 験 保 存 条 件 温 度 湿 度 光 保 存 形 態 保 存 期 間 結 果 長 期 保 存 試 験 25 60%RH - PTP 包 装 ( 両 面 アル ミニウム 箔 ) 36 ヵ 月 安 定 中 間 的 試 験 30 60%RH - PTP 包 装 ( 両 面 アル ミニウム 箔 ) 36 ヵ 月 安 定 加 速 試 験 40 75%RH - PTP 包 装 ( 両 面 アル ミニウム 箔 ) 6 ヵ 月 安 定 ポリエチレン 瓶 温 度 PTP 包 装 ( 両 面 アル 分 解 生 成 物 の 増 加 6 か 月 ミニウム 箔 ) がみられた 温 度 水 分 の 増 加 傾 向 が 及 び 40 75%RH - 無 包 装 1 ヵ 月 みられたが その 苛 酷 湿 度 他 の 項 目 は 安 定 試 験 総 照 度 120 万 lx hr 光 25 - 曝 光 無 包 装 以 上 総 近 紫 外 放 射 エネルギー200 W h/m 2 以 上 変 化 なし < 加 速 試 験 > 40 /75% RH 6 ヵ 月 PTP 包 装 (ポリプロピレン)/ピロー 包 装 PTP シートの 材 質 変 更 に 伴 い 変 更 後 の 包 装 において クレストール 錠 2.5mg 及 びクレストール 錠 5mg について 加 速 試 験 (40 /75% RH 6 ヵ 月 )を 実 施 し 安 定 性 を 確 認 した 性 状 分 解 生 成 物 溶 出 性 及 び 含 量 は 変 更 前 の 製 品 と 同 様 に 安 定 であった( 長 期 保 存 試 験 25 /60% RH 36 ヵ 月 まで 継 続 実 施 中 ) < 参 照 : 無 包 装 時 の 安 定 性 > クレストール 錠 を 無 包 装 状 態 で 30 /75%RH の 条 件 下 で 保 存 したとき 3 ヵ 月 まで 安 定 であることが 確 認 された( 水 分 の 増 加 がみられた) < 参 照 :ピロー 開 封 後 の 安 定 性 > クレストール 錠 のピロー 包 装 を 開 封 し 25 /60%RH の 条 件 下 で 保 存 したとき 12 ヵ 月 まで 安 定 であ ることが 確 認 された (2)クレストール OD 錠 2.5mg 及 びクレストール OD 錠 5mg 試 験 保 存 条 件 温 度 湿 度 光 長 期 保 存 試 験 25 60%RH - 保 存 形 態 保 存 期 間 結 果 PTP 包 装 (ポリプロピ レン)/ピロー 包 装 12 ヵ 月 (36 ヵ 月 まで 継 続 実 施 中 ) 変 化 なし 加 速 試 験 40 75%RH - PTP 包 装 (ポリプロピ レン)/ピロー 包 装 6 ヵ 月 変 化 なし 苛 酷 試 験 温 度 褐 色 ガラス 瓶 密 栓 3 ヵ 月 変 化 なし 湿 度 25 75%RH - 無 包 装 3 ヵ 月 温 度 及 び 湿 度 40 75%RH - 無 包 装 3 ヵ 月 分 解 生 成 物 の 増 加 がみられたが そ の 他 の 項 目 は 変 化 なし 分 解 生 成 物 の 増 加 がみられたが そ の 他 の 項 目 は 変 化 なし -7-

11 光 25 60%RH 曝 光 PTP 包 装 (ポリプロピ レン)/ピロー 包 装 無 包 装 総 照 度 120 万 lx hr 以 上 総 近 紫 外 放 射 エネルギー200 W h/m 2 以 上 総 照 度 120 万 lx hr 以 上 総 近 紫 外 放 射 エネルギー200 W h/m 2 以 上 変 化 なし 分 解 生 成 物 の 増 加 がみられたが そ の 他 の 項 目 は 変 化 なし < 参 照 :ピロー 開 封 後 の 安 定 性 > クレストール OD 錠 のピロー 包 装 を 開 封 し 25 /60%RH の 条 件 下 で 保 存 したとき 4 ヵ 月 まで 安 定 で あることが 確 認 された 4. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 混 入 する 可 能 性 のある 類 縁 物 質 は 次 のとおりである - ケト 誘 導 体 - ラクトン 体 5. 溶 出 試 験 クレストール 錠 方 法 日 局 溶 出 試 験 法 (パドル 法 ) 条 件 : 回 転 数 50rpm 試 験 液 緩 衝 液 結 果 速 やかに 溶 出 した クレストール OD 錠 方 法 日 局 溶 出 試 験 法 (パドル 法 ) 条 件 : 回 転 数 75rpm 試 験 液 緩 衝 液 結 果 速 やかに 溶 出 した 6. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 クレストール 錠 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 ( 薄 膜 法 ) クレストール OD 錠 液 体 クロマトグラフィー 7. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 8. 容 器 の 材 質 PTP 包 装 PTP シート:アルミニウム ポリプロピレン -8-

12 バラ 包 装 瓶 :ポリエチレン キャップ:ポリプロピレン 9. その 他 該 当 しない -9-

13 V. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 < 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 適 用 の 前 に 十 分 な 検 査 を 実 施 し 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 である ことを 確 認 した 上 で 本 剤 の 適 用 を 考 慮 すること 2. 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ホモ 接 合 体 については LDL-アフェレーシス 等 の 非 薬 物 療 法 の 補 助 として あるいはそれらの 治 療 法 が 実 施 不 能 な 場 合 に 本 剤 の 適 用 を 考 慮 すること 2. 用 法 及 び 用 量 通 常 成 人 にはロスバスタチンとして 1 日 1 回 2.5mg より 投 与 を 開 始 するが 早 期 に LDL-コレス テロール 値 を 低 下 させる 必 要 がある 場 合 には 5mg より 投 与 を 開 始 してもよい なお 年 齢 症 状 に より 適 宜 増 減 し 投 与 開 始 後 あるいは 増 量 後 4 週 以 降 に LDL-コレステロール 値 の 低 下 が 不 十 分 な 場 合 には 漸 次 10mg まで 増 量 できる 10mg を 投 与 しても LDL-コレステロール 値 の 低 下 が 十 分 で ない 家 族 性 高 コレステロール 血 症 患 者 などの 重 症 患 者 に 限 り さらに 増 量 できるが 1 日 最 大 20mg までとする < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. クレアチニンクリアランスが 30mL/min/1.73m 2 未 満 の 患 者 に 投 与 する 場 合 には 2.5mg より 投 与 を 開 始 し 1 日 最 大 投 与 量 は 5mg とする ( Ⅷ. 慎 重 投 与 及 び Ⅶ. 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 2. 特 に 20mg 投 与 時 においては 腎 機 能 に 影 響 があらわれるおそれがある 20mg 投 与 開 始 後 12 週 までの 間 は 原 則 月 に 1 回 それ 以 降 は 定 期 的 ( 半 年 に 1 回 等 )に 腎 機 能 検 査 を 行 うなど 観 察 を 十 分 に 行 うこと 3. (OD 錠 のみ) OD 錠 は 口 腔 内 で 崩 壊 するが 口 腔 粘 膜 からの 吸 収 により 効 果 発 現 を 期 待 する 製 剤 ではないた め 崩 壊 後 は 唾 液 又 は 水 で 飲 み 込 むこと ( Ⅷ. 適 用 上 の 注 意 の 項 参 照 ) -10-

14 3. 臨 床 成 績 ( 各 ガイドライン 管 理 目 標 値 は ⅩⅢ. 備 考 : 各 国 の 高 脂 血 症 ガイドライン の 項 参 照 ) (1) 臨 床 効 果 1) 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 二 重 盲 検 法 により 実 施 された 試 験 において 本 剤 2.5~20 mg を 1 日 1 回 6 週 間 投 与 した 際 の 血 清 脂 質 値 の 平 均 変 化 率 は 表 Ⅴ-3-1 の 通 りであった [1] [2] なお 本 試 験 で 日 本 人 と 白 人 の 結 果 を 比 較 したところ 日 本 人 における 定 常 状 態 の 血 漿 中 ロスバス タチン 濃 度 は 白 人 の 約 2 倍 であった [3] 用 量 表 V-3-1 投 与 6 週 後 の 血 清 脂 質 値 平 均 変 化 率 (%) 2.5mg 5mg 10 mg (17 例 ) (12 例 ) (14 例 ) 20 mg (18 例 ) LDL-コレステロール 総 コレステロール トリグリセリド HDL-コレステロール アポ 蛋 白 B アポ 蛋 白 A-I アポ 蛋 白 A-II [1]Saito, Y. et al.:j. Atheroscler. Thromb., 10(6), (2003) [2] 社 内 資 料 ( 日 本 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性, 2002) [3] 社 内 資 料 ( 患 者 における 血 漿 中 濃 度,2002) 2) 家 族 性 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 [4] 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 に 本 剤 10 mg * から 投 与 を 開 始 し 6 週 間 隔 で 強 制 増 量 した そのときの 血 清 脂 質 値 の 平 均 変 化 率 は 表 Ⅴ-3-2 のとおりであった 表 V-3-2 投 与 前 値 からの 血 清 脂 質 値 平 均 変 化 率 (%) 用 量 10 mg 20 mg (36 例 ) (36 例 ) LDL-コレステロール 総 コレステロール トリグリセリド HDL-コレステロール *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) [4]Mabuchi, H. et al.:j. Atheroscler. Thromb., 11(3), (2004) -11-

15 3) 高 コレステロール 血 症 患 者 対 象 試 験 ( 外 国 人 データ) 二 重 盲 検 法 により 実 施 された 3 試 験 [5] [6] [7] の 集 積 データをまとめた 本 剤 5mg 又 は 10mg を 1 日 1 回 12 週 間 投 与 した 際 の 血 清 脂 質 値 の 平 均 変 化 率 は 表 Ⅴ-3-3 のとおりであり 高 コレステロール 血 症 患 者 の 脂 質 レベルを 総 合 的 に 改 善 することが 認 められた [8] 表 V-3-3 投 与 12 週 後 の 平 均 血 清 脂 質 値 平 均 変 化 率 (%) 用 量 5mg 10mg (390 例 ) (389 例 ) LDL-コレステロール 総 コレステロール トリグリセリド HDL-コレステロール 非 HDL-コレステロール アポ 蛋 白 B アポ 蛋 白 A-I 註 : 海 外 臨 床 試 験 成 績 の 外 挿 のために 行 われたブリッジングの 検 討 で 本 剤 の 日 本 人 における 用 量 は 外 国 人 の 用 量 の 2 分 の 1 にほぼ 相 当 すると 判 断 された [5]Davidson, M. et al.:am. J. Cardiol., 89(3), (2002) [6]Schwartz, G.G. et al.:am. Heart J., 148(1), e4(2004) [7]Olsson, A.G. et al.:am. Heart J., 144(6), (2002) [8] 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性, 2001) 4) 長 期 投 与 試 験 ( 外 国 人 データ) [7] [9] 高 コレステロール 血 症 患 者 を 対 象 として 二 重 盲 検 法 により 実 施 された 試 験 において 本 剤 5mg 又 は 10mg * から 投 与 を 開 始 し LDL-コレステロール 値 が NCEPⅡガイドラインの 管 理 目 標 値 に 達 するま で 増 量 した 52 週 時 において 初 回 投 与 量 の 5mg 又 は 10mg の 継 続 投 与 を 受 けていた 症 例 の 割 合 は それぞれ 76%(92/121 例 ) 及 び 82%(88/107 例 )であった また 増 量 せずに 投 与 52 週 後 に NCEPⅡガイドライン 管 理 目 標 値 に 到 達 した 割 合 は 本 剤 の 初 回 投 与 量 5 mg で 約 69%(83/121 例 ) 10 mg * で 約 82%(87/106 例 )であった *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) 註 : 海 外 臨 床 試 験 成 績 の 外 挿 のために 行 われたブリッジングの 検 討 で 本 剤 の 日 本 人 における 用 量 は 外 国 人 の 用 量 の 2 分 の 1 にほぼ 相 当 すると 判 断 された [7]Olsson, A.G. et al.:am. Heart J., 144(6), (2002) [9] 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 の 長 期 投 与 における 有 効 性, 2001) (2) 臨 床 薬 理 試 験 : 忍 容 性 試 験 [10] 日 本 人 健 康 成 人 24 例 を 対 象 として 実 施 されたプラセボ 対 照 無 作 為 化 二 重 盲 検 比 較 試 験 において 本 剤 10mg 20mg 40mg * の 単 回 及 び 7 日 間 反 復 投 与 時 の 忍 容 性 が 疑 われる 所 見 はなかった *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) [10] 関 野 久 邦 他 : 臨 床 薬 理, 21(2), (2005) -12-

16 (3) 探 索 的 試 験 : 用 量 反 応 探 索 試 験 1) 高 コレステロール 血 症 患 者 における 用 量 反 応 試 験 日 本 人 [1] [2] 日 本 人 の 高 コレステロール 血 症 患 者 112 例 を 対 象 として 用 量 反 応 試 験 において 本 剤 1~40 * mg/ 日 またはプラセボを 6 週 間 投 与 した その 結 果 本 剤 投 与 群 では LDL-コレステロールは 用 量 に 依 存 して 平 均 約 36~66% 低 下 し 2.5mg/ 日 5mg/ 日 10mg/ 日 及 び 20mg/ 日 の LDL-コレステロール 平 均 低 下 率 はそれぞれ 44.99% 52.49% 49.60% 58.32%であり かつプラセボに 比 べて 全 ての 用 量 で 有 意 であった(Williams 検 定 ;P<0.0001) 副 作 用 の 発 現 頻 度 は プラセボ 群 に 比 較 して 本 剤 の 20 mg 及 び 40 * mg 群 でやや 高 い 傾 向 が 認 めら れたが その 他 の 検 査 所 見 からも 臨 床 上 問 題 となる 所 見 はなかった 本 剤 1~40 * mg/ 日 の 6 週 間 投 与 において 臨 床 上 特 に 重 大 な 問 題 はなく 忍 容 性 が 疑 われる 所 見 はなかった 外 国 人 [11] [12] 高 コレステロール 血 症 患 者 142 例 を 対 象 として 用 量 反 応 試 験 において 本 剤 1~40 * mg/ 日 プラセ ボ またはアトルバスタチン 10mg 80mg を 6 週 間 投 与 した その 結 果 本 剤 投 与 群 では LDL- コレステロールは 用 量 に 依 存 して 平 均 約 36~63% 低 下 し 2.5mg/ 日 5mg/ 日 10mg/ 日 及 び 20mg/ 日 の LDL-コレステロール 平 均 低 下 率 はそれぞれ 42.77% 44.63% 52.47% 58.58%であり かつ プラセボに 比 べて 全 ての 用 量 で 有 意 であった(Williams 検 定 ;P<0.001) 本 剤 群 の 有 害 事 象 発 現 率 はプラセボ 群 及 びアトルバスタチン 群 と 同 様 であった 日 本 人 と 外 国 人 の 用 量 反 応 試 験 の 比 較 [12] 日 本 人 と 外 国 人 の 用 量 反 応 試 験 の 結 果 を 比 較 したところ 日 本 人 外 国 人 ともに 用 量 依 存 的 な LDL- コレステロール 低 下 効 果 が 得 られ 両 試 験 でほぼ 平 行 な 線 形 性 の 用 量 反 応 曲 線 が 認 められた 日 本 人 における 本 剤 2.5mg 及 び 5mg 投 与 時 の LDL-コレステロール 低 下 率 は 外 国 人 にそれぞれ 5mg 及 び 10mg 投 与 したときの 値 と 同 程 度 であった *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) [1]Saito, Y. et al.:j. Atheroscler. Thromb., 10(6), (2003) [2] 社 内 資 料 ( 日 本 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性, 2001) [11]Olsson, A.G. et al.:am. J. Cardiol., 88(5), (2001) [12] 社 内 資 料 ( 日 本 人 と 外 国 人 の 用 量 反 応 性 の 比 較, 2002) 2) 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 における 増 量 試 験 日 本 人 の 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 37 例 を 対 象 として 本 剤 10 mg * より 投 与 を 開 始 し 20 mg 及 び 40 mg * と 6 週 間 毎 に 強 制 増 量 した 場 合 ( 計 18 週 間 投 与 ) 及 び 長 期 投 与 時 ( 計 52 週 間 投 与 )の LDL-コレステロール 等 の 血 清 脂 質 値 に 対 する 効 果 及 び 安 全 性 について オー プン 試 験 により 検 討 した LDL-コレステロール 平 均 低 下 率 は 本 剤 投 与 10mg(6 週 後 )では 49.2% 20mg(12 週 後 )では 53.9%であった(1 標 本 t 検 定 ;いずれも 投 与 前 値 との 比 較 において p<0.0001) [4] 18 週 間 の 漸 増 期 間 を 含 めて 52 週 間 の 長 期 投 与 時 における 本 薬 の 忍 容 性 が 疑 われる 所 見 はなかった [13] ( Ⅴ. 3. 臨 床 成 績 (4) 3) 安 全 性 試 験 の 項 参 照 ) *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) [4]Mabuchi, H. et al.:j. Atheroscler. Thromb., 11(3), (2004) -13-

17 [13] 社 内 資 料 ( 日 本 人 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 における 増 量 長 期 試 験, 2003) (4) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 高 コレステロール 血 症 患 者 における 用 量 反 応 試 験 ( V. 3. 臨 床 成 績 (3) 探 索 的 試 験 : 用 量 反 応 探 索 試 験 の 項 参 照 ) 2) 比 較 試 験 高 コレステロール 血 症 患 者 における 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 外 国 人 データ) [14] [15] 外 国 人 の 高 コレステロール 血 症 患 者 を 対 象 として 本 剤 の 1 日 5 mg 10 mg 投 与 と 既 存 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 (アトルバスタチン 10 mg プラバスタチン 20 mg シンバスタチン 20 mg)を 比 較 した 12 週 間 の 二 重 盲 検 比 較 試 験 5 試 験 の 集 計 結 果 より 本 剤 の 5mg 及 び 10mg 投 与 は 脂 質 低 下 効 果 に 優 れ( 表 Ⅴ-3-4 [14] 表 Ⅴ-3-5 [15] ) 安 全 性 は 他 の 既 存 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 とほぼ 同 様 であると 考 えられた 脂 質 表 Ⅴ-3-4 投 与 前 値 及 び 投 与 12 週 後 の 血 清 脂 質 平 均 変 化 率 ( 本 剤 5 mg 及 び 10 mg 5 試 験 の 蓄 積 データ) 本 剤 5 mg(630 例 ) 本 剤 10 mg(615 例 ) 投 与 前 値 (mg/dl) 変 化 率 %(SE) 投 与 前 値 (mg/dl) 変 化 率 %(SE) LDL-コレステロール (0.5) (0.6) 総 コレステロール (0.4) (0.4) HDL-コレステロール (0.5) (0.5) トリグリセリド (1.1) (1.0) 非 HDL-コレステロール (0.5) (0.5) アポ 蛋 白 B (0.5) (0.6) アポ 蛋 白 A-I (0.5) (0.5) 表 Ⅴ-3-5 投 与 12 週 後 のガイドライン 管 理 目 標 値 到 達 率 ( 本 剤 5 mg 及 び 10 mg 5 試 験 の 蓄 積 データ) ガイドライン JAS2002 リスク 本 剤 5 mg 本 剤 10 mg 目 標 到 達 例 (%) 目 標 到 達 例 (%) A 危 険 因 子 なし 41/44 (93.2) 34/36 (94.4) B1/B2 低 リスク 258/293 (88.1) 266/286 (93.0) B3/B4 中 リスク 87/114 (76.3) 109/126 (86.5) C 高 リスク 62/179 (34.6) 107/167 (64.1) 計 448/630 (71.1) 516/615 (83.9) JAS2002: 日 本 動 脈 硬 化 学 会 動 脈 硬 化 性 疾 患 診 療 ガイドライン 2002 年 版 [14]Blasetto, J.W. et al.:am. J. Cardiol., 91(5A), 3C-10C(2003) [15]Strutt, K. et al.:circ. J., 68(2), (2004) アトルバスタチンとの 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 外 国 人 データ) 外 国 人 の 高 コレステロール 血 症 患 者 を 対 象 とした 二 重 盲 検 比 較 試 験 [5] [6] [7] において 本 剤 5 mg 10 mg アトルバスタチン 10 mg を 12 週 間 投 与 した 本 剤 5 mg 及 び 10 mg 投 与 による LDL-コレステロール 低 下 作 用 [8] ( 表 Ⅴ-3-6) 日 本 動 脈 硬 化 学 会 (JAS) 動 脈 硬 化 性 疾 患 診 療 ガイドライン 2002 年 版 ( 以 下 JAS2002)の LDL-コレステロール -14-

18 目 標 値 到 達 率 [15] ( 図 Ⅴ-3-1) JAS 高 脂 血 症 診 療 ガイドライン 1997 年 版 ( 以 下 JAS1997) 米 国 コレステロール 教 育 プログラム 第 2 次 報 告 ( 以 下 NCEPⅡ) 及 び 欧 州 動 脈 硬 化 学 会 (EAS) ガイドライン( 以 下 EAS)の LDL-コレステロール 目 標 値 到 達 率 [8] ( 表 Ⅴ-3-7)は 以 下 のとおり であった 有 害 事 象 及 び 副 作 用 発 現 率 は 本 剤 5mg 10mg 及 びアトルバスタチン 10mg でほぼ 同 程 度 であった 表 Ⅴ-3-6 各 投 与 群 における 投 与 12 週 後 の 血 清 脂 質 値 平 均 変 化 率 (3 試 験 の 蓄 積 データ) 本 剤 5mg 群 (390 例 ) 本 剤 10mg 群 (389 例 ) アトルバスタチン 10mg 群 (393 例 ) LDL-コレステロール -41.9%*** -46.7%*** -36.4% 総 コレステロール -29.6%*** -33.0%*** -26.7% HDL-コレステロール +8.2%** +8.9%*** +5.5% トリグリセリド -16.4% -19.2% -17.6% 非 HDL-コレステロール -38.2%*** -42.6%*** -33.9% アポ 蛋 白 B -32.7%*** -36.5%*** -29.0% アポ 蛋 白 A-Ⅰ +6.0%* +7.3%*** +4.1% *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001(アトルバスタチン 10mg との 比 較 ) ( 分 散 分 析 モデルを 用 いた pairwise t-test) 図 Ⅴ-3-1 JAS2002 における LDL-C 目 標 値 到 達 率 (12 週 時 )(3 試 験 の 蓄 積 データ) 表 Ⅴ-3-7 JAS1997 NCEPⅡ 及 び EAS における LDL-C 目 標 値 到 達 率 (12 週 時 )(3 試 験 の 蓄 積 データ) JAS1997 本 剤 5 mg 本 剤 10 mg アトルバスタチン 10 mg リスク 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) A 低 リスク B 中 リスク ** *** C 高 リスク *** *** 計 *** *** NCEP Ⅱ 本 剤 5 mg 本 剤 10 mg アトルバスタチン 10 mg リスク 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 低 リスク 中 リスク * * 高 リスク *** *** 計 *** *** EAS 本 剤 5 mg 本 剤 10 mg アトルバスタチン 10 mg リスク 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 高 リスク *** *** その 他 ** 計 *** *** *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001(アトルバスタチン 10mg との 比 較 ) (ロジスティック 回 帰 ) -15-

19 [5]Davidson, M. et al.:am. J. Cardiol., 89(3), (2002) [6]Schwartz, G.G. et al.:am. Heart J., 148(1), e4(2004) [7]Olsson, A.G. et al.:am. Heart J., 144(6), (2002) [8] 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性, 2001) [15]Strutt, K. et al.:circ. J., 68(2), (2004) シンバスタチン 及 びプラバスタチンとの 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 外 国 人 データ) 外 国 人 の 高 コレステロール 血 症 患 者 を 対 象 とした 二 重 盲 検 比 較 試 験 [16] [17] において 本 剤 5 mg 10 mg プラバスタチン 20 mg またはシンバスタチン 20 mg を 12 週 間 投 与 した 本 剤 5 mg 及 び 10 mg 投 与 による LDL-コレステロール 低 下 作 用 ( 表 Ⅴ-3-8) [18] 日 本 動 脈 硬 化 学 会 (JAS) 動 脈 硬 化 性 疾 患 診 療 ガイドライン 2002 年 版 ( 以 下 JAS2002)の LDL-コレステロール 目 標 値 到 達 率 ( 図 Ⅴ-3-2) [15] JAS 高 脂 血 症 診 療 ガイドライン 1997 年 版 ( 以 下 JAS1997) 米 国 コレステロール 教 育 プログラム 第 2 次 報 告 ( 以 下 NCEPⅡ) 及 び 欧 州 動 脈 硬 化 学 会 (EAS) ガイドライン( 以 下 EAS)の LDL-コレステロール 目 標 値 到 達 率 ( 表 Ⅴ-3-9) [18] は 以 下 のとおり であった 有 害 事 象 及 び 副 作 用 発 現 率 は 本 剤 5mg 10mg プラバスタチン 20 mg 及 びシンバスタ チン 20 mg で 同 様 であった 表 Ⅴ-3-8 各 投 与 群 における 血 清 脂 質 値 平 均 変 化 率 (12 週 時 )(2 試 験 の 蓄 積 データ) 本 剤 5mg 群 (240 例 ) 本 剤 10mg 群 (226 例 ) プラバスタチン 20mg 群 (252 例 ) シンバスタチン 20mg 群 (249 例 ) LDL-コレステロール -40.6% *** % *** % -35.7% 総 コレステロール -29.1% *** % *** % -25.1% HDL-コレステロール +6.9% +9.1% *+ +6.2% +6.2% トリグリセリド -14.9% -20.2% ** % -12.2% 非 HDL-コレステロール -37.0% *** % *** % -32.5% アポ 蛋 白 B -32.3% *** % *** % -28.0% アポ 蛋 白 A-Ⅰ +5.4% +5.3% +4.2% +4.8% *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001(プラバスタチン 20mg との 比 較 ) + p< p< p<0.001(シンバスタチン 20mg との 比 較 ) ( 分 散 分 析 モデルを 用 いた pairwise t-test) 図 Ⅴ-3-2 JAS2002 ガイドラインにおける LDL-C 目 標 値 到 達 率 (12 週 時 )(2 試 験 の 蓄 積 データ) -16-

20 表 Ⅴ-3-9 JAS1997 NCEPⅡ 及 び EAS における LDL-C 目 標 値 到 達 率 (12 週 時 ) (2 試 験 の 蓄 積 データ) JAS1997 本 剤 5 mg 本 剤 10 mg フ ラハ スタチン 20 mg シンハ スタチン 20mg リスク 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) A 低 リスク B 中 リスク *** *** C 高 リスク *** *** 計 *** *** NCEP Ⅱ 本 剤 5 mg 本 剤 10 mg フ ラハ スタチン 20 mg シンハ スタチン 20mg リスク 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 低 リスク ** 中 リスク *** *** 高 リスク *** *** 計 *** *** EAS 本 剤 5 mg 本 剤 10 mg フ ラハ スタチン 20 mg シンハ スタチン 20mg リスク 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 例 数 目 標 到 達 率 (%) 高 リスク *** *** その 他 *** *** 計 *** *** **p<0.01 ***p<0.001(プラバスタチン 20mg との 比 較 ) + p< p< p<0.001(シンバスタチン 20mg との 比 較 ) (ロジスティック 回 帰 ) 註 : 海 外 臨 床 試 験 成 績 の 外 挿 のために 行 われたブリッジングの 検 討 で 本 剤 の 日 本 人 における 用 量 は 外 国 人 の 用 量 の 2 分 の 1 にほぼ 相 当 すると 判 断 された [15]Strutt, K. et al.:circ. J., 68(2), (2004) [16]Paoletti, R. et al.:j. Cardiovasc. Risk, 8(6), (2001) [17]Brown, W.V. et al.:am. Heart J., 144(6), (2002) [18] 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性 -プラバスタチン シンバスタチンとの 比 較, 2001) 3) 安 全 性 試 験 1 高 コレステロール 血 症 患 者 における 二 重 盲 検 長 期 比 較 試 験 ( 外 国 人 データ) [7] [17] (4) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 高 コレステロール 血 症 患 者 における 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 外 国 人 デー タ)において 52 週 間 投 与 における LDL-コレステロール 低 下 率 は 12 週 後 の 低 下 効 果 より 減 弱 す ることなく 持 続 し 忍 容 性 が 疑 われる 所 見 はみられなかった [7]Olsson, A.G. et al.:am. Heart J., 144(6), (2002) [17]Brown, W.V. et al.:am. Heart J., 144(6), (2002) 2 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 における 長 期 試 験 [13] (3) 探 索 的 試 験 2) 日 本 人 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 37 例 における 増 量 試 験 (オ ープン 試 験 )において 52 週 間 投 与 における LDL-コレステロール 低 下 率 は 12 週 後 の 低 下 効 果 より 減 弱 することなく 持 続 し 忍 容 性 が 疑 われる 所 見 はみられなかった [13] 社 内 資 料 ( 日 本 人 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 における 増 量 長 期 試 験, 2003) -17-

21 4) 患 者 病 態 別 試 験 ( 外 国 人 データ) 高 コレステロール 血 症 患 者 に 対 するシンバスタチン プラバスタチン 又 はアトルバスタチンを 対 照 とした 二 重 盲 検 比 較 試 験 の 蓄 積 データ( 外 国 人 データ) 高 コレステロール 血 症 の 患 者 に 対 するシンバスタチン プラバスタチン 又 はアトルバスタチンを 対 照 とした 本 剤 5mg 及 び 10mg の 二 重 盲 検 比 較 試 験 の 5 試 験 の 集 計 結 果 から 様 々な 患 者 背 景 が 本 剤 の 有 効 性 に 及 ぼす 影 響 を 解 析 した その 結 果 65 歳 以 上 女 性 閉 経 後 女 性 高 血 圧 アテロー ム 性 動 脈 硬 化 2 型 糖 尿 病 肥 満 [14] [19] またはメタボリックシンドローム # [19] [20] という 患 者 群 に おいても 一 貫 した 有 効 性 が 示 された それぞれの 患 者 背 景 において 忍 容 性 が 疑 われる 所 見 はなか った 1 日 投 与 量 5mg 10mg 表 Ⅴ-3-10 投 与 前 から 投 与 12 週 後 の LDL-C 変 化 率 ( 本 剤 5 mg [14] [19] 及 び 10 mg [14] 5 試 験 の 蓄 積 データ)( 例 数 ) 全 体 -41.4% (630) -47.2% (615) 65 歳 以 上 -44.0% (204) -50.6% (195) 閉 経 後 女 性 -42.4% (268) -50.6% (267) 高 血 圧 * -42.5% (274) -48.4% (282) * SBP/DBP 140/90mmHg 又 は 投 与 前 に 降 圧 薬 の 投 与 を 受 けている 患 者 ** 末 梢 血 管 疾 患 冠 動 脈 疾 患 脳 血 管 疾 患 等 の 既 往 *** BMI 30 アテローム 性 動 脈 硬 化 ** 2 型 糖 尿 病 肥 満 *** -41.1% (223) -47.2% (221) -43.5% (39) -47.6% (32) -40.3% (165) -45.9% (157) 脂 質 表 Ⅴ-3-11 投 与 前 から 投 与 12 週 後 の 血 清 脂 質 値 平 均 変 化 率 ( 本 剤 5 mg [19] 及 び 10 mg [20] 5 試 験 の 蓄 積 データ) M 群 (200 例 ) 5mg 非 M 群 (388 例 ) 平 均 変 化 率 (%) M 群 (194 例 ) 10mg 非 M 群 (382 例 ) LDL-コレステロール HDL-コレステロール トリグリセリド 非 HDL-コレステロール M 群 :メタボリックシンドローム 群 非 M 群 : 非 メタボリックシンドローム 群 # NCEPⅢの 定 義 を 参 考 に 以 下 の 3 つ 以 上 を 有 する 患 者 をメタボリックシンドロームと 規 定 した 1BMI30kg/m 2 以 上 (NCEPⅢでは 腹 囲 で 規 定 ) 2トリグリセリド 150mg/dL 以 上 3HDL-コレステロール 男 性 40mg/dL 未 満 女 性 50mg/dL 未 満 4 拡 張 期 血 圧 85mmHg 以 上 又 は 収 縮 期 血 圧 130mmHg 以 上 又 は 降 圧 薬 服 用 5 糖 尿 病 又 は 空 腹 時 血 糖 110mg/dL 以 上 註 : 海 外 臨 床 試 験 成 績 の 外 挿 のために 行 われたブリッジングの 検 討 で 本 剤 の 日 本 人 における 用 量 は 外 国 人 の 用 量 の 2 分 の 1 にほぼ 相 当 すると 判 断 された [14]Blasetto, J.W. et al.:am. J. Cardiol., 91(5A), 3C-10C(2003) [19]Teramoto, T. et al.:int. J. Clin. Pract., 59(1), (2005) [20]Ballantyne, C.M. et al.:am. J. Cardiol., 91(5A), 25C-28C(2003) -18-

22 (5) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 別 調 査 市 販 後 臨 床 試 験 1 使 用 成 績 調 査 における 有 効 性 に 関 する 検 討 [21] 使 用 成 績 調 査 の 有 効 性 解 析 対 象 例 8390 例 において 初 回 投 与 量 2.5mg 及 び 5mg を 継 続 した 症 例 の 本 剤 投 与 12 週 後 の LDL-コレステロール 総 コレステロール HDL-コレステロール トリグリセ リド 及 び LDL-コレステロール/HDL-コレステロール 比 の 変 化 率 は 本 剤 の 臨 床 効 果 を 検 討 する 上 で 最 も 適 切 と 考 えられる 前 治 療 のない 症 例 において 以 下 のとおりであった( 表 Ⅴ-3-12 表 Ⅴ-3-13) 日 本 動 脈 硬 化 学 会 動 脈 硬 化 性 疾 患 予 防 ガイドライン 2007 年 版 (JAS2007 ガイドライン) 患 者 カテ ゴリー 別 の LDL-C 管 理 目 標 値 到 達 率 をみると 一 次 予 防 のカテゴリーⅢおよび 二 次 予 防 の 患 者 に おいて それぞれ 約 80% 及 び 60%の 患 者 を 目 標 値 に 到 達 させることが 可 能 であった( 図 Ⅴ-3-3) 表 Ⅴ-3-12 投 与 12 週 後 の 平 均 血 清 脂 質 値 変 化 率 ( 高 コレステロール 血 症 患 者 前 治 療 薬 なし 1) 初 回 2.5mg 継 続 例 ) 例 数 投 与 前 値 (mg/dl) 投 与 後 値 (mg/dl) 変 化 率 (%) 1 標 本 t 検 定 LDL-コレステロール p<0.001 総 コレステロール p<0.001 HDL-コレステロール p<0.001 トリグリセリド p<0.001 LDL-コレステロール/ HDL-コレステロール 比 p< ): 本 剤 投 与 前 3 ヵ 月 間 の 高 コレステロール 血 症 に 対 する 治 療 薬 の 投 与 なし 表 Ⅴ-3-13 投 与 12 週 後 の 平 均 血 清 脂 質 値 変 化 率 ( 高 コレステロール 血 症 患 者 前 治 療 薬 なし 1) 初 回 5mg 継 続 例 ) 例 数 投 与 前 値 (mg/dl) 投 与 後 値 (mg/dl) 変 化 率 (%) 1 標 本 t 検 定 LDL-コレステロール p<0.001 総 コレステロール p<0.001 HDL-コレステロール p=0.002 トリグリセリド p=0.001 LDL-コレステロール/ HDL-コレステロール 比 p< ): 本 剤 投 与 前 3 ヵ 月 間 の 高 コレステロール 血 症 に 対 する 治 療 薬 の 投 与 なし 図 Ⅴ-3-3 投 与 12 週 後 の JAS2007 ガイドライン 患 者 カテゴリー 別 の LDL-C 管 理 目 標 値 到 達 率 ( 高 コレステロール 血 症 患 者 初 回 2.5mg 継 続 例 ) [21] 吉 田 茂 :Prog. Med., 27(5), (2007) -19-

23 2 市 販 後 臨 床 試 験 [22] 冠 動 脈 造 影 あるいは 冠 動 脈 インターベンション 施 行 予 定 の 冠 動 脈 疾 患 合 併 高 コレステロール 患 者 を 対 象 に LDL-C を 80mg/dL 未 満 に 低 下 させるように 本 剤 を 2.5mg/ 日 より 最 大 20mg/ 日 まで 漸 増 投 与 し 血 管 内 超 音 波 (IVUS)を 用 いて 76 週 後 の 冠 動 脈 プラーク 体 積 の 変 化 率 を 検 討 した なお 試 験 終 了 時 の 本 剤 の 1 日 あたりの 平 均 投 与 量 は 16.9±5.3mg であった 有 効 性 評 価 対 象 例 126 例 における 各 脂 質 値 及 び 変 化 量 は 表 Ⅴ-3-14 のとおりであった また 冠 動 脈 プラーク 体 積 は 本 剤 投 与 前 と 比 較 し 有 意 に 減 少 した( 表 Ⅴ-3-15) 安 全 性 については 安 全 性 解 析 対 象 213 例 中 74 例 (34.7%)166 件 の 副 作 用 が 発 現 し 重 篤 な 副 作 用 は 3 例 10 件 に 認 められたが 死 亡 心 筋 梗 塞 横 紋 筋 融 解 症 の 発 現 例 はみられなかった 表 Ⅴ-3-14 各 脂 質 の 平 均 値 及 び 平 均 変 化 率 ベースラインの 平 均 脂 質 値 (mg/dl) 76 週 後 の 平 均 脂 質 値 (mg/dl) 変 化 率 (%) 1 標 本 t 検 定 LDL-コレステロール p< 総 コレステロール p< HDL-コレステロール p< トリグリセリド p< LDL-コレステロール/ HDL-コレステロール 比 p< 表 Ⅴ-3-15 IVUS による 冠 動 脈 プラーク 体 積 の 変 化 ベースラインの 平 均 体 積 (mm 3 ) 76 週 後 の 平 均 体 積 (mm 3 ) 変 化 率 (%) 1 標 本 t 検 定 プラーク p< 内 腔 p< 血 管 P= [22]Takayama, T. et al.:circ. J., 73(11), (2009). 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない -20-

24 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 (プラバスタチンナトリウム シンバスタチン フルバスタチンナトリ ウム アトルバスタチンカルシウム ピタバスタチンカルシウム) 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 ロスバスタチンカルシウムは 肝 臓 内 に 能 動 的 に 取 り 込 まれ 肝 臓 でのコレステロール 生 合 成 系 の 律 速 酵 素 である HMG-CoA 還 元 酵 素 を 選 択 的 かつ 競 合 的 に 阻 害 し コレステロール 生 合 成 を 強 力 に 抑 制 する その 結 果 肝 臓 内 のコレステロール 含 量 が 低 下 し これを 補 うため LDL 受 容 体 の 発 現 が 誘 導 される この LDL 受 容 体 を 介 して コレステロール 含 有 率 の 高 いリポ 蛋 白 である LDL の 肝 臓 への 取 り 込 みが 増 加 し 血 中 コレステロールが 低 下 する 本 薬 は 肝 臓 では 主 として 能 動 輸 送 系 を 介 して 取 り 込 まれ [23] 脂 質 親 和 性 が 比 較 的 低 いため 能 動 輸 送 系 をもたない 他 の 臓 器 には 取 り 込 まれにくく 肝 特 異 的 な HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 であると 考 えられる < 作 用 機 序 > 1)HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 作 用 [24] [25] ロスバスタチンカルシウムは ラット 及 びヒト 肝 ミクロソーム 由 来 の HMG-CoA 還 元 酵 素 及 びヒ ト 組 換 え 型 HMG-CoA 還 元 酵 素 の 触 媒 ドメインに 対 して 阻 害 作 用 を 示 した(in vitro) 方 法 ラット 又 はヒト 肝 ミクロソームに 100 mol/l の[3-14 C]HMG-CoA 5 mmol/l の NADPH 及 び 各 濃 度 の 被 検 薬 物 ( 本 薬 アトルバスタチン フルバスタチン シンバスタチン プラバスタチン) を 加 え 37 で 30 分 間 インキュベートした 塩 酸 を 加 えて 反 応 を 停 止 させ 薄 層 クロマトグラフ ィーにより 生 成 したメバロン 酸 を 分 離 定 量 した また ヒト HMG-CoA 還 元 酵 素 の 触 媒 ドメインを 酵 素 標 品 として 用 い 本 薬 と 既 存 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 の 阻 害 作 用 を 検 討 した 結 果 本 薬 はラット 及 びヒト 肝 ミクロソーム 由 来 の HMG-CoA 還 元 酵 素 ヒト HMG-CoA 還 元 酵 素 の 触 媒 ドメインを 強 力 に 阻 害 した 表 Ⅵ-2-1 ロスバスタチン 及 び 各 種 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 作 用 IC 50 (nmol/l) ラット 肝 ミクロソーム a ヒト 肝 ミクロソーム b ヒト HMG-CoA 還 元 酵 素 触 媒 ドメイン c ロスバスタチン 12 [10-14] 18 [14-23] 5.4 [4-8] アトルバスタチン 15 [12-19] 26 [19-35] 8.2 [6-12] フルバスタチン 18 [15-22]** 76 [56-103] *** 27.6 [18-42]*** シンバスタチン 18 [15-22]** 38 [28-52] ** 11.2 [7-17]* プラバスタチン 55[45-68]*** 64 [47-87] *** 44.1 [29-66]*** 平 均 値 [95% 信 頼 区 間 ] a N=5(ロスバスタチン) N=4(それ 以 外 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 ); ** P<0.01 *** P<0.001 ロスバス タチンとの 比 較 で 有 意 差 あり( 分 散 分 析 ) b N=6(ロスバスタチン) N=4(それ 以 外 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 ); ** P<0.01 *** P<0.001 ロスバス タチンとの 比 較 で 有 意 差 あり( 分 散 分 析 ) c N=3; * P<0.05, *** P<0.001 ロスバスタチンとの 比 較 で 有 意 差 あり( 分 散 分 析 ) -21-

25 阻 害 率 (%) 2) 肝 コレステロール 合 成 阻 害 作 用 [24] [26] ロスバスタチンカルシウムは ラット 肝 細 胞 のコレステロール 合 成 を 用 量 依 存 的 に 阻 害 した また その 阻 害 作 用 は 長 期 間 持 続 した 方 法 成 熟 雄 性 AP ラット(Wistar 系 由 来 )に 本 薬 又 は 既 存 の 3 種 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 を 単 回 経 口 投 与 し その 2 時 間 後 に [2-14 C] 標 識 酢 酸 ナトリウムを 腹 腔 内 投 与 した さらに 1 時 間 後 に 肝 臓 を 摘 出 し ステロール 画 分 中 の 放 射 能 を 測 定 した また 成 熟 雄 性 ラットに 本 薬 又 は 既 存 の 3 種 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 ( 投 与 3 時 間 後 のコレス テロール 合 成 阻 害 率 が 約 80%となるように 用 量 設 定 )を 単 回 経 口 投 与 後 及 び 9 時 間 後 の 肝 コレステロール 合 成 阻 害 率 を 算 出 し コレステロール 合 成 阻 害 作 用 の 持 続 時 間 を 検 討 した 結 果 本 薬 の 用 量 作 用 曲 線 を 図 Ⅵ-2-1 に 示 した 本 薬 はラット 肝 細 胞 のコレステロール 合 成 を 用 量 依 存 的 に 阻 害 した また 本 薬 投 与 群 では 投 与 7 時 間 後 においてもコレステロール 合 成 阻 害 作 用 が 持 続 し ていた( 表 Ⅵ-2-2) 100 ED 50 = mg/kg 用 量 (mg/kg) 図 Ⅵ-2-1 ラット 肝 細 胞 のコレステロール 合 成 に 対 するロスバスタチンの 作 用 ( 平 均 値 [95% 信 頼 区 間 ] N=5) 表 Ⅵ-2-2 各 種 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 のラット 肝 コレステロール 合 成 阻 害 作 用 持 続 時 間 阻 害 率 (%) 阻 害 曲 線 下 面 積 3 時 間 後 7 時 間 後 (AUC;% hr) ロスバスタチン アトルバスタチン ** 332 シンバスタチン *** 279 平 均 値 N=9 *P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001 ロスバスタチンとの 比 較 で 有 意 差 あり (Student の t 検 定 ) 3)LDL 受 容 体 誘 導 作 用 [27] ロスバスタチンカルシウムは ヒト 肝 癌 由 来 HepG2 細 胞 *の LDL 受 容 体 mrna の 発 現 を 濃 度 依 存 的 に 誘 導 し また LDL 結 合 活 性 を 増 加 させた(in vitro) 方 法 HepG2 細 胞 に ヒト LDL 受 容 体 プロモーターをルシフェラーゼ( 生 物 発 光 触 媒 酵 素 ) 遺 伝 子 につ ないだリポーター 遺 伝 子 を 安 定 発 現 させた この HepG2 細 胞 を 無 血 清 培 養 し 1 及 び 10 mol/l (N=3)の 本 薬 あるいはプラバスタチンを 24 時 間 作 用 させた 後 ルシフェラーゼ 活 性 を 測 定 し LDL 受 容 体 プロモーター 活 性 に 及 ぼす 本 薬 の 作 用 を 検 討 した -22-

26 ルシフェラーゼ 活 性 ( 相 対 値 ) また LDL 結 合 活 性 に 及 ぼす 本 薬 の 影 響 を 検 討 するため HepG2 細 胞 をリポ 蛋 白 を 除 去 したヒト 10% 血 清 を 含 む 培 地 で 48 時 間 培 養 した 後 本 薬 を 各 濃 度 で 24 時 間 作 用 させ 125 I-LDL を 添 加 し て 37 でインキュベートした 非 特 異 的 な 結 合 を 除 外 するため 125 I-LDL と 大 過 剰 の 未 標 識 LDL を 加 えて 同 様 の 実 験 を 行 い 得 られた 値 を 未 標 識 LDL 非 添 加 群 から 差 し 引 いた 結 果 本 薬 は 1 mol/l で 無 血 清 溶 媒 対 照 群 の 約 2 倍 10 mol/l で 約 2.4 倍 のルシフェラーゼ 活 性 の 増 強 を 引 き 起 こし 濃 度 依 存 的 な LDL 受 容 体 プロモーター 活 性 化 作 用 を 示 した( 図 Ⅵ-2-2) また 本 薬 は HepG2 の LDL 結 合 活 性 を 濃 度 依 存 的 に 増 加 させ 1 mol/l で 最 大 1.6 倍 の 結 合 活 性 の 増 加 を 示 した *HepG2 細 胞 :ヒト 肝 癌 由 来 の 培 養 肝 細 胞 であり 従 来 から 肝 細 胞 でのコレステロール 合 成 やトリグリセリ ド 合 成 などの 脂 質 代 謝 に 対 する 薬 物 の 影 響 並 びにそれに 伴 う LDL 受 容 体 発 現 量 の 変 化 を 検 討 するために 繁 用 されている in vitro 試 験 系 2 * * * 溶 媒 対 照 ロスバスタチン 1 mol/l 1 * ロスバスタチン 10 mol/l プラバスタチン 1 mol/l プラバスタチン 10 mol/l *P<0.01 無 処 置 群 との 比 較 で 有 意 差 あり (Bonferroniの 方 法 ) 0 図 Ⅵ-2-2 HepG2 細 胞 の LDL 受 容 体 プロモーター 活 性 に 及 ぼすロスバスタチン 及 び プラバスタチンの 作 用 ( 平 均 値 標 準 誤 差 N=3) (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 1) 血 中 コレステロール 低 下 作 用 ロスバスタチンカルシウムは イヌ [28] ( 図 Ⅵ-2-3) カニクイザル [29]( 図 Ⅵ-2-4) WHHL ウサ ギ(ヒト 家 族 性 高 コレステロール 血 症 のモデル 動 物 ) [30] ( 図 Ⅵ-2-5)において 血 清 総 コレステロー ルを また アポ 蛋 白 E*3Leiden トランスジェニックマウス( 高 VLDL 血 症 モデル 動 物 ) [31] ( 図 Ⅵ-2-6) 及 びヒトアポ 蛋 白 B/CETP(コレステロールエステル 転 送 蛋 白 )トランスジェニックマウ ス(ヒトのコレステロール 代 謝 に 類 似 した 体 内 環 境 を 有 するモデル 動 物 ) [32] ( 図 Ⅵ-2-7)において は 血 漿 中 コレステロールを 有 意 に 低 下 させた イヌにおいては HMG-CoA 還 元 酵 素 の 反 応 産 物 であるメバロン 酸 の 血 中 濃 度 を 用 量 依 存 的 に 低 下 させた [28] ( 図 Ⅵ-2-8) -23-

27 図 Ⅵ-2-3 ロスバスタチンをイヌに 14 日 間 連 続 経 口 投 与 したときの 血 清 総 コレステロール 低 下 作 用 ( 平 均 値 ± 標 準 誤 差 N=5) 図 Ⅵ-2-4 ロスバスタチン 及 びプラバスタチンをカニクイザルに 5 日 間 連 続 投 与 したときの 血 清 コレステロール 低 下 作 用 ( 平 均 値 N=5) 図 Ⅵ-2-5 ロスバスタチンを WHHL ウサギに 6 ヵ 月 間 混 餌 投 与 したときの 血 清 コレステロール 低 下 作 用 ( 平 均 値 ± 標 準 誤 差 N=6) -24-

28 図 Ⅵ-2-6 ロスバスタチンをアポ 蛋 白 E * 3Leiden トランスジェニックマウスに 4 週 間 混 餌 投 与 したときの 血 漿 脂 質 低 下 作 用 ( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 N=18[ 高 脂 肪 飼 料 摂 取 の 溶 媒 対 照 群 及 び ロスバスタチン 6 mg/kg/ 日 投 与 群 ] N=12[その 他 の 高 脂 肪 飼 料 摂 取 群 ] N=6[ 通 常 飼 料 摂 取 群 ]) 図 Ⅵ-2-7 ロスバスタチンをアポ 蛋 白 B/CETP トランスジェニックマウスに 2 週 間 混 餌 投 与 したときの 血 漿 中 コレステロール 及 びトリグリセリド 低 下 作 用 ( 平 均 値 ± 標 準 誤 差 N=7[20 及 び 40mg/kg/ 日 群 ]N=8[ 溶 媒 対 照 群 8 80 及 び 104mg/kg/ 日 群 ]) -25-

29 図 Ⅵ-2-8 ロスバスタチンをイヌに 単 回 経 口 投 与 したときの 血 漿 中 メバロン 酸 低 下 作 用 ( 平 均 値 標 準 誤 差 N=1~6) 2) 動 脈 硬 化 進 展 抑 制 作 用 [30] ロスバスタチンカルシウムは WHHL ウサギにおいて 大 動 脈 の 脂 質 沈 着 面 積 コレステロール 含 量 の 低 下 をもたらし 動 脈 硬 化 病 変 の 進 展 を 抑 制 した 方 法 12 週 齢 の WHHL ウサギ( 雌 雄 各 9 羽 合 計 18 羽 )を 3 群 に 分 け 本 薬 を 3 又 は 10 mg/kg/ 日 の 用 量 で 6 ヵ 月 間 混 餌 投 与 した 投 与 開 始 後 4 週 ごとに 午 前 中 に 採 血 し 血 清 総 コレステロール 及 び 各 リポ 蛋 白 コレステロールを 測 定 した 投 与 終 了 後 に 動 物 を 屠 殺 し 大 動 脈 弓 部 胸 部 大 動 脈 腹 部 大 動 脈 の 脂 肪 沈 着 率 コレステロール 含 量 の 測 定 及 び 動 脈 硬 化 病 変 の 病 理 組 織 学 的 検 討 を 行 った 結 果 対 照 餌 投 与 群 の 大 動 脈 弓 部 では 総 面 積 の 92%に 脂 肪 沈 着 がみられた 一 方 胸 部 大 動 脈 及 び 腹 部 大 動 脈 の 脂 肪 沈 着 面 積 率 は 約 40%と 低 かった 組 織 中 コレステロール 含 量 についても 同 様 に 大 動 脈 弓 部 ではコレステロール 含 量 が 高 く(60mg/g 湿 重 量 ) 胸 部 及 び 腹 部 大 動 脈 では 低 い(20~30mg/g 湿 重 量 ) 傾 向 がみられた 動 脈 硬 化 病 変 の 進 行 度 は 脂 肪 沈 着 面 積 及 びコレステロール 含 量 に 依 存 すると 考 えられ 大 動 脈 弓 部 での 病 変 進 行 が 最 も 顕 著 であった 本 薬 は 大 動 脈 弓 部 において 用 量 依 存 的 に 脂 肪 沈 着 面 積 及 びコレステロール 含 量 を 低 下 させた こ れに 伴 い 同 部 位 の 病 理 組 織 学 的 スコアも 用 量 依 存 的 に 低 下 し 病 変 の 進 展 抑 制 が 示 唆 された -26-

30 平 均 スコア コレステロール 含 量 (mg/1g 湿 重 量 ) 各 組 織 に 占 める 脂 肪 沈 着 面 積 の 割 合 (%) (a) 脂 肪 沈 着 面 積 * ** 大 動 脈 弓 部 胸 部 (b) 組 織 中 コレステロール 含 量 80 腹 部 溶 媒 ( 通 常 飼 料 ) ロスバスタチン 3 mg/kg/ 日 ロスバスタチン 10 mg/kg/ 日 * P<0.05, ** P<0.01 溶 媒 対 照 群 と 比 較 して 有 意 差 あり (a, b; ANOVA の 後 Student の t 検 定 c;kruskal-wallis の 順 位 和 検 定 の 後 Dunn の 多 重 比 較 ) * 20 0 大 動 脈 弓 部 胸 部 腹 部 3 (c) 病 変 進 行 度 2 1 * * 0 大 動 脈 弓 部 胸 部 腹 部 図 Ⅵ-2-9 WHHL のウサギ 大 動 脈 の 動 脈 硬 化 病 変 に 対 する 作 用 ( 平 均 値 ± 標 準 誤 差 N=6) 3)トリグリセリド 低 下 作 用 ロスバスタチンカルシウムは アポ 蛋 白 E*3Leiden トランスジェニックマウス [31] 及 びヒトアポ 蛋 白 B/CETP トランスジェニックマウス [32] の 血 漿 中 トリグリセリドを 低 下 させた ( Ⅵ. 2. 薬 理 作 用 (2) 1) 血 中 コレステロール 低 下 作 用 の 項 参 照 ) -27-

31 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 該 当 資 料 なし (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 [33] 健 康 成 人 男 性 6 例 にロスバスタチンカルシウムを 5mg の 用 量 で 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 したところ 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 投 与 後 5 時 間 に Cmax を 示 した (3) 通 常 用 量 での 血 中 濃 度 1) 健 康 成 人 単 回 経 口 投 与 試 験 健 康 成 人 男 性 6 例 にロスバスタチンカルシウムを 5mg の 用 量 で 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 したところ 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 投 与 5 時 間 後 に Cmax を 示 し 消 失 半 減 期 (t1/2)は 20.2±7.8 時 間 で あった また Cmax 及 び AUC0-24h はそれぞれ 3.56±1.35ng/mL 及 び 31.3±13.6ng h/ml であっ た( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ) [33] なお ロスバスタチンの 体 内 動 態 は 線 形 であると 考 えられている( 外 国 人 データ) [34] 2) 生 物 学 的 同 等 性 [35] 1 健 康 成 人 男 性 にクレストール 錠 5mg 又 はクレストール OD 錠 5mg それぞれ 1 錠 をクロスオー バー 法 にて 空 腹 時 に 単 回 経 口 投 与 し 薬 物 動 態 を 比 較 した Cmax 及 び AUC の 対 数 の 平 均 値 の 差 について 90% 信 頼 区 間 法 にて 統 計 解 析 を 行 った 結 果 log(0.8)~log(1.25)の 範 囲 内 であり クレス トール OD 錠 は 水 なしで 服 用 又 は 水 ありで 服 用 した 場 合 のいずれにおいてもクレストール 錠 と 生 物 学 的 に 同 等 であった 2クレストール OD 錠 2.5mg は 含 量 が 異 なる 経 口 固 形 製 剤 の 生 物 学 的 同 等 性 ガイドライン ( 平 成 24 年 2 月 29 日 付 薬 食 審 査 発 0229 第 10 号 )に 基 づき クレストール OD 錠 5mg を 標 準 製 剤 としたとき 溶 出 挙 動 が 等 しく 生 物 学 的 に 同 等 とみなされた 用 量 表 Ⅶ-1-1 健 康 成 人 男 性 における 薬 物 動 態 パラメータ Cmax a) Tmax b) AUC a) n 0-last (ng/ml) (h) (ng h/ml) t 1/2 b) (h) クレストール 錠 5mg (50.3) 4.02± (39.7) 14.0±10.9 c) クレストール 水 なし (49.1) 3.89± (40.1) 14.2±11.8 c) OD 錠 5mg 水 あり (51.3) 3.92± (40.6) 14.7±10.3 d) a) 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 ) b) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 c) n=64 d) n=63-28-

32 図 Ⅶ-1-1 クレストール 錠 5mg 及 びクレストール OD 錠 5mg を 水 なし 水 ありで 服 用 したときの 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 推 移 ( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ) 3) 健 康 成 人 反 復 経 口 投 与 試 験 [10] [36] [37] 健 康 成 人 男 性 6 例 にロスバスタチンカルシウム 10 及 び 20mg を 1 日 1 回 7 日 間 空 腹 時 に 反 復 経 口 投 与 したところ 投 与 後 24 時 間 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 徐 々に 上 昇 し 反 復 投 与 3 回 目 にはほぼ 定 常 状 態 に 到 達 した 定 常 状 態 における AUC0-24h は 単 回 投 与 時 の 1.2 倍 であり その 値 は 単 回 投 与 での 結 果 からの 予 測 値 と 同 程 度 であった したがって 反 復 投 与 による 予 想 以 上 の 蓄 積 性 はないと 考 えられた なお 日 本 人 における Cmax 及 び AUC は 白 人 の 約 2 倍 であった 表 Ⅶ-1-2 健 康 成 人 男 性 におけるロスバスタチンの 薬 物 動 態 パラメータ(N=6) 用 量 (mg) Cmax a) (ng/ml) Tmax b) (h) AUC a) 0-24h (ng h/ml) AUC a) 0- (ng h/ml) t c) 1/2 (h) 日 本 人 にロスバスタチンカルシウムを 投 与 したときの 結 果 10 単 回 7.87 (54.4) 5 (4-5) 74.2 (56.0) 126 (39.3) d) 15.1±5.36 d) 反 復 9.38 (71.5) 5 (5-5) 90.5 (67.0) 167 (30.0) e) 18.4±4.62 e) 20 単 回 20.5 (54.6) 4 (3-5) 171 (53.0) 209 (50.1) 19.1±5.81 反 復 22.1 (68.0) 5 (5-5) 206 (63.9) 248 (62.2) 14.8±5.76 外 国 人 ( 白 人 )にロスバスタチンカルシウムを 投 与 したときの 結 果 20 単 回 10.7 (52.6) 3 (3-4) 77.8 (48.8) 103 (48.6) f) 16.8±6.4 f) a) 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 ) b) 中 央 値 ( 範 囲 ) c) 平 均 値 ± 標 準 偏 差 d) N=3 e) N=4 f) N=5 図 Ⅶ-1-2 健 康 成 人 男 性 における 1 日 1 回 7 日 間 反 復 経 口 投 与 時 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 推 移 ( 幾 何 平 均 値 ± 標 準 偏 差 N=6) -29-

33 4) 高 コレステロール 血 症 患 者 における 血 漿 中 濃 度 [3] 高 コレステロール 血 症 患 者 に 本 剤 2.5~20mg を 1 日 1 回 6 週 間 反 復 経 口 投 与 し 定 常 状 態 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 を 測 定 した( 表 Ⅶ-1-3) 高 コレステロール 血 症 患 者 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 用 量 にほぼ 比 例 して 増 加 し 健 康 成 人 男 性 での 値 ( 投 与 後 10 時 間 の 幾 何 平 均 値 10mg:4.06ng/mL 20mg:9.82ng/mL)とほぼ 同 程 度 であった なお 本 試 験 で 日 本 人 と 白 人 の 結 果 を 比 較 したところ 日 本 人 における 定 常 状 態 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 は 白 人 の 約 2 倍 であった 表 Ⅶ-1-3 高 コレステロール 血 症 患 者 における 定 常 状 態 の 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 用 量 (N) 血 漿 中 濃 度 ロスバスタチン(ng/mL) 2.5mg(16) 1.26 (72.7) 5mg(12) 2.62 (41.5) 10mg(13) 4.17 (75.5) 20mg(17) 11.7 (50.0) 幾 何 平 均 値 ( 変 動 係 数 ) 採 血 時 間 : 投 与 後 7~16 時 間 5) 食 事 の 影 響 ( 外 国 人 データ) [38] 健 康 成 人 20 例 にロスバスタチンカルシウム 10 mg をクロスオーバー 法 で 1 日 1 回 14 日 間 空 腹 時 あるいは 食 後 に 経 口 投 与 した 食 後 投 与 したときの 本 剤 の 吸 収 は 空 腹 時 に 比 べて 緩 やかであり Cmax は 食 事 によって 20% 低 下 した しかし 食 後 投 与 の AUC0-24h は 空 腹 時 投 与 の 94%であり 本 剤 の 吸 収 量 への 食 事 の 影 響 はないと 考 えられた 6) 投 与 時 間 の 影 響 ( 外 国 人 データ) [39] 健 康 成 人 21 例 にロスバスタチンカルシウム 10 mg をクロスオーバー 法 で 1 日 1 回 14 日 間 午 前 7 時 あるいは 午 後 6 時 に 経 口 投 与 したところ 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 推 移 は 両 投 与 時 間 で 同 様 で あり 本 剤 の 体 内 動 態 は 投 与 時 間 の 影 響 を 受 けないと 考 えられた 7) 性 差 及 び 加 齢 の 影 響 ( 外 国 人 データ) [40] 男 性 若 年 者 男 性 高 齢 者 女 性 若 年 者 及 び 女 性 高 齢 者 各 8 例 にロスバスタチンカルシウム 40 mg * を 単 回 経 口 投 与 したところ 男 性 の Cmax 及 び AUC0-t は それぞれ 女 性 の 82% 及 び 91%であった また 若 年 者 の Cmax 及 び AUC0-t は それぞれ 高 齢 者 の 112% 及 び 106%であり 臨 床 上 問 題 とな る 性 差 や 加 齢 の 影 響 はないと 考 えられた *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) 8) 肝 障 害 の 影 響 ( 外 国 人 データ) [41] [42] Child-Pugh A(スコア:5~6)あるいは Child-Pugh B(スコア:7~9)の 肝 障 害 患 者 各 6 例 にロ スバスタチンカルシウム 10 mg を 1 日 1 回 14 日 間 反 復 経 口 投 与 し 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 を 測 定 した 肝 障 害 患 者 の Cmax 及 び AUC0-24h は 健 康 成 人 群 のそれぞれ 1.5~2.1 倍 及 び 1.05~1.2 倍 であり 特 に Child-Pugh スコアが 8~9 の 患 者 2 例 における 血 漿 中 濃 度 は 他 に 比 べて 高 かっ た 9) 腎 障 害 の 影 響 ( 外 国 人 データ) [43] 重 症 度 の 異 なる 腎 障 害 患 者 (4~8 例 )にロスバスタチンカルシウム 20 mg * を 1 日 1 回 14 日 間 反 復 経 口 投 与 し 血 漿 中 ロスバスタチン 濃 度 を 測 定 した 軽 度 から 中 等 度 の 腎 障 害 のある 患 者 では ロ スバスタチンの 血 漿 中 濃 度 に 対 する 影 響 はほとんど 認 められなかった しかし 重 度 (クレアチニ -30-

34 ンクリアランス< 30 ml/min/1.73m 2 )の 腎 障 害 のある 患 者 では 健 康 成 人 に 比 べて 血 漿 中 濃 度 が 約 3 倍 に 上 昇 した *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (4) 中 毒 症 状 を 発 現 する 血 中 濃 度 該 当 資 料 なし 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ (1) 吸 収 速 度 定 数 該 当 資 料 なし (2) バイオアベイラビリティ [44] クロスオーバー 法 により 健 康 成 人 男 性 10 例 にロスバスタチンカルシウムを 静 脈 内 持 続 投 与 (6mg/4h * ) 及 び 単 回 経 口 投 与 (40mg * )したときのロスバスタチンの AUC0-t より 求 めたバイオア ベイラビリティは 29.0%(90% 信 頼 区 間 :24.1~34.9)であった *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (3) 消 失 速 度 定 数 該 当 資 料 なし (4) クリアランス [44] 健 康 成 人 男 性 10 例 にロスバスタチンカルシウムを 静 脈 内 持 続 投 与 (6mg/4h * )して 得 られたロスバ スタチンの 全 身 血 漿 クリアランス 及 び 腎 クリアランスはそれぞれ 31.9 L/h 及 び 11.6L/h であり ロ スバスタチンは 主 に 肝 臓 による 消 失 を 受 けると 考 えられた *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (5) 分 布 容 積 [44] 67.9L( 健 康 成 人 男 性 10 例 にロスバスタチンカルシウムを 静 脈 内 持 続 投 与 (6mg/4h * ) 時 ) *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (6) 血 漿 蛋 白 結 合 率 [45] 参 考 in vitro データ ヒト 血 漿 を 用 いた in vitro の 実 験 ( 平 衡 透 析 法 )で 蛋 白 結 合 率 は 88.0%( 外 国 人 )~89.0%( 日 本 人 )であった( 濃 度 範 囲 :10~150ng/mL) 主 な 結 合 蛋 白 はアルブミンである -31-

35 3. 吸 収 (1) 吸 収 部 位 消 化 管 参 考 動 物 データ(ラット) [46] 雄 ラットの 消 化 管 各 部 位 にループを 作 成 し 14 C-ロスバスタチンカルシウムを 0.5mg/kg の 用 量 で 注 入 した 投 与 後 2 時 間 にループ 内 に 残 存 する 放 射 能 を 測 定 したところ 胃 74.7% 小 腸 上 部 82.4% 小 腸 中 部 91.9% 小 腸 下 部 78.0% 結 腸 87.3% 及 び 直 腸 78.1%であったことから ロスバスタチ ンはラットの 消 化 管 全 体 から 同 程 度 に 吸 収 されると 推 察 された (2) 吸 収 率 ( 外 国 人 データ) [47] クロスオーバー 法 により 健 康 成 人 男 性 10 例 にロスバスタチンカルシウムを 単 回 静 脈 内 投 与 (8mg/4h * ) 及 び 単 回 経 口 投 与 (40mg * )したときの 絶 対 バイオアベイラビリティ 及 び 肝 抽 出 率 か ら 吸 収 率 は 約 50% 以 上 であると 推 定 された *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (3) 腸 肝 循 環 該 当 資 料 なし 参 考 動 物 データ(ラット) [48] 胆 管 カニューレを 施 した 雄 ラット A に 14 C-ロスバスタチンカルシウムを 5mg/kg の 用 量 で 経 口 投 与 し その 胆 汁 を 別 の 雄 ラット B の 十 二 指 腸 内 に 投 与 した ラット B の 胆 汁 中 には ラット A に 投 与 した 放 射 能 の 19.1%が 回 収 され 投 与 量 の 約 20%が 再 吸 収 されると 考 えられた 4. 分 布 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 該 当 資 料 なし 参 考 動 物 データ(ラット) 雄 ラットに 14 C-ロスバスタチンカルシウムを 5 mg/kg の 用 量 で 単 回 [48] あるいは 1 日 1 回 14 日 間 反 復 経 口 投 与 [49] し 組 織 内 放 射 能 濃 度 を 測 定 した 結 果 単 回 投 与 反 復 投 与 いずれも 脳 小 脳 脊 髄 下 垂 体 及 び 甲 状 腺 の 放 射 能 濃 度 は 検 出 限 界 以 下 であり 脳 への 移 行 はほとんどないと 考 えら れた ( Ⅶ. 薬 物 動 態 4. (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 の 項 参 照 ) (2) 胎 児 への 移 行 性 該 当 資 料 なし 参 考 動 物 データ(ラット) [50] 妊 娠 16 日 のラットに 14 C 標 識 あるいは 非 標 識 のロスバスタチンカルシウムを 25 mg/kg の 用 量 で 単 回 経 口 投 与 し 投 与 後 30 分 に 放 射 能 あるいはロスバスタチンの 組 織 内 濃 度 を 測 定 した その 結 果 放 射 能 及 びロスバスタチンの 胎 児 中 濃 度 は 母 体 血 漿 中 濃 度 のそれぞれ 3.1% 及 び 1.4%であった (3) 乳 汁 中 への 移 行 性 該 当 資 料 なし -32-

36 参 考 動 物 データ(ラット) [51] 分 娩 後 哺 育 中 ラットに 14 C-ロスバスタチンカルシウムを 38 mg/kg の 用 量 で 単 回 経 口 投 与 し 血 漿 中 及 び 乳 汁 中 の 放 射 能 濃 度 とともに 乳 汁 中 ロスバスタチン 濃 度 を 測 定 した その 結 果 乳 汁 中 放 射 能 濃 度 は 投 与 後 4 時 間 に 最 高 値 を 示 し 血 漿 中 放 射 能 濃 度 の 0.76~3.07 倍 の 値 で 推 移 した また 乳 汁 中 ロスバスタチン 濃 度 は 放 射 能 濃 度 の 34~60%であった これらの 結 果 から ラットにおいて ロスバスタチン 及 びその 代 謝 物 は 乳 汁 中 に 移 行 すると 考 えられた (4) 髄 液 への 移 行 性 該 当 資 料 なし (5) その 他 の 組 織 への 移 行 性 該 当 資 料 なし 参 考 動 物 データ(ラット) 1) 単 回 投 与 [48] 雄 ラットに 14 C-ロスバスタチンカルシウムを 5 mg/kg の 用 量 で 単 回 経 口 投 与 し 組 織 内 放 射 能 濃 度 を 測 定 した 肝 臓 に 最 も 高 い 放 射 能 が 認 められ 肝 臓 中 放 射 能 濃 度 は 投 与 後 15 分 に 最 高 濃 度 を 示 したが その 他 の 組 織 では 投 与 後 1.5~4.0 時 間 に 最 高 濃 度 が 認 められた また 投 与 後 15 分 の 肝 臓 中 放 射 能 濃 度 は 血 漿 中 濃 度 の 25 倍 であった これらのことから 吸 収 された 放 射 能 は 標 的 臓 器 である 肝 臓 への 速 やかで 選 択 的 な 分 布 を 示 すと 考 えられた -33-

37 表 Ⅶ-4-1 雄 ラットにおける 14 C-ロスバスタチンカルシウム(5mg/kg) 単 回 経 口 投 与 後 の 組 織 内 放 射 能 濃 度 ( 平 均 ± 標 準 偏 差 N=3) 放 射 能 濃 度 (ng eq. of rosuvastatin/g) 組 織 15 分 1.5 時 間 4 時 間 8 時 間 24 時 間 48 時 間 120 時 間 血 漿 (1.00) (1.00) 血 液 (0.64) (0.61) ハ ー ダ ー 腺 (0.54) (0.58) 下 顎 腺 (0.37) (0.34) 胸 腺 ND (0.18) 心 臓 (0.45) (0.40) 肺 (0.43) (0.40) 肝 臓 (25.0) (10.6) 腎 臓 (1.10) (1.13) 副 腎 ND (0.83) 脾 臓 (0.29) (0.23) 膵 臓 (0.68) (0.43) 白 色 脂 肪 ND (0.52) 褐 色 脂 肪 (0.87) (0.82) 骨 格 筋 ND (0.20) 皮 膚 (0.31) (0.38) (1.00) [0.56] [0.36] [0.14] ND ND ND ND (0.70) [0.61] ND ND ND (0.72) [0.43] ND ND ND (0.34) [0.44] ND ND ND ND ND (0.41) [0.53] [0.29] ND ND ND ND ND (0.46) [0.53] [0.09] [0.02] (10.6) [0.49] [0.25] ND (1.24) [0.55] [0.22] [0.11] ND ND ND ND (0.73) ND ND (0.21) [0.49] [0.39] ND ND ND (0.39) [0.54] ND ND (1.02) [0.40] [0.23] ND ND (0.84) [0.46] [0.38] ND ND ND ND (0.21) ND ND (0.51) [0.66] [0.29] 腸 間 膜 ND ND リンパ 節 (1.67) [0.07] [0.01] (13.1) (5.22) 精 巣 ND ND ND ND ND (0.13) (0.17) 精 巣 上 体 ND ND ND ND (0.24) (0.33) [0.55] 前 立 腺 ND ND ND ND ND (0.26) (0.27) ND: 検 出 限 界 以 下 ( 脳 小 脳 脊 髄 下 垂 体 眼 球 甲 状 腺 骨 髄 及 び 動 脈 では 全 時 点 で ND) ( ): 血 漿 中 濃 度 に 対 する 比 [ ]: 各 組 織 の 最 高 濃 度 に 対 する 比 2) 反 復 投 与 [49] 雄 ラットに 14 C-ロスバスタチンカルシウムを 5mg/kg の 用 量 で 1 日 1 回 14 日 間 反 復 経 口 投 与 し 1 回 6 回 及 び 10 回 反 復 投 与 後 24 時 間 ならびに 14 回 反 復 投 与 後 の 組 織 内 放 射 能 濃 度 を 測 定 した 6 回 及 び 10 回 反 復 投 与 後 24 時 間 の 組 織 内 放 射 能 濃 度 は 同 程 度 であり 反 復 投 与 6 回 目 までに 定 常 状 態 に 到 達 したと 考 えられた 単 回 投 与 時 と 同 様 に 14 回 反 復 投 与 後 24 時 間 における 組 織 内 放 射 能 濃 度 は 最 高 濃 度 の 20~56%であり( 腸 間 膜 リンパ 節 は 約 2%) 反 復 投 与 によって 消 失 速 度 が 著 しく 低 下 する 組 織 は 認 められなかった また 各 組 織 の 放 射 能 濃 度 は 血 漿 中 放 射 能 濃 度 とほぼ 同 様 の 速 度 で 消 失 すると 考 えられた -34-

38 表 Ⅶ-4-2 雄 ラットにおける 14 C-ロスバスタチンカルシウム(5mg/kg)1 日 1 回 反 復 経 口 投 与 時 の 組 織 内 放 射 能 濃 度 ( 平 均 ± 標 準 偏 差 N=3) 放 射 能 濃 度 (ng eq. of rosuvastatin/g) 組 織 初 回 投 与 後 6 回 投 与 後 10 回 投 与 後 14 回 投 与 後 24 時 間 24 時 間 24 時 間 1.5 時 間 24 時 間 48 時 間 120 時 間 血 漿 28.9±12.7 (1.00) 49.0±13.3 (1.70) 47.0±13.9 (1.63) 154.0± 39.6 [1.00] 血 液 ND 36.0± ± ± 26.4 [1.00] 眼 球 ND ND ND [1.00] ハーダー ND 腺 [1.00] 下 顎 腺 ND [1.00] 胸 腺 ND ND ND [1.00] 心 臓 (1.00) (1.86) (2.19) [1.00] 肺 ND [1.00] 肝 臓 (1.00) 腎 臓 (1.00) (1.74) (2.16) (1.72) (2.41) [1.00] [1.00] 副 腎 ND ND ND [1.00] 脾 臓 (1.00) (1.09) (1.39) [1.00] 膵 臓 ND [1.00] 白 色 脂 肪 (1.00) (1.04) (0.85) [0.91] 褐 色 脂 肪 (1.00) (0.85) (0.79) [1.00] 骨 格 筋 ND ND ND [1.00] 皮 膚 (1.00) (2.07) (2.11) [1.00] 骨 髄 ND ND ND [1.00] 腸 間 膜 リンパ 節 (1.00) (2.21) (1.14) [1.00] 動 脈 ND ND ND [1.00] 精 巣 ND ND ND [1.00] 精 巣 上 体 ND [1.00] 前 立 腺 ND ND ND [1.00] 66.0±12.8 [0.43] 63.1±10.9 [0.56] 20.9±7.1 [0.14] 35.2±1.8 [0.31] 9.0±3.0 [0.06] 31.9±5.0 [0.28] ND ND ND [0.28] ND ND ND ND [0.27] ND ND ND [0.35] [0.34] [0.31] [0.29] [0.16] ND [0.10] [0.13] ND ND [0.06] [0.10] ND ND ND [0.34] [0.20] [0.29] [0.20] ND ND ND [0.08] ND ND ND ND [0.35] ND ND ND [0.34] [0.18] ND ND ND [0.02] ND: 検 出 限 界 以 下 ( 脳 小 脳 脊 髄 下 垂 体 及 び 甲 状 腺 では 全 時 点 で ND) ( ): 初 回 投 与 後 24 時 間 の 濃 度 に 対 する 比 [ ]: 各 組 織 の 最 高 濃 度 に 対 する 比 ND ND ND ND ND [0.34] ND ND ND [0.36] [0.15] ND ND ND -35-

39 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路 外国人データ 健康成人男性 6 例に 14C-ロスバスタチンカルシウム 20 mg を単回経口投与したところ 放射能は主 に糞中に排泄され 尿及び糞中に存在する放射能の主成分は未変化体であり ロスバスタチンの体 内からの消失に対する代謝の寄与は大きくないと考えられた 尿糞中に存在する主代謝物は N-脱 メチル体及び 5S-ラクトン体であった [52] 健康成人男性にロスバスタチンカルシウム 10mg あるいは 80mg*を単回経口投与したところ HMG-CoA 還元酵素阻害活性体濃度は血漿中ロスバスタチン 未変化体 濃度と同様の推移を示し 血漿中における HMG-CoA 還元酵素阻害活性に対する代謝物の寄与はわずかであると考えられた [53] F F F OH OH O N H3C N N SO2CH3 O N H3C CH3 OH N OH CH3 N SO2CH3 CH3 5S-ラクトン体 CYP2C9, CYP2C19 O CYP2D6, CYP3A4 OH N H N O OH N SO2CH3 CH3 OH CH3 CH3 ロスバスタチン N-脱メチル体 ヒト糞 1.8 ヒト糞 76.8 ヒト糞 4.9 ヒト尿 0.6 ヒト尿 4.9 ヒト尿 1.2 図Ⅶ-5-1 ヒトにおけるロスバスタチンの推定代謝経路 * 承認外用法 用量 Ⅴ. 2. 用法及び用量 の項参照 (2) 代謝に関与する酵素 CYP450 等 の分子種 1 本剤が受ける影響 ①in vitro 代謝試験 [54] ヒト遊離肝細胞を用いる in vitro 試験において N-脱メチル体が生成したが その代謝速度は非常に 緩徐であった また N-脱メチル化に関与する主な P450 分子種は CYP2C9 及び CYP2C19 であっ たが CYP2D6 や CYP3A4 が関与する可能性も示唆された 図Ⅶ-5-1 参照 ②臨床薬物相互作用試験 外国人データ ロスバスタチンの体内動態に及ぼす P450 阻害剤の影響を検討するために フルコナゾール [55] CYP2C9 及び CYP2C19 の阻害剤 ケトコナゾール [56] イトラコナゾール [57]及びエリスロマ イシン [58] 以上 CYP3A4 及び P 糖蛋白の阻害剤 との併用試験を実施したが 明らかな薬物動態 学的相互作用は認められなかった 2 他剤に及ぼす影響 ①in vitro 代謝阻害試験 [54] ロスバスタチン 50 g/ml による P450 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 及び CYP3A4 活性の阻害率は 10%以下であった 36

40 2 臨 床 薬 物 相 互 作 用 試 験 ( 外 国 人 データ) ワルファリン [59] [60] (CYP2C9 及 び CYP3A4 の 基 質 )あるいはジゴキシン [61] の 体 内 動 態 に 及 ぼす 影 響 を 検 討 したが 薬 物 動 態 学 的 相 互 作 用 は 認 められなかった CYP3A4 誘 導 作 用 の 有 無 を 検 討 するために 経 口 避 妊 薬 との 併 用 試 験 を 実 施 したが エチニルエス トラジオールの 血 漿 中 濃 度 に 減 少 はみられず ロスバスタチンは CYP3A4 に 対 する 誘 導 作 用 を 示 さ ないと 考 えられた [62] (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 該 当 資 料 なし (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 [63] ラット 肝 ミクロソーム 及 びヒト HMG-CoA 還 元 酵 素 触 媒 ドメインに 対 する N- 脱 メチル 体 の 阻 害 強 度 は それぞれ 未 変 化 体 (ロスバスタチン)の 50% 及 び 14%であり 本 代 謝 物 のヒトでの 血 中 存 在 比 率 は 未 変 化 体 の 4.5%であった また 5S-ラクトン 体 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 作 用 をラット 肝 ミクロソームを 用 いて 検 討 した 結 果 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 作 用 は 本 薬 の 9.6%であり これら の 代 謝 物 の 薬 効 への 寄 与 は 小 さいと 考 えられた (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ 該 当 しない 6. 排 泄 (1) 排 泄 部 位 主 に 胆 汁 排 泄 により 糞 中 から 排 泄 される (2) 排 泄 率 ( 外 国 人 データ) [52] [64] 健 康 成 人 男 性 6 例 に 14 C-ロスバスタチンカルシウム 20 mg を 単 回 経 口 投 与 したところ 放 射 能 は 主 に 糞 中 に 排 泄 され(90.2%) 尿 中 放 射 能 排 泄 率 は 10.4%であった 尿 中 に 排 泄 される 放 射 能 の 68% は 投 与 後 24 時 間 までに 排 泄 されたが 糞 中 に 排 泄 される 放 射 能 の 79%は 投 与 後 24~72 時 間 に 排 泄 された 図 Ⅶ-6-1 健 康 成 人 男 性 における 14 C-ロスバスタチンカルシウム(20mg) 単 回 経 口 投 与 後 の 尿 糞 中 放 射 能 排 泄 率 ( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 N=6) -37-

41 (3) 排 泄 速 度 ( 外 国 人 データ) (2) 排 泄 率 の 項 参 照 7. 透 析 等 による 除 去 率 (1) 腹 膜 透 析 該 当 資 料 なし 参 考 ( 外 国 人 データ) [65] 慢 性 腹 膜 透 析 患 者 10 例 にロスバスタチンカルシウム 10mg * を 単 回 経 口 投 与 後 時 間 までのロスバスタチン 血 漿 中 濃 度 を 測 定 し 薬 物 動 態 を 検 討 し た 試 験 期 間 中 全 被 験 者 に 対 し 持 続 式 携 帯 型 腹 膜 透 析 (CAPD)を 実 施 した 本 試 験 における Cmax Tmax および AUC0-48h は 健 康 成 人 の 薬 物 動 態 と 非 常 に 似 ていたが 末 期 慢 性 腎 不 全 患 者 や 血 液 透 析 患 者 の 薬 物 動 態 プロファイルと 非 常 に 異 なっており ロスバスタチンは 腹 膜 透 析 によって 部 分 的 に 除 去 されている 可 能 性 が 示 唆 された *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (2) 血 液 透 析 ( 外 国 人 データ) [66] 透 析 により 除 去 されない 参 考 血 液 透 析 を 実 施 している 末 期 腎 不 全 患 者 にロスバスタチンカルシウム 10mg * を 1 日 1 回 16 日 間 反 復 経 口 投 与 ( 空 腹 時 朝 )し 薬 物 動 態 を 検 討 した 血 液 透 析 は スクリーニング 時 投 与 1 日 前 投 与 後 日 目 に 実 施 した 血 液 透 析 を 実 施 している 末 期 腎 不 全 患 者 の 定 常 状 態 におけるロスバスタチンの AUC0-24h 及 び Cmax は 健 康 成 人 に 比 較 してそれぞれ 50% 及 び 58% 高 値 を 示 した *: 承 認 外 用 法 用 量 ( Ⅴ. 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (3) 直 接 血 液 灌 流 該 当 資 料 なし -38-

42 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 1. 警 告 内 容 とその 理 由 該 当 しない 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 医 薬 品 全 般 に 対 する 一 般 的 な 注 意 事 項 過 去 に 本 剤 の 成 分 で 血 管 浮 腫 を 含 む 過 敏 症 状 があらわれた 経 験 をもつ 患 者 では 本 剤 の 再 投 与 により 過 敏 症 状 が 再 発 するおそれがある 2. 肝 機 能 が 低 下 していると 考 えられる 以 下 のような 患 者 急 性 肝 炎 慢 性 肝 炎 の 急 性 増 悪 肝 硬 変 肝 癌 黄 疸 [これらの 患 者 では 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある また 本 剤 は 主 に 肝 臓 に 分 布 して 作 用 するので 肝 障 害 を 悪 化 させる おそれがある ]( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 肝 機 能 が 低 下 している 患 者 では 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 する [41] [42] ことから 本 剤 の 副 作 用 があらわ れやすくなるおそれがある また 本 剤 は 主 に 肝 臓 において 作 用 するため 肝 障 害 を 悪 化 させるおそ れがある ( Ⅶ. 薬 物 動 態 1. (3) 8) 肝 障 害 の 影 響 の 項 参 照 ) 3. 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 及 び 授 乳 婦 ( 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 の 項 参 照 ) 承 認 時 までの 臨 床 試 験 では 妊 婦 に 対 する 使 用 経 験 はなく 本 剤 の 妊 婦 に 対 する 安 全 性 は 確 立 してい ない ラットに 他 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 を 大 量 投 与 した 場 合 に 胎 児 の 骨 格 奇 形 が 報 告 されて いる 更 にヒトでは 他 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 で 妊 娠 3 ヵ 月 までの 間 に 服 用 したとき 胎 児 に 先 天 性 奇 形 があらわれたとの 報 告 がある 本 剤 は ラット 授 乳 期 投 与 試 験 において 乳 汁 中 へ 移 行 することが 報 告 されている ( Ⅷ. 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 の 項 参 照 ) 4. シクロスポリンを 投 与 中 の 患 者 ( 相 互 作 用 の 項 参 照 ) ( Ⅷ. 7. 相 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 の 項 参 照 ) -39-

43 原 則 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないことを 原 則 とするが 特 に 必 要 とする 場 合 には 慎 重 に 投 与 すること) 1. 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められる 患 者 に 本 剤 とフィブラート 系 薬 剤 を 併 用 する 場 合 には 治 療 上 やむを 得 ないと 判 断 される 場 合 にのみ 併 用 すること [ 横 紋 筋 融 解 症 があら われやすい ]( 相 互 作 用 の 項 参 照 ) HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 及 びフィブラート 系 薬 剤 共 通 の 注 意 事 項 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められる 患 者 に 対 し 本 剤 とフィブラート 系 薬 剤 を 併 用 することがやむを 得 ないと 判 断 された 場 合 には 自 覚 症 状 ( 筋 肉 痛 脱 力 感 )の 発 現 CK(CPK)の 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 並 びに 血 清 クレアチニン 上 昇 等 に 注 意 しながら 慎 重 に 併 用 すること これらの 症 状 徴 候 が 認 められ た 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 すること また 重 度 (クレアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m 2 )の 腎 障 害 のある 患 者 では 健 康 成 人 に 比 べて 本 剤 の 血 中 濃 度 が 約 3 倍 に 上 昇 する [43] ため 慎 重 に 投 与 すること ( Ⅷ. 7. 相 互 作 用 (2) 原 則 併 用 禁 忌 及 び Ⅷ. 5. 慎 重 投 与 (1) 腎 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 の 項 参 照 ) 3. 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 1. 適 用 の 前 に 十 分 な 検 査 を 実 施 し 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 であ ることを 確 認 した 上 で 本 剤 の 適 用 を 考 慮 すること 高 コレステロール 血 症 治 療 剤 にほぼ 共 通 する 注 意 事 項 本 剤 の 効 能 効 果 は 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 であるが ほかの 疾 患 や 薬 剤 により 二 次 的 にコレステロールが 上 昇 する 場 合 があり このような 場 合 には 原 因 疾 患 の 治 療 を 優 先 する 必 要 がある 従 って 十 分 な 検 査 を 実 施 後 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 であることを 確 認 すること 2. 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ホモ 接 合 体 については LDL-アフェレーシス 等 の 非 薬 物 療 法 の 補 助 として あるいはそれらの 治 療 法 が 実 施 不 能 な 場 合 に 本 剤 の 適 用 を 考 慮 すること 高 コレステロール 血 症 治 療 剤 にほぼ 共 通 する 注 意 事 項 家 族 性 高 コレステロール 血 症 のうち ホモ 接 合 体 の 患 者 では LDL-コレステロールの 代 謝 に 必 要 な LDL 受 容 体 の 活 性 がほとんどないか あっ てもごくわずかである 本 剤 の 主 な 作 用 は LDL 受 容 体 を 誘 導 し 肝 臓 へのコレステロールの 取 り 込 みを 増 加 させることであり ホモ 接 合 体 の 患 者 では 十 分 な 効 果 が 得 られにくいものと 考 えられる ことから 治 療 上 やむを 得 ないと 判 断 される 場 合 に 限 って LDL-アフェレーシス 等 の 非 薬 物 療 法 の 補 助 的 手 段 として 本 剤 を 使 用 すること -40-

44 4. 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 1. クレアチニンクリアランスが 30mL/min/1.73m 2 未 満 の 患 者 に 投 与 する 場 合 には 2.5 mg よ り 投 与 を 開 始 し 1 日 最 大 投 与 量 は 5mg とする ( 慎 重 投 与 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 重 度 (クレアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m 2 )の 腎 障 害 のある 患 者 では 健 康 成 人 に 比 べて 血 中 濃 度 が 約 3 倍 に 上 昇 する [43] ことから 開 始 用 量 を 2.5mg 1 日 最 大 投 与 量 を 5mg に 限 定 した ( Ⅷ. 5. 慎 重 投 与 (1) 腎 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 及 び Ⅶ. 薬 物 動 態 1. (3) 9) 腎 障 害 の 影 響 の 項 参 照 ) 2. 特 に 20mg 投 与 時 においては 腎 機 能 に 影 響 があらわれるおそれがある 20mg 投 与 時 には 投 与 開 始 後 12 週 までの 間 は 原 則 月 に 1 回 それ 以 降 は 定 期 的 ( 半 年 に 1 回 等 )に 腎 機 能 検 査 を 行 うなど 観 察 を 十 分 に 行 うこと 承 認 時 までの 臨 床 試 験 ( 外 国 人 データ)において 本 剤 40mg( 承 認 外 用 量 ) 以 上 の 投 与 例 では 蛋 白 尿 の 発 現 頻 度 の 上 昇 が 認 められ 80mg( 承 認 外 用 量 ) 投 与 例 では 血 尿 の 発 現 頻 度 の 上 昇 や 重 篤 な 腎 機 能 障 害 の 報 告 が 認 められている また 現 時 点 では 日 本 人 における 本 剤 20mg 投 与 時 の 安 全 性 のデータは 限 られていること 同 じ 投 与 量 であっても 日 本 人 における 本 剤 の 曝 露 量 は 白 人 の 約 2 倍 に 相 当 [10] [36] することを 考 慮 し 本 剤 の 国 内 最 高 用 量 である 20mg 投 与 時 においては 他 の 要 因 も 含 めて 腎 機 能 の 悪 化 をきたしていないことを 確 認 し 重 篤 な 腎 機 能 障 害 への 進 展 を 未 然 に 防 ぐた めに 定 期 的 な 腎 機 能 検 査 ( 血 清 クレアチニン BUN 等 )の 実 施 を 本 項 にて 注 意 喚 起 した 3. (OD 錠 のみ) OD 錠 は 口 腔 内 で 崩 壊 するが 口 腔 粘 膜 からの 吸 収 により 効 果 発 現 を 期 待 する 製 剤 ではない ため 崩 壊 後 は 唾 液 又 は 水 で 飲 み 込 むこと ( 適 用 上 の 注 意 の 項 参 照 ) クレストール 錠 5mg とクレストール OD 錠 5mg は 生 物 学 的 同 等 性 試 験 において 同 等 性 が 確 認 さ れている [35] また 本 剤 は 口 腔 内 で 崩 壊 するが 口 腔 粘 膜 からの 吸 収 により 効 果 発 現 を 期 待 する 製 剤 ではないため 崩 壊 後 は 唾 液 又 は 水 で 飲 むことを 追 加 で 設 定 した なお クレストール OD 錠 2.5mg については 含 量 が 異 なる 経 口 固 形 製 剤 の 生 物 学 的 同 等 性 ガイ ドライン( 平 成 24 年 2 月 29 日 薬 食 審 査 発 0229 第 10 号 ) に 基 づき クレストール OD 錠 5mg を 標 準 製 剤 としたとき 溶 出 挙 動 が 同 等 であり 生 物 学 的 に 同 等 とみなされたため クレストール OD 錠 5mg と 同 様 に 設 定 した 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 (1) 腎 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 重 度 の 腎 障 害 のある 患 者 では 本 剤 の 血 中 濃 度 が 高 くな るおそれがある 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 投 与 時 にみられる 横 紋 筋 融 解 症 の 多 く が 腎 機 能 障 害 を 有 する 患 者 であり また 横 紋 筋 融 解 症 に 伴 って 急 激 な 腎 機 能 悪 化 があらわ れることがある ]( 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 軽 度 から 中 等 度 の 腎 障 害 のある 患 者 では Cmax AUC0-24h は 健 康 成 人 の 1.1~1.8 倍 であったが 重 度 (クレアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m 2 )の 腎 障 害 のある 患 者 では 健 康 成 人 に 比 べて 血 中 濃 度 が 約 3 倍 に 上 昇 した [43] また 腎 機 能 低 下 患 者 では HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 投 与 時 にみ -41-

45 られる 横 紋 筋 融 解 症 の 発 現 頻 度 が 高 くなるとの 報 告 [67] がある 欧 州 医 薬 品 審 査 庁 (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products:EMEA) 医 薬 品 委 員 会 (Committee for Proprietary Medicinal Product:CPMP)の 医 薬 品 安 全 性 監 視 ワーキン グパーティー(Pharmacovigilance Working Party:PhVWP)において HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 による 筋 障 害 について 検 討 が 行 われ 腎 障 害 のある 患 者 は 横 紋 筋 融 解 症 を 起 こしやすい 素 因 を 有 す るため HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 を 処 方 する 場 合 は 慎 重 に 投 与 すべきであるとの 内 容 を 添 付 文 書 に 記 載 するべきとの 勧 告 が 発 出 された ( Ⅷ. 4. 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び Ⅶ. 薬 物 動 態 1. (3) 9) 腎 障 害 の 影 響 の 項 参 照 ) (2) アルコール 中 毒 患 者 肝 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 本 剤 は 主 に 肝 臓 に 分 布 して 作 用 す るので 肝 障 害 を 悪 化 させるおそれがある また アルコール 中 毒 患 者 では 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすいとの 報 告 がある ]( 禁 忌 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 共 通 の 注 意 事 項 本 剤 は 主 に 肝 臓 に 分 布 して 作 用 するため 肝 障 害 を 悪 化 させるおそれがある また アルコール 中 毒 患 者 ではアルコールによる 筋 細 胞 の 代 謝 障 害 (エタノー ルやその 代 謝 物 アセトアルデヒドによる 筋 肉 内 解 糖 系 酵 素 活 性 の 阻 害 ) 又 は 直 接 毒 性 (エタノールに よる 筋 鞘 膜 や 筋 肉 内 ミトコンドリアに 対 する 直 接 毒 性 ) 等 により 横 紋 筋 融 解 症 を 含 む 筋 障 害 (アルコ ール 性 ミオパチー)を 来 たす 場 合 があり 横 紋 筋 融 解 症 の 危 険 因 子 となるとの 報 告 がある [68] なお アルコール 中 毒 患 者 については 前 頁 (1)の 解 説 に 記 載 した 欧 州 における 検 討 により HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 投 与 により 横 紋 筋 融 解 症 を 起 こしやすい 素 因 を 有 する 患 者 として 注 意 喚 起 されてい る ( Ⅷ. 2. 禁 忌 2. 肝 機 能 が 低 下 していると 考 えられる 以 下 のような 患 者 及 び Ⅶ. 薬 物 動 態 1. (3) 8) 肝 障 害 の 影 響 の 項 参 照 ) (3) フィブラート 系 薬 剤 (ベザフィブラート 等 ) ニコチン 酸 アゾール 系 抗 真 菌 薬 (イトラコ ナゾール 等 ) マクロライド 系 抗 生 物 質 (エリスロマイシン 等 )を 投 与 中 の 患 者 [ 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 との 併 用 で 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい ]( 相 互 作 用 の 項 参 照 ) これら 薬 剤 と HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 の 併 用 により 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすいとされてい る このうち 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められる 患 者 に 対 するフィブラート 系 薬 剤 (ベ ザフィブラート 等 )と 本 剤 の 併 用 は 原 則 禁 忌 / 原 則 併 用 禁 忌 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められない 患 者 における 両 剤 の 併 用 は 併 用 注 意 である ニコチン 酸 アゾール 系 抗 真 菌 薬 (イ トラコナゾール 等 ) マクロライド 系 抗 生 物 質 (エリスロマイシン 等 )と 本 剤 の 併 用 は 併 用 注 意 である ( Ⅷ. 2. 原 則 禁 忌 Ⅷ. 7. 相 互 作 用 の 項 参 照 ) (4) 甲 状 腺 機 能 低 下 症 の 患 者 遺 伝 性 の 筋 疾 患 ( 筋 ジストロフィー 等 ) 又 はその 家 族 歴 のある 患 者 薬 剤 性 の 筋 障 害 の 既 往 歴 のある 患 者 [ 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすいとの 報 告 がある ] HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 共 通 の 注 意 事 項 前 頁 (1)の 解 説 に 記 載 した 欧 州 における 検 討 により 甲 -42-

46 状 腺 機 能 低 下 症 の 患 者 遺 伝 性 の 筋 疾 患 ( 筋 ジストロフィー 等 ) 又 はその 家 族 歴 のある 患 者 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 又 はフィブラート 系 薬 剤 での 筋 障 害 の 既 往 歴 のある 患 者 は 横 紋 筋 融 解 症 を 起 こしやすい 素 因 を 有 する 患 者 として 注 意 喚 起 されている (5) 高 齢 者 ( 高 齢 者 への 投 与 の 項 参 照 ) HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 共 通 の 注 意 事 項 41 頁 (1)の 解 説 同 様 高 齢 者 も 横 紋 筋 融 解 症 を 起 こしや すい 素 因 を 有 する 患 者 とされている また 一 般 に 高 齢 者 は 腎 機 能 肝 機 能 等 生 理 機 能 が 低 下 して いることがあり 慎 重 に 投 与 する 必 要 がある なお 臨 床 試 験 において 本 剤 を 投 与 した 場 合 高 齢 者 と 非 高 齢 者 に 血 中 濃 度 の 明 らかな 差 は 認 められ なかった [40] ( Ⅷ. 9. 高 齢 者 への 投 与 及 び Ⅶ. 薬 物 動 態 1. (3) 7) 性 差 及 び 加 齢 の 影 響 の 項 参 照 ) 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 (1) あらかじめ 高 コレステロール 血 症 治 療 の 基 本 である 食 事 療 法 を 行 い 更 に 運 動 療 法 や 高 血 圧 喫 煙 等 の 虚 血 性 心 疾 患 のリスクファクターの 軽 減 等 も 十 分 考 慮 すること 高 コレステロール 血 症 の 治 療 剤 にほぼ 共 通 する 注 意 事 項 高 コレステロール 血 症 の 治 療 の 基 本 は 食 事 療 法 や 運 動 療 法 を 含 めた 生 活 習 慣 改 善 であり たとえ 薬 物 治 療 が 必 要 となっても 生 活 習 慣 改 善 を 基 本 に 置 くことが 重 要 である (2) 投 与 中 は 血 中 脂 質 値 を 定 期 的 に 検 査 し 治 療 に 対 する 反 応 が 認 められない 場 合 には 投 与 を 中 止 すること 高 コレステロール 血 症 の 治 療 剤 にほぼ 共 通 する 注 意 事 項 効 果 がない 場 合 に 漫 然 と 使 用 され 適 切 な 治 療 が 遅 れることを 避 けるために 記 載 している (3) 投 与 開 始 又 は 増 量 後 12 週 までの 間 は 原 則 月 に 1 回 それ 以 降 は 定 期 的 ( 半 年 に 1 回 等 ) に 肝 機 能 検 査 を 行 うこと 肝 機 能 障 害 症 例 の 多 くが 投 与 開 始 後 数 ヵ 月 以 内 に 肝 機 能 検 査 値 異 常 が 発 現 している より 重 篤 な 肝 機 能 障 害 への 進 展 を 未 然 に 防 ぐためにも 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 を 行 うことが 望 ましく 日 本 動 脈 硬 化 性 疾 患 診 療 ガイドラインの 記 載 を 参 考 に 検 査 時 期 を 設 定 した -43-

47 7. 相 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 シクロスポリン (サンディミュン ネオーラル 等 ) シクロスポリンを 投 与 されている 心 臓 移 植 患 者 に 併 用 したとき シクロスポリンの 血 中 濃 度 に 影 響 はなかったが 本 剤 の AUC0-24h が 健 康 成 人 に 単 独 で 反 復 投 与 したときに 比 べて 約 7 倍 上 昇 したとの 報 告 がある シクロスポリンが 肝 取 り 込 みトランスポーター OATP1B1 及 び 排 出 トラ ンスポーターBCRP 等 の トランスポーター 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 がある シクロスポリンを 投 与 されている 心 臓 移 植 患 者 に 本 剤 を 併 用 したとき シクロスポリンの 血 中 濃 度 に 影 響 はみられなかったが 本 剤 の AUC0-24h が 健 康 成 人 に 単 独 で 反 復 投 与 したときに 比 べ 約 7 倍 上 昇 した [69] 本 剤 は OATP1B1 及 び BCRP の 基 質 であることが 知 られており [70] [71] シクロスポリン は OATP1B1 及 び BCRP 等 のトランスポーター 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 があるため シクロスポリン との 併 用 により 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 すると 考 えられる (2) 原 則 併 用 禁 忌 とその 理 由 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められる 患 者 では 原 則 として 併 用 しないこととするが 治 療 上 やむを 得 ないと 判 断 される 場 合 にのみ 慎 重 に 併 用 すること 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 フィブラート 系 薬 剤 ベザフィブラート 等 ( 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 を 認 め る 場 合 ) ( Ⅷ. 2. 原 則 禁 忌 の 項 参 照 ) 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわ れやすい 自 覚 症 状 ( 筋 肉 痛 脱 力 感 )の 発 現 CK(CPK)の 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 並 びに 血 清 クレアチニン 上 昇 等 の 腎 機 能 の 悪 化 を 認 めた 場 合 は 直 ちに 投 与 を 中 止 すること 危 険 因 子 : 腎 機 能 に 関 す る 臨 床 検 査 値 に 異 常 が 認 められる 患 者 (3) 併 用 注 意 とその 理 由 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 フィブラート 系 薬 剤 ベザフィブラート 等 ( 腎 機 能 に 関 する 臨 床 検 査 値 に 異 常 を 認 め ない 場 合 ) フェノフィブラートとの 併 用 においては いず れの 薬 剤 の 血 中 濃 度 にも 影 響 はみられていな い しかし 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 との 併 用 で 筋 肉 痛 脱 力 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 を 特 徴 とし 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれ やすい 両 剤 共 に 横 紋 筋 融 解 症 の 報 告 がある HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 フィブラート 系 薬 剤 ともに 横 紋 筋 融 解 症 の 報 告 があり 両 剤 の 併 用 で 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれるおそれがある フィブラート 系 薬 剤 と 併 用 する 際 には 筋 肉 痛 や 脱 力 感 等 の 筋 症 状 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 並 びに 血 清 クレ アチニン 上 昇 等 の 臨 床 検 査 値 の 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 の 投 与 を 中 止 すること なお 本 剤 とフェノフィブラートとの 併 用 において 本 剤 の Cmax 及 び AUC0-24h はそれぞれ 本 剤 単 独 投 与 時 の 1.21 倍 及 び 1.07 倍 と 統 計 学 的 に 有 意 差 はなく フェノフィブラートの 活 性 代 謝 物 の Cmax 及 び AUC0-24h もフェノフィブラート 単 独 投 与 時 の 0.91 倍 及 び 0.96 倍 であり 本 剤 とフェノ -44-

48 フィブラートとの 間 に 薬 物 動 態 学 的 相 互 作 用 は 認 められなかった [72] 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 ニコチン 酸 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 との 併 用 で 筋 肉 痛 脱 力 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 を 特 徴 とし 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい 危 険 因 子 : 腎 機 能 障 害 の ある 患 者 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 ニコチン 酸 ともに 横 紋 筋 融 解 症 の 報 告 があり 両 剤 の 併 用 で 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれるおそれがある 筋 肉 痛 や 脱 力 感 等 の 筋 症 状 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 並 びに 血 清 クレアチニン 上 昇 等 の 臨 床 検 査 値 の 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 の 投 与 を 中 止 すること 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 アゾール 系 抗 真 菌 薬 イトラコナゾール 等 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 との 併 用 で 筋 肉 痛 脱 力 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 を 特 徴 とし 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい 危 険 因 子 : 腎 機 能 障 害 の ある 患 者 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 とアゾール 系 抗 真 菌 薬 の 併 用 で 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 が あらわれるおそれがある 筋 肉 痛 や 脱 力 感 等 の 筋 症 状 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 並 びに 血 清 クレアチニン 上 昇 等 の 臨 床 検 査 値 の 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 の 投 与 を 中 止 す ること なお 本 剤 とイトラコナゾールとの 併 用 時 には 本 剤 の Cmax 及 び AUC0-t はプラセボ 併 用 時 に 比 べ それぞれ 1.36 倍 及 び 1.39 倍 と 増 加 する 傾 向 がみられたが 臨 床 的 に 有 意 な 変 化 ではないと 考 えられ た [57] また 本 剤 とケトコナゾール( 本 邦 では 外 用 剤 のみ 販 売 )との 併 用 時 には 本 剤 の Cmax 及 び AUC0-t はプラセボ 併 用 時 に 比 べ それぞれ 0.95 倍 及 び 1.02 倍 [56] 本 剤 とフルコナゾールとの 併 用 時 には 本 剤 の Cmax 及 び AUC0-tはプラセボ 併 用 時 に 比 べ それぞれ 1.09 倍 及 び 1.14 倍 であり [55] ケトコナゾール フルコナゾールの 血 中 濃 度 にも 有 意 な 変 化 がみられなかったことから いずれも 併 用 による 薬 物 動 態 学 的 相 互 作 用 はみられないと 考 えられた 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 マクロライド 系 抗 生 物 質 エリスロマイシン 等 一 般 に HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 との 併 用 で 筋 肉 痛 脱 力 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 を 特 徴 とし 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすい 危 険 因 子 : 腎 機 能 障 害 の ある 患 者 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 とマクロライド 系 抗 生 物 質 の 併 用 で 急 激 な 腎 機 能 悪 化 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 症 があらわれるおそれがある 筋 肉 痛 や 脱 力 感 等 の 筋 症 状 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロ ビン 上 昇 並 びに 血 清 クレアチニン 上 昇 等 の 臨 床 検 査 値 の 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 の 投 与 を 中 止 すること なお 本 剤 とエリスロマイシンとの 併 用 では 本 剤 の Cmax AUC0-t はそれぞれ 単 独 投 与 時 の 69% 80%と 血 漿 中 濃 度 が 低 下 する 傾 向 が 示 された エリスロマイシンの 消 化 管 運 動 亢 進 作 用 により 本 剤 の 吸 収 が 低 下 した 可 能 性 が 考 えられている [58] -45-

49 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 クマリン 系 抗 凝 血 剤 ワルファリン 抗 凝 血 作 用 が 増 強 することがある 本 剤 を 併 用 する 場 合 は 本 剤 の 投 与 開 始 時 及 び 用 量 変 更 時 にも 頻 回 にプロトロンビン 時 間 国 際 標 準 比 (INR) 値 等 を 確 認 し 必 要 に 応 じてワルファリン の 用 量 を 調 節 する 等 注 意 深 く 投 与 すること 機 序 は 不 明 本 剤 40mg( 承 認 外 用 量 )を 1 日 1 回 反 復 投 与 し 定 常 状 態 においてワルファリン 25mg を 単 回 投 与 したところ R-ワルファリン(S-ワルファリン)の Cmax 及 び AUC0- はそれぞれワルファリン 単 独 投 与 時 の 0.99 倍 (1.00 倍 ) 及 び 1.04 倍 (1.06 倍 )であり 本 剤 はワルファリンの 体 内 動 態 に 影 響 を 及 ぼさないと 考 えられた しかし 薬 力 学 的 作 用 を 検 討 するためにプロトロンビン 時 間 国 際 標 準 比 (INR) 値 を 測 定 したところ 本 剤 併 用 時 の INR 値 はプラセボ 併 用 時 の 1.1~1.2 倍 であった また 安 定 したワルファリン 治 療 (INR 値 :2~3)を 受 けている 患 者 に 本 剤 10mg を 14 日 間 反 復 経 口 投 与 したところ 7 例 中 2 例 で INR 値 が 4 を 超 えたため 試 験 を 中 止 した また 投 与 完 了 した 5 例 にお いて 本 剤 の 投 与 終 了 時 と 投 与 前 の INR 値 を 比 較 したところ 11~37%の 増 加 がみられた [59] [60] ワルファリンと 本 剤 との 間 にみられた 相 互 作 用 は 薬 力 学 的 相 互 作 用 であると 考 えられたが 機 序 は 不 明 である 従 って ワルファリンと 本 剤 を 併 用 する 際 には 本 剤 の 投 与 開 始 時 及 び 用 量 変 更 時 にも 頻 回 に INR 値 等 を 確 認 し 必 要 に 応 じてワルファリンの 用 量 を 調 節 する 等 注 意 深 く 投 与 すること 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 制 酸 剤 水 酸 化 マグネシウム 水 酸 化 アルミニウム 本 剤 の 血 中 濃 度 が 約 50%に 低 下 することが 報 告 されている 本 剤 投 与 後 2 時 間 経 過 後 に 制 酸 剤 を 投 与 した 場 合 には 本 剤 の 血 中 濃 度 は 非 併 用 時 の 約 80%であった ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 機 序 は 不 明 水 酸 化 アルミニウムと 水 酸 化 マグネシウムを 含 有 する 制 酸 剤 と 本 剤 とを 同 時 併 用 したとき 本 剤 の Cmax 及 び AUC0-24h はそれぞれ 単 独 投 与 時 の 50% 及 び 46%まで 低 下 した 本 剤 投 与 2 時 間 経 過 後 に 制 酸 剤 を 投 与 した 場 合 には 本 剤 の Cmax 及 び AUC0-24h はそれぞれ 非 併 用 時 の 84% 及 び 78%であっ た [73] [74] 本 剤 と 制 酸 剤 の 薬 物 動 態 学 的 相 互 作 用 の 機 序 は 不 明 である 本 剤 と 制 酸 剤 を 併 用 する 際 には 本 剤 投 与 後 2 時 間 以 上 あけてから 制 酸 剤 を 投 与 する 等 注 意 して 投 与 すること 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 ロピナビル リトナビル 配 合 剤 アタザナビル/リトナビ ル ダルナビル/リトナビル 本 剤 とロピナビル リトナビル 配 合 剤 を 併 用 し たとき 本 剤 の AUC が 約 2 倍 Cmax が 約 5 倍 アタザナビル 及 びリトナビル 両 剤 と 本 剤 を 併 用 したとき 本 剤 の AUC が 約 3 倍 Cmax が 7 倍 またダルナビル 及 びリトナビル 両 剤 と 本 剤 を 併 用 したとき 本 剤 の AUC が 約 1.5 倍 Cmax が 約 2.4 倍 上 昇 したとの 報 告 がある 左 記 薬 剤 が OATP1B1 及 び BCRP の 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 がある 健 康 成 人 被 験 者 を 対 象 とした 本 剤 (20mg を 1 日 1 回 投 与 )とロピナビル リトナビル 配 合 剤 (ロピ ナビル 400mg/リトナビル 100mg を 1 日 2 回 投 与 )の 併 用 試 験 において 本 剤 単 独 投 与 時 の AUC は 50ng h/ml Cmax は 4.7ng/mL であったが 併 用 投 与 時 の AUC は 115ng h/ml Cmax は 25.2ng/mL であり ロピナビル リトナビル 配 合 剤 の 併 用 により 本 剤 の AUC が 2.1 倍 Cmax が 4.7 倍 上 昇 し た 本 剤 の LDL-C 低 下 効 果 については 本 剤 単 独 投 与 時 に 40%の 低 下 を 認 めたのに 対 し 併 用 投 与 -46-

50 時 は 27%の 低 下 であった なお ロピナビル リトナビル 配 合 剤 の AUC 及 び Cmax は 単 独 投 与 時 と 本 剤 併 用 時 において 生 物 学 的 に 同 等 であった ( 海 外 における 薬 物 動 態 試 験 ) Hoody, D. et al.:14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 25-28, 2007 Los Angeles また 健 康 成 人 被 験 者 を 対 象 とした 本 剤 (10mg)とアタザナビル(300mg) 及 びリトナビル(100mg) 両 剤 (ATV/RTV)を 1 日 1 回 投 与 した 併 用 試 験 において 本 剤 単 独 投 与 時 の AUC は 14.0ng h/ml Cmax は 1.90ng/mL であったが ATV/RTV 併 用 時 の AUC は 43.8ng h/ml(213% 上 昇 p<0.001) Cmax は 13.3ng/mL(600% 上 昇 p<0.002)であった [75] また 健 康 成 人 被 験 者 を 対 象 とした 本 剤 (10mg を 1 日 1 回 投 与 )とダルナビル(600mg) 及 びリト ナビル(100mg) 両 剤 (DRV/RTV)を 1 日 2 回 投 与 した 併 用 試 験 において 本 剤 単 独 投 与 時 の AUC は 109ng h/ml Cmax は 6.7ng/mL であったが DRV/RTV 併 用 時 の AUC は 161ng h/ml(50% 上 昇 p<0.003) Cmax は 16ng/mL(140% 上 昇 p<0.001)であった [76] 本 剤 は OATP1B1 及 び BCRP の 基 質 であることが 知 られており ロピナビル リトナビル 配 合 剤 ア タザナビル リトナビル 及 びダルナビルは OATP1B1 及 び BCRP の 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 があるた め これら 薬 剤 との 併 用 により 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 すると 考 えられる シメプレビル 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 本 剤 とシメプレビルを 併 用 したとき 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 したとの 報 告 がある シメプレビルが OATP1B1 の 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 がある 健 康 成 人 被 験 者 を 対 象 とした 海 外 での 薬 物 相 互 作 用 試 験 において 本 剤 (10mgを 単 回 )とシメプレ ビル(150mgを1 日 1 回 )を 併 用 したとき 本 剤 のAUCは 約 2.8 倍 上 昇 することが 報 告 された Ouwerkerk-Mahadevan et al. Summary of pharmacokinetic drug-drug interactions for simeprevir (TMC435), a hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor. Poster session presented at:14th European AIDS Conference (EACS); October 2013; Brussels, Belgium. 本 剤 はOATP1B1の 基 質 であることが 知 られており シメプレビルはOATP1B1の 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 があるため 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 すると 考 えられる 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 エルトロンボパグ 本 剤 とエルトロンボパグを 併 用 したとき 本 剤 の AUC が 約 1.6 倍 上 昇 したとの 報 告 がある エルトロンボパグが OATP1B1 及 び BCRP の 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 が ある 健 康 成 人 被 験 者 を 対 象 とした 本 剤 (10mg を 1 日 1 回 投 与 )とエルトロンボパグ(75mg を 1 日 1 回 投 与 )の 併 用 試 験 において エルトロンボパグと 本 剤 の 同 時 投 与 は 本 剤 単 独 投 与 時 と 比 較 し 血 漿 中 ロスバスタチンの AUC0- の 幾 何 平 均 (90% 信 頼 区 間 )を 55% 増 加 させた [77] 本 剤 は OATP1B1 及 び BCRP の 基 質 であることが 知 られており エルトロンボパグは OATP1B1 及 び BCRP の 機 能 を 阻 害 する 可 能 性 があるため 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 すると 考 えられる -47-

51 8. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 国 内 外 の 臨 床 試 験 において 副 作 用 評 価 対 象 例 例 中 1950 例 (18.8%)に 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 筋 肉 痛 335 例 ( 3.2%) ALT(GPT) 上 昇 179 例 ( 1.7%) CK(CPK) 上 昇 171 例 (1.6%)であった ( 承 認 時 ) 使 用 成 績 調 査 において 安 全 性 評 価 対 象 症 例 8795 例 中 978 例 (11.1%)に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は CK(CPK) 上 昇 201 件 (2.3%) 筋 痛 126 件 (1.4%) 肝 機 能 異 常 92 件 (1.0%) であった (2007 年 2 月 報 告 時 ) 1) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 1) 横 紋 筋 融 解 症 (0.1% 未 満 ): 筋 肉 痛 脱 力 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 を 特 徴 とする 横 紋 筋 融 解 症 があらわれ 急 性 腎 不 全 等 の 重 篤 な 腎 障 害 があらわれることがある ので このような 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 すること 2)ミオパチー(0.1% 未 満 ):ミオパチーがあらわれることがあるので 広 範 な 筋 肉 痛 高 度 な 脱 力 感 や 著 明 な CK(CPK)の 上 昇 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 すること 3) 肝 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 (0.1% 未 満 ): 肝 炎 AST(GOT) ALT(GPT)の 上 昇 等 を 伴 う 肝 機 能 障 害 黄 疸 があらわれることがあるので 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 等 の 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 4) 血 小 板 減 少 (0.1% 未 満 ): 血 小 板 減 少 があらわれることがあるので 血 液 検 査 等 の 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 5) 過 敏 症 状 (0.1% 未 満 ): 血 管 浮 腫 を 含 む 過 敏 症 状 があらわれることがあるので このような 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 6) 間 質 性 肺 炎 (0.1% 未 満 ): 間 質 性 肺 炎 があらわれることがあるので 長 期 投 与 であっても 発 熱 咳 嗽 呼 吸 困 難 胸 部 X 線 異 常 等 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 の 投 与 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 7) 末 梢 神 経 障 害 (0.1% 未 満 ): 四 肢 の 感 覚 鈍 麻 しびれ 感 等 の 感 覚 障 害 疼 痛 あるいは 筋 力 低 下 等 の 末 梢 神 経 障 害 があらわれることがあるので 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 8) 多 形 紅 斑 ( 頻 度 不 明 ): 多 形 紅 斑 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 2) その 他 の 副 作 用 頻 度 種 類 2~5% 未 満 0.1~2% 未 満 0.1% 未 満 頻 度 不 明 注 皮 膚 1) そう 痒 症 発 疹 蕁 麻 疹 消 化 器 腹 痛 便 秘 嘔 気 下 痢 膵 炎 口 内 炎 筋 骨 格 系 CK(CPK) 上 昇 無 力 症 筋 肉 痛 関 節 痛 筋 痙 攣 精 神 神 経 系 頭 痛 浮 動 性 めまい 健 忘 睡 眠 障 害 ( 不 眠 悪 夢 等 ) 抑 うつ 内 分 泌 女 性 化 乳 房 代 謝 異 常 HbA1c 上 昇 血 糖 値 上 昇 肝 臓 肝 機 能 異 常 (AST(GOT) 上 昇 ALT(GPT) 上 昇 ) 腎 臓 注 蛋 白 尿 2) 腎 機 能 異 常 (BUN 上 昇 血 清 クレ アチニン 上 昇 ) -48-

52 注 1) 症 状 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 すること 注 2) 通 常 一 過 性 であるが 原 因 不 明 の 蛋 白 尿 が 持 続 する 場 合 には 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 発 現 頻 度 は 使 用 成 績 調 査 から 算 出 した -49-

53 (2) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 国 内 における 海 外 における 試 験 試 験 合 計 症 例 数 症 例 数 症 例 数 ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) 安 全 性 評 価 対 象 例 数 副 作 用 発 現 例 数 72 ( 35.6 ) 1878 ( 18.5 ) 1950 ( 18.8 ) 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 による 中 止 例 数 10 ( 5.0 ) 375 ( 3.7 ) 385 ( 3.7 ) 国 内 における 海 外 における 国 内 における 海 外 における 合 計 試 験 試 験 試 験 試 験 合 計 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) 血 液 およびリンパ 系 障 害 1 ( 0.50 ) 12 ( 0.12 ) 13 ( 0.13 ) 硬 便 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 貧 血 0 ( 0.00 ) 8 ( 0.08 ) 8 ( 0.08 ) 鼓 腸 0 ( 0.00 ) 96 ( 0.94 ) 96 ( 0.92 ) 鉄 欠 乏 性 貧 血 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 排 便 回 数 増 加 1 ( 0.50 ) 10 ( 0.10 ) 11 ( 0.11 ) 白 血 球 減 少 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 胃 ポリープ 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) リンパ 節 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 胃 潰 瘍 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 好 中 球 減 少 症 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 胃 炎 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 血 小 板 減 少 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 出 血 性 胃 炎 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 心 臓 障 害 0 ( 0.00 ) 23 ( 0.23 ) 23 ( 0.22 ) 胃 食 道 逆 流 性 疾 患 0 ( 0.00 ) 20 ( 0.20 ) 20 ( 0.19 ) 狭 心 症 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 胃 腸 出 血 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 不 整 脈 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 歯 肉 炎 1 ( 0.50 ) 1 ( 0.01 ) 2 ( 0.02 ) 第 一 度 房 室 ブロック 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 舌 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 右 脚 ブロック 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 舌 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 不 全 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 痔 核 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 筋 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 胃 酸 過 多 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 冠 動 脈 疾 患 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 過 敏 性 腸 症 候 群 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 室 拡 張 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 口 唇 腫 脹 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 筋 梗 塞 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 口 腔 内 潰 瘍 形 成 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 筋 虚 血 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 粘 液 便 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 動 悸 0 ( 0.00 ) 8 ( 0.08 ) 8 ( 0.08 ) 悪 心 4 ( 1.98 ) 137 ( 1.35 ) 141 ( 1.36 ) 洞 房 ブロック 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 嚥 下 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 洞 性 徐 脈 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 食 道 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 頻 脈 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 食 道 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 室 性 期 外 収 縮 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 口 腔 内 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 粗 動 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 出 血 性 直 腸 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 耳 および 迷 路 障 害 2 ( 0.99 ) 20 ( 0.20 ) 22 ( 0.21 ) 肛 門 周 囲 そう 痒 症 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 耳 鳴 2 ( 0.99 ) 8 ( 0.08 ) 10 ( 0.10 ) 逆 流 性 食 道 炎 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 回 転 性 めまい 0 ( 0.00 ) 12 ( 0.12 ) 12 ( 0.12 ) レッチング 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 眼 障 害 2 ( 0.99 ) 17 ( 0.17 ) 19 ( 0.18 ) 胃 不 快 感 4 ( 1.98 ) 18 ( 0.18 ) 22 ( 0.21 ) 眼 瞼 炎 1 ( 0.50 ) 1 ( 0.01 ) 2 ( 0.02 ) 口 内 炎 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 結 膜 炎 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 舌 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 眼 乾 燥 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) 嘔 吐 2 ( 0.99 ) 16 ( 0.16 ) 18 ( 0.17 ) 眼 瞼 紅 斑 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 口 唇 のひび 割 れ 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 眼 出 血 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 腸 管 攣 縮 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 眼 刺 激 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 窩 部 不 快 感 1 ( 0.50 ) 1 ( 0.01 ) 2 ( 0.02 ) 眼 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 口 の 錯 感 覚 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 眼 部 腫 脹 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 排 便 回 数 減 少 1 ( 0.50 ) 1 ( 0.01 ) 2 ( 0.02 ) 眼 瞼 浮 腫 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 全 身 障 害 および 投 与 局 所 様 態 5 ( 2.48 ) 174 ( 1.71 ) 179 ( 1.72 ) 光 視 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 無 力 症 0 ( 0.00 ) 25 ( 0.25 ) 25 ( 0.24 ) 霧 視 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 胸 部 不 快 感 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 視 覚 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 胸 痛 0 ( 0.00 ) 10 ( 0.10 ) 10 ( 0.10 ) 硝 子 体 浮 遊 物 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 不 快 感 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 眼 瞼 そう 痒 症 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 疲 労 0 ( 0.00 ) 107 ( 1.05 ) 107 ( 1.03 ) 眼 そう 痒 症 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 熱 感 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 胃 腸 障 害 26 ( ) 673 ( 6.61 ) 699 ( 6.73 ) 全 身 性 浮 腫 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 腹 部 不 快 感 0 ( 0.00 ) 17 ( 0.17 ) 17 ( 0.16 ) 易 刺 激 性 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 腹 部 膨 満 2 ( 0.99 ) 34 ( 0.33 ) 36 ( 0.35 ) 倦 怠 感 2 ( 0.99 ) 6 ( 0.06 ) 8 ( 0.08 ) 腹 痛 0 ( 0.00 ) 53 ( 0.52 ) 53 ( 0.51 ) 浮 腫 1 ( 0.50 ) 2 ( 0.02 ) 3 ( 0.03 ) 下 腹 部 痛 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) 末 梢 性 浮 腫 0 ( 0.00 ) 16 ( 0.16 ) 16 ( 0.15 ) 上 腹 部 痛 1 ( 0.50 ) 57 ( 0.56 ) 58 ( 0.56 ) 疼 痛 0 ( 0.00 ) 9 ( 0.09 ) 9 ( 0.09 ) 腹 部 圧 痛 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 口 渇 2 ( 0.99 ) 2 ( 0.02 ) 4 ( 0.04 ) アフタ 性 口 内 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 肝 胆 道 系 障 害 1 ( 0.50 ) 10 ( 0.10 ) 11 ( 0.11 ) 呼 気 臭 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 胆 嚢 炎 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 大 腸 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 胆 石 症 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) 便 秘 3 ( 1.49 ) 141 ( 1.39 ) 144 ( 1.39 ) 肝 臓 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 切 迫 排 便 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 肝 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 齲 歯 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 急 性 肝 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 下 痢 7 ( 3.47 ) 99 ( 0.97 ) 106 ( 1.02 ) 肝 細 胞 障 害 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 口 内 乾 燥 0 ( 0.00 ) 35 ( 0.34 ) 35 ( 0.34 ) 肝 圧 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 十 二 指 腸 潰 瘍 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 免 疫 系 障 害 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 消 化 不 良 2 ( 0.99 ) 88 ( 0.86 ) 90 ( 0.87 ) 薬 物 過 敏 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 嚥 下 障 害 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 季 節 性 アレルギー 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) おくび 0 ( 0.00 ) 6 ( 0.06 ) 6 ( 0.06 ) アレルギー 性 浮 腫 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) -50-

54 感 染 症 および 寄 生 虫 症 2 ( 0.99 ) 21 ( 0.21 ) 23 ( 0.22 ) 細 菌 尿 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 気 管 支 炎 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 慢 性 副 鼻 腔 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 膀 胱 炎 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 心 電 図 変 化 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 皮 膚 真 菌 感 染 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 電 図 ST-T 変 化 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 帯 状 疱 疹 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 潜 血 陽 性 2 ( 0.99 ) 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) インフルエンザ 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 尿 検 査 異 常 2 ( 0.99 ) 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 鼻 咽 頭 炎 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 代 謝 および 栄 養 障 害 2 ( 0.99 ) 33 ( 0.32 ) 35 ( 0.34 ) 外 耳 炎 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 食 欲 不 振 1 ( 0.50 ) 14 ( 0.14 ) 15 ( 0.14 ) 鼻 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 体 液 貯 留 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) ウイルス 感 染 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 痛 風 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) ウイルス 性 迷 路 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 高 血 糖 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 口 腔 感 染 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 食 欲 亢 進 1 ( 0.50 ) 4 ( 0.04 ) 5 ( 0.05 ) 歯 感 染 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 食 欲 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 傷 害 中 毒 および 処 置 合 併 症 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 食 欲 減 退 0 ( 0.00 ) 7 ( 0.07 ) 7 ( 0.07 ) 麻 酔 からの 覚 醒 遅 延 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 筋 骨 格 系 および 結 合 組 織 障 害 5 ( 2.48 ) 625 ( 6.14 ) 630 ( 6.07 ) 筋 挫 傷 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 関 節 痛 1 ( 0.50 ) 90 ( 0.88 ) 91 ( 0.88 ) 挫 傷 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 関 節 炎 0 ( 0.00 ) 9 ( 0.09 ) 9 ( 0.09 ) 臨 床 検 査 45 ( ) 374 ( 3.67 ) 419 ( 4.04 ) 関 節 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) アラニン アミノトランスフェラー 背 部 痛 0 ( 0.00 ) 34 ( 0.33 ) 34 ( 0.33 ) 9 ( 4.46 ) 170 ( 1.67 ) 179 ( 1.72 ) ゼ 増 加 骨 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) アスパラギン 酸 アミノトランス 滑 液 包 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 5 ( 2.48 ) 136 ( 1.34 ) 141 ( 1.36 ) フェラーゼ 増 加 鼡 径 部 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 血 中 ビリルビン 増 加 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) 関 節 硬 直 0 ( 0.00 ) 7 ( 0.07 ) 7 ( 0.07 ) 血 中 クロール 減 少 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 関 節 腫 脹 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 血 中 クレアチンホスホキナーゼ 増 加 15 ( 7.43 ) 156 ( 1.53 ) 171 ( 1.65 ) 筋 痙 縮 1 ( 0.50 ) 91 ( 0.89 ) 92 ( 0.89 ) 筋 攣 縮 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 血 中 クレアチニン 増 加 0 ( 0.00 ) 16 ( 0.16 ) 16 ( 0.15 ) 筋 力 低 下 0 ( 0.00 ) 28 ( 0.28 ) 28 ( 0.27 ) 血 中 ブドウ 糖 増 加 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 筋 骨 格 痛 0 ( 0.00 ) 20 ( 0.20 ) 20 ( 0.19 ) 血 中 乳 酸 脱 水 素 酵 素 増 加 3 ( 1.49 ) 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 筋 痛 2 ( 0.99 ) 329 ( 3.23 ) 331 ( 3.19 ) 血 中 カリウム 減 少 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) ミオパシー 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 血 圧 上 昇 1 ( 0.50 ) 6 ( 0.06 ) 7 ( 0.07 ) 筋 炎 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 血 中 テストステロン 減 少 2 ( 0.99 ) 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 頚 部 痛 0 ( 0.00 ) 8 ( 0.08 ) 8 ( 0.08 ) 血 中 甲 状 腺 刺 激 ホルモン 減 少 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 骨 関 節 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 血 中 甲 状 腺 刺 激 ホルモン 増 加 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 四 肢 痛 0 ( 0.00 ) 69 ( 0.68 ) 69 ( 0.66 ) 血 中 尿 素 増 加 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 多 発 性 関 節 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 電 図 T 波 逆 転 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 横 紋 筋 融 解 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) γ -グルタミルトランスフェラー ゼ 増 加 国 内 における 海 外 における 国 内 における 海 外 における 合 計 試 験 試 験 試 験 試 験 合 計 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) 尿 中 アルブミン/クレアチニン 比 増 加 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 9 ( 4.46 ) 26 ( 0.26 ) 35 ( 0.34 重 感 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 腱 炎 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) ブドウ 糖 負 荷 試 験 異 常 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 線 維 筋 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 尿 中 ブドウ 糖 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 関 節 運 動 範 囲 減 少 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 尿 中 ブドウ 糖 陽 性 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 筋 肉 疲 労 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) ヘマトクリット 減 少 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 筋 緊 張 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) ヘマトクリット 増 加 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 椎 間 板 突 出 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 尿 中 血 陽 性 1 ( 0.50 ) 3 ( 0.03 ) 4 ( 0.04 ) 筋 骨 格 硬 直 1 ( 0.50 ) 16 ( 0.16 ) 17 ( 0.16 ) ヘモグロビン 減 少 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 筋 骨 格 不 快 感 1 ( 0.50 ) 3 ( 0.03 ) 4 ( 0.04 ) ヘモグロビン 増 加 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 四 肢 不 快 感 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 心 拍 数 増 加 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 椎 間 板 変 性 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 拍 数 不 整 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 筋 拘 縮 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) INR 増 加 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 血 中 ミオグロビン 増 加 2 ( 0.99 ) 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) ) 尿 中 ミオグロビン 陽 性 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) 腺 癌 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 好 中 球 数 増 加 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 脂 肪 腫 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) エストラジオール 減 少 3 ( 1.49 ) 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 神 経 系 障 害 9 ( 4.46 ) 212 ( 2.08 ) 221 ( 2.13 ) エストリオール 増 加 4 ( 1.98 ) 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 健 忘 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 血 小 板 数 減 少 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 尿 円 柱 8 ( 3.96 ) 3 ( 0.03 ) 11 ( 0.11 ) 灼 熱 感 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 体 重 減 少 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 手 根 管 症 候 群 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 体 重 増 加 1 ( 0.50 ) 7 ( 0.07 ) 8 ( 0.08 ) 脳 虚 血 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 白 血 球 数 減 少 2 ( 0.99 ) 2 ( 0.02 ) 4 ( 0.04 ) 脳 血 管 発 作 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 尿 中 白 血 球 陽 性 3 ( 1.49 ) 1 ( 0.01 ) 4 ( 0.04 ) 協 調 運 動 異 常 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 頚 動 脈 雑 音 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 注 意 力 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 血 中 リン 減 少 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 浮 動 性 めまい 4 ( 1.98 ) 43 ( 0.42 ) 47 ( 0.45 ) 尿 沈 渣 陽 性 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 異 常 感 覚 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 心 電 図 異 常 P 波 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 味 覚 異 常 1 ( 0.50 ) 11 ( 0.11 ) 12 ( 0.12 ) 尿 中 赤 血 球 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 頭 痛 1 ( 0.50 ) 100 ( 0.98 ) 101 ( 0.97 ) 血 小 板 数 増 加 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 知 覚 過 敏 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 尿 中 蛋 白 陽 性 6 ( 2.97 ) 18 ( 0.18 ) 24 ( 0.23 ) 感 覚 鈍 麻 0 ( 0.00 ) 8 ( 0.08 ) 8 ( 0.08 ) 尿 中 蛋 白 /クレアチニン 比 増 加 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 血 中 アルカリホスファターゼ 増 加 良 性 悪 性 および 詳 細 不 明 の 新 生 物 ( 嚢 胞 およびポリープを 含 む) 1 ( 0.50 ) 9 ( 0.09 ) 10 ( ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 味 覚 減 退 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 嗜 眠 0 ( 0.00 ) 9 ( 0.09 ) 9 ( 0.09 ) ) ) -51-

55 国 内 における 海 外 における 国 内 における 海 外 における 合 計 試 験 試 験 試 験 試 験 合 計 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 症 例 数 ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) ( 発 現 率 %) 意 識 消 失 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 冷 汗 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 記 憶 障 害 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 皮 膚 嚢 腫 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 片 頭 痛 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) 皮 膚 炎 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 前 兆 を 伴 う 片 頭 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) アレルギー 性 皮 膚 炎 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 錯 感 覚 0 ( 0.00 ) 20 ( 0.20 ) 20 ( 0.19 ) 皮 膚 乾 燥 0 ( 0.00 ) 7 ( 0.07 ) 7 ( 0.07 ) 嗅 覚 錯 誤 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 湿 疹 0 ( 0.00 ) 7 ( 0.07 ) 7 ( 0.07 ) 精 神 運 動 亢 進 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 紅 斑 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 感 覚 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 毛 質 異 常 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 傾 眠 2 ( 0.99 ) 5 ( 0.05 ) 7 ( 0.07 ) 多 汗 症 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 緊 張 性 頭 痛 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 貧 毛 症 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 振 戦 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 寝 汗 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 視 野 欠 損 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 光 線 過 敏 性 反 応 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 平 衡 障 害 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 痒 疹 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 認 知 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) そう 痒 症 2 ( 0.99 ) 50 ( 0.49 ) 52 ( 0.50 ) 下 肢 静 止 不 能 症 候 群 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 発 疹 0 ( 0.00 ) 30 ( 0.29 ) 30 ( 0.29 ) 睡 眠 の 質 低 下 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 紅 斑 性 皮 疹 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 精 神 障 害 0 ( 0.00 ) 108 ( 1.06 ) 108 ( 1.04 ) 全 身 性 皮 疹 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 異 常 な 夢 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 斑 状 皮 疹 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 攻 撃 性 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 丘 疹 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 不 安 0 ( 0.00 ) 6 ( 0.06 ) 6 ( 0.06 ) そう 痒 性 皮 疹 0 ( 0.00 ) 6 ( 0.06 ) 6 ( 0.06 ) 双 極 1 型 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 小 水 疱 性 皮 疹 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 錯 乱 状 態 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 脂 漏 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) うつ 病 0 ( 0.00 ) 7 ( 0.07 ) 7 ( 0.07 ) 皮 膚 剥 脱 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 多 幸 気 分 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 皮 膚 刺 激 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 感 情 の 平 板 化 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 顔 面 腫 脹 1 ( 0.50 ) 1 ( 0.01 ) 2 ( 0.02 ) 不 眠 症 0 ( 0.00 ) 70 ( 0.69 ) 70 ( 0.67 ) 蕁 麻 疹 0 ( 0.00 ) 10 ( 0.10 ) 10 ( 0.10 ) リビドー 減 退 0 ( 0.00 ) 7 ( 0.07 ) 7 ( 0.07 ) 皮 膚 症 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) 気 力 低 下 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 全 身 性 そう 痒 症 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 中 期 不 眠 症 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 皮 膚 浮 腫 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 気 分 動 揺 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 血 管 障 害 0 ( 0.00 ) 45 ( 0.44 ) 45 ( 0.43 ) 神 経 過 敏 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 潮 紅 0 ( 0.00 ) 35 ( 0.34 ) 35 ( 0.34 ) 悪 夢 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) 高 血 圧 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 落 ち 着 きのなさ 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) 末 梢 血 管 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 睡 眠 障 害 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) ほてり 0 ( 0.00 ) 9 ( 0.09 ) 9 ( 0.09 ) 腎 および 尿 路 障 害 2 ( 0.99 ) 45 ( 0.44 ) 47 ( 0.45 ) MedDRA/J ver.9.1 排 尿 困 難 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 血 尿 1 ( 0.50 ) 5 ( 0.05 ) 6 ( 0.06 ) ミオグロビン 尿 0 ( 0.00 ) 6 ( 0.06 ) 6 ( 0.06 ) 臨 床 試 験 では 副 作 用 用 語 辞 書 COSTART(Coding Symbols for Thesaurus of 間 質 性 腎 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) Adverse Reaction Terms)により 集 計 したが 市 販 後 調 査 ではMedDRA( 現 在 各 国 夜 間 頻 尿 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 規 制 当 局 で 使 用 されている 新 しい 医 学 用 語 辞 書 )を 用 いるため 副 作 用 一 覧 表 は 頻 尿 0 ( 0.00 ) 2 ( 0.02 ) 2 ( 0.02 ) MedDRAを 用 いて 再 分 類 再 集 計 を 行 った 結 果 を 示 している なお COSTARTに よる 分 類 で 筋 肉 痛 とされた335 例 は MedDRA 分 類 では 筋 痛 線 維 筋 痛 等 に 細 蛋 白 尿 0 ( 0.00 ) 26 ( 0.26 ) 26 ( 0.25 ) 分 化 されたため 表 中 の 筋 痛 発 現 の331 例 とは 例 数 が 異 なる 腎 不 全 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 急 性 腎 不 全 0 ( 0.00 ) 5 ( 0.05 ) 5 ( 0.05 ) 尿 閉 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 尿 異 常 1 ( 0.50 ) 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 生 殖 系 および 乳 房 障 害 0 ( 0.00 ) 12 ( 0.12 ) 12 ( 0.12 ) 乳 房 圧 痛 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 男 性 陰 部 そう 痒 症 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 女 性 化 乳 房 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 前 立 腺 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 性 機 能 不 全 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 勃 起 不 全 0 ( 0.00 ) 8 ( 0.08 ) 8 ( 0.08 ) 呼 吸 器 胸 郭 および 縦 隔 障 害 0 ( 0.00 ) 25 ( 0.25 ) 25 ( 0.24 ) 喘 息 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 咳 嗽 0 ( 0.00 ) 4 ( 0.04 ) 4 ( 0.04 ) 発 声 障 害 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 呼 吸 困 難 0 ( 0.00 ) 7 ( 0.07 ) 7 ( 0.07 ) 労 作 性 呼 吸 困 難 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 鼻 出 血 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 間 質 性 肺 疾 患 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 鼻 閉 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 咽 喉 頭 疼 痛 0 ( 0.00 ) 3 ( 0.03 ) 3 ( 0.03 ) アレルギー 性 鼻 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 季 節 性 鼻 炎 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 副 鼻 腔 うっ 血 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 咽 喉 刺 激 感 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 咽 喉 絞 扼 感 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 気 道 うっ 血 0 ( 0.00 ) 1 ( 0.01 ) 1 ( 0.01 ) 皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 3 ( 1.49 ) 162 ( 1.59 ) 165 ( 1.59 ) 脱 毛 症 0 ( 0.00 ) 18 ( 0.18 ) 18 ( 0.17 ) -52-

56 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 種 類 別 発 現 頻 度 一 覧 表 [ 使 用 成 績 調 査 の 集 計 ] (2007 年 2 月 報 告 時 のデータ) 使 用 成 績 調 査 1 調 査 症 例 数 2 副 作 用 等 の 発 現 症 例 数 3 副 作 用 等 の 発 現 件 数 4 副 作 用 等 の 発 現 症 例 率 (2/1 100) 調 査 の 累 計 副 作 用 等 の 種 類 副 作 用 の 副 作 用 の (%) 副 作 用 等 の 種 類 件 数 ( 症 例 数 ) 件 数 ( 症 例 数 ) (%) 心 臓 障 害 ( 10 ) ( 0.11 ) 感 染 症 および 寄 生 虫 症 ( 3 ) ( 0.03 ) 狭 心 症 1 ( 0.01 ) 胃 腸 炎 1 ( 0.01 ) 動 悸 8 ( 0.09 ) 単 純 ヘルペス 2 ( 0.02 ) 洞 不 全 症 候 群 1 ( 0.01 ) 鼻 咽 頭 炎 1 ( 0.01 ) 耳 および 迷 路 障 害 ( 4 ) ( 0.05 ) 臨 床 検 査 ( 453 ) ( 5.15 ) 耳 鳴 2 ( 0.02 ) アラニン アミノトランスフェラーゼ 増 加 61 ( 0.69 ) 回 転 性 めまい 2 ( 0.02 ) アスパラギン 酸 アミノトランスフェラーゼ 増 加 47 ( 0.53 ) 内 リンパ 水 腫 1 ( 0.01 ) 血 中 ビリルビン 増 加 16 ( 0.18 ) 眼 障 害 ( 8 ) ( 0.09 ) 血 中 コレステロール 減 少 1 ( 0.01 ) アレルギー 性 結 膜 炎 1 ( 0.01 ) 血 中 コレステロール 増 加 6 ( 0.07 ) 複 視 1 ( 0.01 ) 血 中 クレアチンホスホキナーゼ 増 加 201 ( 2.29 ) 眼 瞼 紅 斑 1 ( 0.01 ) 血 中 クレアチニン 増 加 12 ( 0.14 ) 眼 瞼 下 垂 1 ( 0.01 ) 血 中 ブドウ 糖 増 加 1 ( 0.01 ) 光 視 1 ( 0.01 ) 血 中 乳 酸 脱 水 素 酵 素 増 加 36 ( 0.41 ) 網 膜 出 血 1 ( 0.01 ) 血 中 トリグリセリド 増 加 10 ( 0.11 ) 霧 視 1 ( 0.01 ) 血 中 尿 素 増 加 16 ( 0.18 ) 瞬 目 過 多 1 ( 0.01 ) 血 中 尿 酸 増 加 1 ( 0.01 ) 胃 腸 障 害 ( 97 ) ( 1.10 ) C- 反 応 性 蛋 白 増 加 1 ( 0.01 ) 腹 部 不 快 感 2 ( 0.02 ) γ -グルタミルトランスフェラーゼ 増 加 52 ( 0.59 ) 腹 部 膨 満 5 ( 0.06 ) グリコヘモグロビン 増 加 1 ( 0.01 ) 腹 痛 8 ( 0.09 ) 尿 中 血 陽 性 62 ( 0.70 ) 上 腹 部 痛 10 ( 0.11 ) 高 比 重 リポ 蛋 白 減 少 2 ( 0.02 ) 口 唇 炎 2 ( 0.02 ) 肝 機 能 検 査 値 異 常 9 ( 0.10 ) 便 秘 10 ( 0.11 ) 低 比 重 リポ 蛋 白 増 加 1 ( 0.01 ) 下 痢 20 ( 0.23 ) 尿 中 ミオグロビン 陽 性 1 ( 0.01 ) 口 内 乾 燥 2 ( 0.02 ) 血 小 板 数 減 少 2 ( 0.02 ) 消 化 不 良 1 ( 0.01 ) 白 血 球 数 増 加 2 ( 0.02 ) 排 便 回 数 増 加 1 ( 0.01 ) 尿 中 蛋 白 陽 性 28 ( 0.32 ) 出 血 性 胃 潰 瘍 2 ( 0.02 ) 血 中 アルカリホスファターゼ 増 加 17 ( 0.19 ) 胃 炎 1 ( 0.01 ) 肝 酵 素 上 昇 8 ( 0.09 ) 歯 肉 腫 脹 1 ( 0.01 ) 代 謝 および 栄 養 障 害 ( 12 ) ( 0.14 ) 舌 炎 1 ( 0.01 ) 食 欲 不 振 3 ( 0.03 ) 悪 心 15 ( 0.17 ) 糖 尿 病 2 ( 0.02 ) 口 腔 内 不 快 感 2 ( 0.02 ) 高 トリグリセリド 血 症 2 ( 0.02 ) 膵 炎 2 ( 0.02 ) 高 尿 酸 血 症 1 ( 0.01 ) 急 性 膵 炎 1 ( 0.01 ) 食 欲 障 害 1 ( 0.01 ) 逆 流 性 食 道 炎 1 ( 0.01 ) 食 欲 減 退 2 ( 0.02 ) 胃 不 快 感 6 ( 0.07 ) 高 クレアチニン 血 症 1 ( 0.01 ) 口 内 炎 3 ( 0.03 ) 筋 骨 格 系 および 結 合 組 織 障 害 ( 165 ) ( 1.88 ) 舌 障 害 1 ( 0.01 ) 関 節 痛 6 ( 0.07 ) 嘔 吐 3 ( 0.03 ) 背 部 痛 4 ( 0.05 ) 心 窩 部 不 快 感 2 ( 0.02 ) 側 腹 部 痛 1 ( 0.01 ) 口 の 感 覚 鈍 麻 2 ( 0.02 ) 筋 固 縮 2 ( 0.02 ) 全 身 障 害 および 投 与 局 所 様 態 ( 70 ) ( 0.80 ) 筋 痙 縮 7 ( 0.08 ) 無 力 症 17 ( 0.19 ) 筋 力 低 下 6 ( 0.07 ) 胸 部 不 快 感 4 ( 0.05 ) 筋 骨 格 痛 1 ( 0.01 ) 胸 痛 1 ( 0.01 ) 筋 痛 126 ( 1.43 ) 薬 物 相 互 作 用 1 ( 0.01 ) 頚 部 痛 4 ( 0.05 ) 顔 面 浮 腫 2 ( 0.02 ) 四 肢 痛 7 ( 0.08 ) 疲 労 2 ( 0.02 ) 横 紋 筋 融 解 1 ( 0.01 ) 異 常 感 5 ( 0.06 ) 重 感 2 ( 0.02 ) 冷 感 1 ( 0.01 ) 筋 肉 疲 労 1 ( 0.01 ) 熱 感 1 ( 0.01 ) 筋 緊 張 1 ( 0.01 ) 倦 怠 感 26 ( 0.30 ) 筋 骨 格 硬 直 5 ( 0.06 ) 浮 腫 4 ( 0.05 ) 筋 骨 格 不 快 感 1 ( 0.01 ) 末 梢 性 浮 腫 4 ( 0.05 ) 神 経 系 障 害 ( 53 ) ( 0.60 ) 末 梢 冷 感 2 ( 0.02 ) 浮 動 性 めまい 13 ( 0.15 ) 発 熱 1 ( 0.01 ) 体 位 性 めまい 1 ( 0.01 ) 腋 窩 痛 1 ( 0.01 ) 味 覚 異 常 4 ( 0.05 ) 肝 胆 道 系 障 害 ( 138 ) ( 1.57 ) 頭 部 不 快 感 1 ( 0.01 ) 胆 管 結 石 1 ( 0.01 ) 頭 痛 12 ( 0.14 ) 急 性 胆 嚢 炎 1 ( 0.01 ) 感 覚 鈍 麻 15 ( 0.17 ) 胆 石 症 1 ( 0.01 ) 味 覚 減 退 1 ( 0.01 ) 肝 機 能 異 常 92 ( 1.05 ) 記 憶 障 害 1 ( 0.01 ) 肝 炎 2 ( 0.02 ) 不 全 単 麻 痺 1 ( 0.01 ) 高 ビリルビン 血 症 1 ( 0.01 ) 肝 障 害 43 ( 0.49 ) -53-

57 副 作 用 等 の 種 類 副 作 用 の 副 作 用 の (%) 副 作 用 等 の 種 類 件 数 ( 症 例 数 ) 件 数 ( 症 例 数 ) (%) 神 経 痛 1 ( 0.01 ) 皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 ( 87 ) ( 0.99 ) 末 梢 性 ニューロパシー 1 ( 0.01 ) 冷 汗 1 ( 0.01 ) 傾 眠 2 ( 0.02 ) 皮 膚 炎 2 ( 0.02 ) 緊 張 性 頭 痛 2 ( 0.02 ) アレルギー 性 皮 膚 炎 1 ( 0.01 ) 振 戦 1 ( 0.01 ) 薬 疹 4 ( 0.05 ) 顔 面 痙 攣 1 ( 0.01 ) 湿 疹 5 ( 0.06 ) 精 神 障 害 ( 4 ) ( 0.05 ) 紅 斑 1 ( 0.01 ) 不 快 気 分 1 ( 0.01 ) 多 汗 症 1 ( 0.01 ) 不 眠 症 2 ( 0.02 ) 寝 汗 1 ( 0.01 ) 気 力 低 下 1 ( 0.01 ) 痒 疹 1 ( 0.01 ) 腎 および 尿 路 障 害 ( 34 ) ( 0.39 ) そう 痒 症 20 ( 0.23 ) 着 色 尿 5 ( 0.06 ) 発 疹 34 ( 0.39 ) 血 尿 4 ( 0.05 ) 全 身 性 皮 疹 2 ( 0.02 ) ミオグロビン 尿 1 ( 0.01 ) そう 痒 性 皮 疹 5 ( 0.06 ) 腎 結 石 症 1 ( 0.01 ) ひび あかぎれ 1 ( 0.01 ) ネフローゼ 症 候 群 1 ( 0.01 ) 皮 膚 変 色 1 ( 0.01 ) 頻 尿 2 ( 0.02 ) 皮 膚 剥 脱 1 ( 0.01 ) 蛋 白 尿 10 ( 0.11 ) 蕁 麻 疹 6 ( 0.07 ) 腎 障 害 3 ( 0.03 ) 全 身 紅 斑 1 ( 0.01 ) 急 性 腎 不 全 1 ( 0.01 ) 全 身 性 そう 痒 症 2 ( 0.02 ) 糖 尿 病 性 腎 症 1 ( 0.01 ) 中 毒 性 皮 疹 1 ( 0.01 ) 腎 機 能 障 害 6 ( 0.07 ) MedDRA/J ver.9.1 生 殖 系 および 乳 房 障 害 ( 2 ) ( 0.02 ) 腟 分 泌 物 1 ( 0.01 ) 性 器 出 血 1 ( 0.01 ) 呼 吸 器 胸 郭 および 縦 隔 障 害 ( 10 ) ( 0.11 ) 咳 嗽 2 ( 0.02 ) 発 声 障 害 1 ( 0.01 ) 呼 吸 困 難 2 ( 0.02 ) 鼻 出 血 1 ( 0.01 ) 間 質 性 肺 疾 患 1 ( 0.01 ) 上 気 道 の 炎 症 4 ( 0.05 ) -54-

58 (3) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 該 当 資 料 なし (4) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 ( Ⅷ. 2. 禁 忌 1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 Ⅷ. 8. 副 作 用 (1) 1) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 の 項 参 照 ) 9. 高 齢 者 への 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 していることが 多 いので 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 投 与 する こと また 横 紋 筋 融 解 症 があらわれやすいとの 報 告 がある なお 臨 床 試 験 では 高 齢 者 と 非 高 齢 者 において 本 剤 の 血 漿 中 濃 度 に 明 らかな 差 は 認 められていな い ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) ( Ⅷ. 5. 慎 重 投 与 (5) 高 齢 者 の 項 参 照 ) 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 投 与 しないこと [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していないが ラットに 他 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 を 大 量 投 与 した 場 合 に 胎 児 の 骨 格 奇 形 が 報 告 されている 更 にヒトでは 他 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 で 妊 娠 3 ヵ 月 までの 間 に 服 用 したとき 胎 児 に 先 天 性 奇 形 があらわれたとの 報 告 がある ] ( Ⅷ. 2. 禁 忌 3. 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 及 び 授 乳 婦 の 項 参 照 ) 授 乳 中 の 婦 人 には 投 与 しないこと [ラットで 乳 汁 中 への 移 行 が 報 告 されている ] ( Ⅷ. 2. 禁 忌 3. 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 及 び 授 乳 婦 Ⅶ. 薬 物 動 態 4. (3) 乳 汁 中 への 移 行 性 の 項 参 照 ) 11. 小 児 等 への 投 与 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 幼 児 又 は 小 児 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない( 使 用 経 験 が 少 ない) 12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 該 当 資 料 なし -55-

59 13. 過 量 投 与 該 当 資 料 なし 14. 適 用 上 及 び 薬 剤 交 付 時 の 注 意 ( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須 事 項 等 ) (1) 薬 剤 交 付 時 : PTP 包 装 の 薬 剤 は PTP シートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 すること [PTP シートの 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 を 起 こして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている ] PTP 包 装 の 薬 剤 共 通 の 注 意 事 項 日 薬 連 発 第 240 号 ( 平 成 8 年 3 月 27 日 付 ) 及 び 第 304 号 ( 平 成 8 年 4 月 18 日 付 ) PTP 誤 飲 対 策 について に 基 づく 注 意 喚 起 である (2) 服 用 時 (OD 錠 のみ): OD 錠 は 舌 の 上 に 乗 せ 唾 液 を 浸 潤 させると 崩 壊 するため 水 なしで 服 用 可 能 である また 水 で 服 用 することもできる 生 物 学 的 同 等 性 試 験 成 績 の 結 果 から 設 定 した [35] 15. その 他 の 注 意 (1) HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 を 中 止 しても 持 続 する 近 位 筋 脱 力 CK(CPK) 高 値 炎 症 を 伴 わ ない 筋 線 維 の 壊 死 等 を 特 徴 とし 免 疫 抑 制 剤 投 与 により 回 復 した 免 疫 性 壊 死 性 ミオパチーが 報 告 されている HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 により 持 続 する 近 位 筋 脱 力 CK(CPK) 高 値 炎 症 を 伴 わない 筋 線 維 の 壊 死 等 を 特 徴 とする 免 疫 性 壊 死 性 ミオパチー(Immune-mediated necrotizing myopathy)の 文 献 が 報 告 されている [78] [79] [80] [81] これらは 薬 剤 中 止 で 改 善 が 見 られず 重 大 な 副 作 用 の 項 に 記 載 の ミオパチー とは 異 なる 病 態 であることから 本 病 態 について 情 報 提 供 が 必 要 と 判 断 し HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 共 通 の 注 意 喚 起 として 追 記 した (2) 海 外 において 本 剤 を 含 むHMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 投 与 中 の 患 者 では 糖 尿 病 発 症 のリスク が 高 かったとの 報 告 がある 海 外 において HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 の 血 糖 への 影 響 について 複 数 の 文 献 が 報 告 されているため 追 記 した [82] [83] [84] [85] [86] [87] 16. その 他 該 当 しない -56-

60 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 1. 一 般 薬 理 表 Ⅸ-1 ロスバスタチンの 一 般 薬 理 試 験 成 績 *: 系 統 ;マウス(Slc-ddy) ラット(Jcl:SD) モルモット(Hartley) ウサギ( 日 本 白 色 ) 種 ;イヌ(ビーグル) 適 用 投 与 試 験 項 目 動 物 種 * (N) 投 与 量 (mg/kg) 試 験 結 果 経 路 1) 一 般 症 状 及 び 行 動 に 及 ぼす 影 響 一 般 症 状 行 動 観 察 マウス(4) 経 口 :1/4 例 に 軽 度 な 体 温 低 下 2/4 例 に 軽 度 な 体 重 減 少 1000: 異 常 姿 勢 活 動 性 低 下 6 日 目 までに 全 例 死 亡 イヌ(4~5) 経 口 :1/4 例 に 嘔 吐 100:2/5 例 に 嘔 吐 2) 中 枢 神 経 系 に 及 ぼす 影 響 自 発 運 動 マウス(8) 経 口 影 響 なし 麻 酔 増 強 作 用 a) チオペンタール-Na b) ペントバルビタール-Na 抗 痙 攣 作 用 a) 電 撃 痙 攣 b) ペンチレンテトラゾール 痙 攣 増 強 作 用 a) 電 撃 痙 攣 b) ペンチレンテトラゾール 鎮 痛 作 用 a) 酢 酸 ライジング 法 b) ホフナー 法 マウス(10) マウス(10) マウス(10) マウス(10) マウス(10) マウス(10) マウス(10) マウス(10) 経 口 経 口 経 口 経 口 経 口 経 口 経 口 経 口 影 響 なし 影 響 なし 影 響 なし 影 響 なし 影 響 なし 影 響 なし 影 響 なし 影 響 なし 体 温 マウス(8) 経 口 :1 時 間 後 に 軽 度 低 下 ポリグラフィー 解 析 脳 波 体 温 呼 吸 数 血 圧 心 拍 数 イヌ(4~5) 経 口 影 響 なし 3) プルキンエ 線 維 の 刺 激 伝 達 に 及 ぼす 影 響 活 動 電 位 パラメータ ( 静 止 電 位 振 幅 最 大 脱 分 極 率 活 動 電 位 持 続 時 間 ) 4) 呼 吸 循 環 器 に 及 ぼす 影 響 呼 吸 血 圧 血 流 量 心 電 図 呼 吸 血 流 量 心 電 図 血 圧 5) 消 化 器 系 及 び 平 滑 筋 に 及 ぼす 影 響 小 腸 内 炭 末 輸 送 能 単 回 反 復 イヌプルキ ンエ 線 維 (6) 麻 酔 ラット (6) 麻 酔 ネコ (4~5) マウス(10) マウス(10) in vitro (ng/ml) 十 二 指 腸 内 十 二 指 腸 内 経 口 経 口 影 響 なし : 平 均 血 圧 低 下 心 拍 数 増 加 影 響 なし 100: 血 圧 低 下 : 促 進 300:5 日 目 に 全 例 死 亡 胃 内 容 物 排 出 時 間 ラット(5) 経 口 : 延 長 摘 出 回 腸 の 自 動 運 動 ウサギ(4) in vitro : 一 過 性 に 収 縮 (mol/l) 摘 出 回 腸 の 抗 収 縮 作 用 ヒスタミン アセチルコリン セロトニン モルモット ( 各 4) in vitro BaCl (mol/l) 影 響 なし 影 響 なし 影 響 なし 影 響 なし 6) 水 及 び 電 解 質 に 及 ぼす 影 響 尿 量 電 解 質 排 泄 ラット(8) 経 口 影 響 なし -57-

61 2. 毒 性 (1) 単 回 投 与 毒 性 試 験 概 略 の 致 死 量 はラット 及 びイヌとも 2000mg/kg を 超 える 量 であった 認 められた 所 見 は ラット で 白 色 調 軟 便 が イヌでは 嘔 吐 及 び 下 痢 粘 血 便 白 血 球 数 の 一 過 性 の 増 加 総 コレステロール トリグリセリド クロライド 及 び 鉄 の 一 過 性 の 減 少 AST(GOT) ALT(GPT) アミラーゼ 及 び CK(CPK)の 増 加 であった 表 Ⅸ-2 ロスバスタチンの 単 回 投 与 毒 性 動 物 種 N 投 与 経 路 投 与 量 (mg/kg) 結 果 ラット(Jcl:SD) 雌 雄 各 6 経 口 概 略 の 致 死 量 :> 2000 mg/kg イヌ(ビーグル) 雌 雄 各 2 経 口 概 略 の 致 死 量 :> 2000 mg/kg (2) 反 復 投 与 毒 性 試 験 1)ラット(Jcl:SD) ラット 1 ヵ 月 (N= 雌 雄 各 10) 3 ヵ 月 (N= 雌 雄 各 12) 及 び 6 ヵ 月 (N= 雌 雄 各 20)の 反 復 経 口 投 与 試 験 の 無 毒 性 量 は それぞれ 15 mg/kg 10 mg/kg 及 び 2 mg/kg であった 3 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 死 亡 又 は 瀕 死 のために 安 楽 死 させた 動 物 が 100 mg/kg で 認 められた ラットにおける 主 たる 標 的 臓 器 は 肝 臓 及 び 前 胃 で 認 められた 肝 臓 の 所 見 は 肝 重 量 の 増 加 小 葉 周 辺 帯 肝 細 胞 の 肥 大 及 び 脂 肪 変 性 の 増 強 小 葉 周 辺 帯 の 線 維 化 塩 基 好 性 形 質 変 異 肝 細 胞 巣 門 脈 域 肝 細 胞 の 細 胞 質 好 酸 性 増 加 小 葉 周 辺 帯 単 細 胞 壊 死 及 び 肝 細 胞 索 の 乱 れ 倍 数 性 核 肝 細 胞 及 び 小 胆 管 の 増 生 で 1 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 50 mg/kg 以 上 3 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 30 mg/kg 以 上 6 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 で は 6 mg/kg 以 上 の 用 量 でみられた 前 胃 の 所 見 は 前 胃 粘 膜 の 肥 厚 及 び 角 化 亢 進 で 1 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 150 mg/kg で 3 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 100 mg/kg の 用 量 でみられた この 他 1 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 副 腎 の 球 状 層 の 肥 厚 甲 状 腺 濾 胞 上 皮 細 胞 の 軽 度 肥 大 が 150 mg/kg で 3 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 死 亡 動 物 で AST(GOT) ALT(GPT) ALP LDH CK(CPK) 等 の 増 加 腎 尿 細 管 上 皮 及 び 骨 格 筋 の 変 性 壊 死 がみられた また 本 薬 の 薬 理 作 用 に 関 連 した 脂 質 系 パラメータの 変 動 が 30 mg/kg 以 上 の 用 量 で 認 められた これらの 試 験 でみられた 主 たる 変 化 は 休 薬 により 回 復 又 は 回 復 傾 向 が 認 められた 2)イヌ(ビーグル) イヌ 1 ヵ 月 (N= 雌 雄 各 3) 3 ヵ 月 (N= 雌 雄 各 3) 及 び 12 ヵ 月 (N= 雌 雄 各 4)の 反 復 経 口 投 与 試 験 の 無 毒 性 量 は それぞれ 10 mg/kg 4 mg/kg 及 び 3 mg/kg であった イヌにおける 主 たる 標 的 臓 器 は 胆 嚢 で 胆 嚢 粘 膜 固 有 層 の 出 血 水 腫 ヘモジデリン 沈 着 及 び 単 核 細 胞 浸 潤 が 1 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 30 mg/kg 以 上 3 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 7.5 mg/kg 以 上 で 12 ヵ 月 の 反 復 投 与 試 験 では 6 mg/kg の 用 量 で 観 察 された この 他 AST(GOT) 及 び ALT(GPT) 及 び ALP 等 の 増 加 が 1 ヵ 月 及 び 3 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 30 mg/kg 以 上 の 用 量 でみられ 12 ヵ 月 の 反 復 投 与 試 験 でも ALT の 増 加 とともに 肝 細 胞 の 萎 縮 及 び 肝 細 胞 索 の 乱 れも 観 察 された 3 ヵ 月 の 反 復 投 与 試 験 の 30 mg/kg の 用 量 では 軽 度 の 水 晶 体 前 部 の 混 濁 が 認 められたが 対 応 する 部 位 の 病 理 組 織 学 的 検 査 では 異 常 はみられなかった また 1 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 では 精 細 管 の 巨 細 胞 が 90 mg/kg の 用 量 で 1 例 の みに 観 察 された 1 ヵ 月 反 復 投 与 試 験 で 90mg/kg を 投 与 された 雌 1 例 を 投 与 24 日 目 に 安 楽 死 させ た 本 動 物 は 病 理 組 織 学 的 検 査 では 胆 嚢 粘 膜 のびらん 肺 水 腫 胃 腸 粘 膜 固 有 層 及 びリンパ 組 織 の 出 血 腎 尿 細 管 上 皮 の 壊 死 脈 絡 叢 間 質 に 水 腫 出 血 部 分 壊 死 が 観 察 され 血 液 濃 縮 好 中 球 増 加 AST(GOT) ALT(GPT) ALP LDH CK(CPK) クレアチニン 尿 素 窒 素 の 増 加 等 も 観 察 された これらの 所 見 から 重 度 の 摂 餌 不 良 とともに 胆 嚢 及 び 消 化 管 等 に 対 する 障 害 が 増 強 さ れ 衰 弱 したものと 推 察 された 本 薬 の 薬 理 作 用 に 関 連 した 血 中 脂 質 系 パラメータの 減 少 は 1 mg/kg -58-

62 以 上 の 用 量 で 認 められた これらの 試 験 でみられた 主 たる 変 化 は 休 薬 により 回 復 又 は 回 復 傾 向 が 認 められた イヌの 2 週 間 反 復 静 脈 内 投 与 試 験 (N= 雌 雄 各 3)の 無 毒 性 量 は 5 mg/kg と 考 えられた 12 mg/kg 群 では 精 巣 及 び 精 巣 上 体 の 相 対 重 量 の 低 下 及 び 1 例 の 雄 動 物 で 一 側 性 の 精 細 管 の 萎 縮 を 伴 う 変 性 がみられ 一 過 性 ではあるが 心 拍 数 の 増 加 とともに 歩 行 失 調 も 観 察 された 3)サル(カニクイザル) サル 6 ヵ 月 の 反 復 経 口 投 与 試 験 (N= 雌 雄 各 3)の 無 毒 性 量 は 10 mg/kg と 考 えられた 本 試 験 で は 本 薬 の 薬 理 作 用 に 関 連 した 血 中 脂 質 系 パラメータの 減 少 が 10 mg/kg 以 上 の 用 量 で 認 められた このほか 30 mg/kg の 用 量 で 精 巣 の 精 上 皮 の 減 少 空 胞 化 精 細 管 内 巨 細 胞 が 1 例 ごく 軽 度 な いし 軽 度 の 腎 尿 細 管 の 好 塩 基 性 変 化 及 び 皮 質 尿 細 管 上 皮 の 変 性 が 数 例 に 観 察 された 以 外 異 常 は 観 察 されなかった 反 復 投 与 により 認 められた 肝 臓 胆 嚢 前 胃 及 び 筋 肉 における 主 たる 毒 性 所 見 は ラット イヌあ るいはマウスを 用 いたメバロン 酸 併 用 投 与 による 考 察 試 験 の 結 果 軽 減 或 いは 消 失 されることが 示 唆 され 本 薬 の 薬 理 作 用 に 起 因 したものと 考 えられた また いずれも 既 存 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 にもみられる 所 見 であり 本 薬 に 特 異 的 に 発 現 するものではなかった (3) 生 殖 発 生 毒 性 試 験 1)ラット 妊 娠 前 及 び 妊 娠 初 期 投 与 試 験 では 50 mg/kg で 親 動 物 の 体 重 増 加 抑 制 及 び 摂 餌 量 の 減 少 胎 児 の 軽 度 な 発 育 抑 制 がみられ 親 動 物 の 一 般 毒 性 学 的 無 毒 性 量 は 15 mg/kg 生 殖 能 に 対 する 無 毒 性 量 は 50 mg/kg 胎 児 に 対 する 無 毒 性 量 は 15 mg/kg であった 2)ラット 器 官 形 成 期 投 与 試 験 では 50 mg/kg 以 上 で 母 動 物 の 肝 重 量 の 増 加 又 は 増 加 傾 向 がみられ たが 100 mg/kg まで 母 動 物 の 生 殖 能 胎 児 及 び 出 生 児 には 本 薬 投 与 の 影 響 は 認 められず 母 動 物 の 一 般 毒 性 学 的 無 毒 性 量 は 25 mg/kg 母 動 物 の 生 殖 能 胎 児 及 び 出 生 児 に 対 する 無 毒 性 量 は 100 mg/kg であった 3)ウサギ 器 官 形 成 期 投 与 試 験 では 3 mg/kg で 母 動 物 の 死 亡 及 び 一 般 状 態 の 悪 化 に 伴 う 流 産 がみら れたが 胎 児 には 本 薬 投 与 の 影 響 は 認 められず 母 動 物 の 一 般 毒 性 学 的 無 毒 性 量 及 び 生 殖 能 に 対 す る 無 毒 性 量 は 1 mg/kg 胎 児 に 対 する 無 毒 性 量 は 3 mg/kg であった 死 亡 及 び 安 楽 死 させた 母 動 物 では 腎 尿 細 管 上 皮 筋 肉 の 壊 死 胆 嚢 粘 膜 の 潰 瘍 出 血 肝 細 胞 空 胞 化 がみられ 安 楽 死 させた 母 動 物 の 血 液 化 学 的 検 査 では クレアチニン 尿 素 窒 素 AST(GOT) ALT(GPT) LDH CK(CPK) 等 の 増 加 も 認 められた 4)ラット 器 官 形 成 期 周 産 期 及 び 授 乳 期 投 与 試 験 では 50 mg/kg まで 母 動 物 の 一 般 状 態 生 殖 能 及 び 出 生 児 に 本 薬 投 与 の 影 響 は 認 められず 母 動 物 の 一 般 毒 性 学 的 無 毒 性 量 母 動 物 の 生 殖 能 及 び 出 生 児 に 対 する 無 毒 性 量 はいずれも 50 mg/kg であった より 高 用 量 を 同 じ 期 間 投 与 した 試 験 では 75 mg/kg 以 上 の 用 量 で 母 体 毒 性 及 び 出 生 児 の 生 存 性 に 影 響 がみられた (4) その 他 の 特 殊 毒 性 1) 遺 伝 毒 性 遺 伝 毒 性 試 験 は in vitro 試 験 として 細 菌 を 用 いた 復 帰 突 然 変 異 試 験 チャイニーズ ハムスター の 培 養 細 胞 を 用 いた 染 色 体 異 常 試 験 マウスリンフォーマチミジンキナーゼ(TK) 試 験 を in vivo -59-

63 試 験 としてマウスを 用 いた 小 核 試 験 を 実 施 した その 結 果 マウスリンフォーマ TK 試 験 成 績 は 不 確 か(equivocal) であったが 実 施 した 他 のいずれの 試 験 においても 陽 性 反 応 はみられず 遺 伝 毒 性 はないと 考 えられた 2)がん 原 性 マウスに 本 薬 を 107 週 間 反 復 投 与 した 結 果 200 mg/kg で 肝 細 胞 腺 腫 及 び 肝 細 胞 癌 の 発 現 頻 度 が 増 加 した マウスの 肝 腫 瘍 の 増 加 は 既 存 の HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 剤 で 確 認 されているが HMG-CoA 還 元 酵 素 の 著 明 な 誘 導 あるいはそれに 伴 う 脂 質 代 謝 の 長 期 的 な 変 調 が マウスにおいて 肝 腫 瘍 を 発 現 せしめたと 推 察 されており ヒトにおいては HMG-CoA 還 元 酵 素 の 著 明 な 誘 導 は 起 き ないこと 及 び 本 薬 には 遺 伝 毒 性 はみられないことから ヒトにおいて 同 様 の 肝 腫 瘍 が 発 現 する 可 能 性 は 低 いと 考 えられた ラットに 本 薬 を 104 週 間 反 復 投 与 した 結 果 80 mg/kg で 子 宮 内 膜 間 質 ポリープの 発 現 頻 度 が 増 加 した 子 宮 内 膜 間 質 ポリープは 本 薬 の 高 用 量 を 長 期 にわたり 投 与 した 結 果 持 続 的 にコレステロ ールの 合 成 に 影 響 を 及 ぼした 結 果 二 次 的 に 性 ホルモンのレベルに 何 らかの 影 響 を 及 ぼし 子 宮 内 膜 間 質 ポリープの 発 現 を 助 長 した 可 能 性 が 考 えられた しかし 発 現 頻 度 の 増 加 が 確 認 されたのはラットのみで マウスのがん 原 性 試 験 やイヌ サルを 用 いた 長 期 投 与 毒 性 試 験 においては 本 所 見 を 含 め 子 宮 に 対 し 増 殖 性 変 化 を 認 めていないこと 少 なく とも 臨 床 用 量 (20 mg)の Cmax で 約 30 倍 AUC で 約 6 倍 まではラットにおいても 影 響 がみられて いないこと 本 薬 には 遺 伝 毒 性 はみられておらず ヒトで ACTH 刺 激 によるコルチゾール 合 成 に 影 響 はみられなかったことなどから 通 常 の 用 量 でヒトに 投 与 される 場 合 に 性 ホルモンのレベル 等 に 変 調 をきたし 子 宮 ポリープやその 他 悪 性 腫 瘍 を 誘 発 する 可 能 性 は 低 いと 考 えられた 3) 抗 原 性 モルモット ラット 及 びマウスを 用 い 抗 原 性 試 験 を 実 施 した 能 動 性 皮 膚 反 応 及 び 接 触 皮 膚 感 作 性 はともに 陰 性 であった 能 動 全 身 性 アナフィラキシー 反 応 受 身 皮 膚 アナフィラキシー 反 応 を 調 べた 試 験 では ハプテンとしての 抗 原 性 は 有 するものの 抗 原 性 は 弱 く 本 薬 を 単 体 あるいは FCA * とともに 併 用 感 作 した 群 においては 陽 性 反 応 はみられず 臨 床 投 与 経 路 である 経 口 投 与 によって 生 体 で 本 薬 が 抗 原 性 を 発 現 する 可 能 性 は 低 いと 考 えられた * FCA(Freund s Complete Adjuvant):Freund により 創 製 された 補 助 剤 で 抗 原 に 添 加 して 免 疫 効 果 を 増 強 させる 補 助 剤 ) -60-

64 X. 取 扱 い 上 の 注 意 等 に 関 する 項 目 1. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 使 用 期 限 :クレストール 錠 :3 年 :クレストール OD 錠 :2 年 ( Ⅳ. 3. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 の 項 参 照 ) 2. 貯 法 保 存 条 件 クレストール 錠 : 室 温 保 存 吸 湿 注 意 クレストール OD 錠 : 遮 光 室 温 保 存 吸 湿 注 意 3. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 規 制 区 分 : 処 方 箋 医 薬 品 ( 注 意 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること) 4. 承 認 条 件 5. 包 装 該 当 しない クレストール 錠 2.5 mg : [PTP] 100 錠 (10 錠 10) 500 錠 (10 錠 50) 700 錠 (14 錠 50) 1000 錠 (10 錠 100) [バラ] 500 錠 クレストール 錠 5 mg : [PTP] 100 錠 (10 錠 10) 500 錠 (10 錠 50) 700 錠 (14 錠 50) [バラ] 500 錠 クレストール OD 錠 2.5 mg : [PTP] 100 錠 (10 錠 10) 500 錠 (10 錠 50) 700 錠 (14 錠 50) クレストール OD 錠 5 mg : [PTP] 100 錠 (10 錠 10) 700 錠 (14 錠 50) 6. 同 一 成 分 同 効 薬 同 一 成 分 薬 :なし 同 効 薬 :プラバスタチンナトリウム シンバスタチン フルバスタチンナトリウム アトルバスタチンカルシウム ピタバスタチンカルシウム 7. 国 際 誕 生 年 月 日 2002 年 11 月 6 日 (オランダ) -61-

65 8. 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 :2005 年 1 月 19 日 承 認 番 号 : クレストール 錠 2.5mg : 21700AMY00008 クレストール 錠 5mg : 21700AMY00007 クレストール 錠 10mg : 21700AMY00006 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 :2016 年 2 月 15 日 承 認 番 号 : クレストール OD 錠 2.5mg :22800AMX00102 クレストール OD 錠 5mg :22800AMX 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 クレストール 錠 2.5mg クレストール 5mg:2005 年 3 月 18 日 クレストール OD 錠 2.5mg クレストール OD 錠 5mg:2016 年 6 月 17 日 10. 効 能 効 果 追 加 用 法 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 該 当 しない 11. 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 該 当 しない 12. 再 審 査 期 間 8 年 13. 長 期 投 与 の 可 否 該 当 しない 14. 薬 価 基 準 収 載 医 薬 品 コード クレストール 錠 2.5mg : F1022 クレストール 錠 5mg : F2029 クレストール OD 錠 2.5mg : F3025 クレストール OD 錠 5mg : F 保 険 給 付 上 の 注 意 該 当 しない -62-

66 XI. 文 献 1. 引 用 文 献 1. ML-1003-JP-0997 Saito, Y. et al.:j. Atheroscler. Thromb., 10(6), (2003). 2. ML-1003-JP-1002 社 内 資 料 ( 日 本 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性, 2002). 3. ML-1003-JP-0213 社 内 資 料 ( 患 者 における 血 漿 中 濃 度, 2002). 4. ML-1003-JP-0998 Mabuchi, H. et al.:j. Atheroscler. Thromb., 11(3), (2004). 5. ML-1003-JP-0984 Davidson, M. et al.:am. J. Cardiol., 89(3), (2002). 6. ML-1003-JP-0999 Schwartz, G.G. et al.:am. Heart J., 148(1), e4(2004). 7. ML-1003-JP-0989 Olsson, A.G. et al.:am. Heart J., 144(6), (2002). 8. ML-1003-JP-1003 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性, 2001). 9. ML-1003-JP-1004 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 の 長 期 投 与 における 有 効 性, 2001). 10. ML-1003-JP-0259 関 野 久 邦 他 : 臨 床 医 薬, 21(2), (2005). 11. ML-1003-JP-0983 Olsson, A.G. et al.:am. J. Cardiol., 88(5), (2001). 12. ML-1003-JP-1005 社 内 資 料 ( 日 本 人 と 外 国 人 の 用 量 反 応 性 の 比 較, 2002). 13. ML-1003-JP-1007 社 内 資 料 ( 日 本 人 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 における 増 量 長 期 試 験, 2003). 14. ML-1003-JP-0992 Blasetto, J.W. et al.:am. J. Cardiol., 91(5A), 3C-10C(2003). 15. ML-1003-JP-0129 Strutt, K. et al.:circ. J., 68(2), (2004). 16. ML-1003-JP-0985 Paoletti, R. et al.:j. Cardiovasc. Risk, 8(6), (2001). 17. ML-1003-JP-0990 Brown, W.V. et al.:am. Heart J., 144(6), (2002). 18. ML-1003-JP-1006 社 内 資 料 ( 外 国 人 高 コレステロール 血 症 患 者 における 有 効 性 -プラバスタチン シンバスタチンとの 比 較, 2001). 19. ML-1003-JP-0255 Teramoto, T. et al.:int. J. Clin. Pract., 59(1), (2005). 20. ML-1003-JP-0993 Ballantyne, C.M. et al.:am. J. Cardiol., 91(5A), 25C-28C(2003). 21. ML-1003-JP-0412 吉 田 茂 :Prog. Med., 27(5), (2007). 22. ML-1003-JP-0607 Takayama, T. et al.:circ. J., 73(11), (2009). 23. ML-1003-JP-0081 Nezasa, K. et al.:xenobiotica, 33(4), (2003). 24. ML-1003-JP-0024 McTaggart, F. et al.:am. J. Cardiol, 87(5A), 28B-32B(2001). 25. ML-1003-JP-0229 社 内 資 料 (HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 作 用 (in vitro), 2000). 26. ML-1003-JP-0231 社 内 資 料 (ラットにおけるコレステロール 合 成 阻 害 作 用 持 続 時 間 の 検 討, 1999). 27. ML-1003-JP-0225 社 内 資 料 (LDL 受 容 体 に 対 する 作 用, 2002). 28. ML-1003-JP-0220 社 内 資 料 (イヌの 血 中 脂 質 に 対 する 作 用, 2002). 29. ML-1003-JP-0221 社 内 資 料 (カニクイザルの 血 清 コレステロール 及 びリポ 蛋 白 コレステロールに 対 する 作 用, 2002). 30. ML-1003-JP-0222 社 内 資 料 (WHHL ウサギの 血 清 コレステロール 及 び 動 脈 硬 化 病 変 に 対 する 作 用,2002). 31. ML-1003-JP-0223 社 内 資 料 (アポ 蛋 白 E*3Leiden トランスジェニックマウスに 対 する 作 用, 2002). 32. ML-1003-JP-0224 社 内 資 料 (ヒトアポ 蛋 白 B/CETP トランスジェニックマウスに 対 する 作 用, 2002). 33. ML-1003-JP-0211 社 内 資 料 ( 単 回 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度, 1996). 34. ML-1003-JP-0109 Martin, P.D. et al.:clin. Ther., 25(8), (2003). 35. ML-1003-JP-1095 社 内 資 料 ( 生 物 学 的 同 等 性, 2014). 36. ML-1003-JP-0212 社 内 資 料 ( 反 復 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度, 2001). 37. ML-1003-JP-0233 社 内 資 料 ( 日 本 人 と 外 国 人 の 薬 物 動 態 の 比 較,2001). 38. ML-1003-JP-0215 社 内 資 料 ( 食 事 の 影 響, 2000). 39. ML-1003-JP-0987 Martin, P.D. et al.:br. J. Clin. Pharmacol., 54(5), (2002). 40. ML-1003-JP-0045 Martin, P.D. et al.:j. Clin. Pharmacol., 42(10), (2002). 41. ML-1003-JP-1070 Simonson, S.G. et al.:eur. J. Clin. Pharmacol., 58(10), (2003). 42. ML-1003-JP-0232 社 内 資 料 ( 肝 障 害 の 影 響, 2000). -63-

67 43. ML-1003-JP-1001 社 内 資 料 ( 腎 障 害 の 影 響, 2001). 44. ML-1003-JP-0214 社 内 資 料 ( 生 物 学 的 利 用 率, 2001). 45. ML-1003-JP-0219 社 内 資 料 ( 蛋 白 結 合 率, 2000). 46. ML-1003-JP-0235 社 内 資 料 ( 動 物 における 薬 物 動 態 試 験 - 吸 収, 2001). 47. ML-1003-JP-0120 Martin, P.D. et al.:clin. Ther., 25(10), (2003). 48. ML-1003-JP-0047 Nezasa, K. et al.:xenobiotica, 32(8), (2002). 49. ML-1003-JP-0236 社 内 資 料 (ラット 反 復 投 与 時 の 分 布, 1992). 50. ML-1003-JP-0227 社 内 資 料 (ラット 胎 盤 通 過 性, 2000). 51. ML-1003-JP-0228 社 内 資 料 (ラット 乳 汁 中 移 行 性, 2001). 52. ML-1003-JP-0126 Martin, P.D. et al.:clin. Ther., 25(11), (2003). 53. ML-1003-JP-0216 社 内 資 料 (HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 活 性 体 の 血 漿 中 濃 度, 2000). 54. ML-1003-JP-0022 McCormick, A.D.et al.:j. Clin. Pharmacol., 40(9), 1055(2000). 55. ML-1003-JP-0988 Cooper, K.J. et al.:eur. J. Clin. Pharmacol., 58(8), (2002). 56. ML-1003-JP-0061 Cooper, K.J. et al.:br. J. Clin. Pharmacol., 55(1), 94-99(2003). 57. ML-1003-JP-0079 Cooper, K.J. et al.:clin. Pharmacol. Ther., 73(4), (2003). 58. ML-1003-JP-0082 Cooper, K.J. et al.:eur. J. Clin. Pharmacol., 59(1), 51-56(2003). 59. ML-1003-JP-0218 社 内 資 料 ( 薬 物 相 互 作 用 ワルファリン, 2000). 60. ML-1003-JP-0284 Simonson, S.G. et al.:j. Clin. Pharmacol., 45(8), (2005). 61. ML-1003-JP-0060 Martin, P.D. et al.:j. Clin. Pharmacol., 42(12), (2002). 62. ML-1003-JP-0144 Simonson, S.G. et al.:br. J. Clin. Pharmacol., 57(3), (2004). 63. ML-1003-JP-0237 社 内 資 料 ( 代 謝 物 の 薬 理 作 用, 2000). 64. ML-1003-JP-0226 社 内 資 料 ( 尿 糞 中 排 泄 率, 1999). 65. ML-1003-JP-0629 Bologa, R. et al:clin. Nephrol., 72(6), (2009). 66. ML-1003-JP-0234 社 内 資 料 ( 血 液 透 析 患 者 の 薬 物 動 態 - 健 康 成 人 集 積 データとの 比 較, 2002). 67. ML-1003-JP-0138 小 竹 英 俊 他 :Prog. Med., 24(1), 92-96(2004). 68. ML-1003-JP-0247 大 塚 淳 司 他 : 臨 床 と 研 究, 76(2), (1999). 69. ML-1003-JP-0176 Simonson, S.G. et al.:clin. Pharmacol. Ther., 76(2), (2004). 70. ML-1003-JP-0905 Huang, L. et al.:drug Metab. Dispos., 34(5), (2006). 71. ML-1003-JP-0322 Ho, RH. et al.:gastroenterology. 130(6), (2006). 72. ML-1003-JP-0073 Martin, P.D. et al.:clin. Ther., 25(2), (2003). 73. ML-1003-JP-0217 社 内 資 料 ( 薬 物 相 互 作 用 - 制 酸 剤, 2000). 74. ML-1003-JP-0488 Martin, P.D. et al:curr. Med. Res. Opin., 24(4), (2008). 75. ML-1003-JP-0521 Busti, A.J. et al:j. Cardiovasc. Pharmacol., 51(6), (2008). 76. ML-1003-JP-1053 Samineni, D. et al.:j. Clin. Pharmacol., 52(6), (2012). 77. ML-1003-JP-0755 Allred, A.J. et al.:br. J. Clin. Pharmacol., 72(2), (2011). 78. ML-1003-JP-0865 Mammen, AL.:Nat. Rev. Neurol., 7(6), (2011). 79. ML-1003-JP-0863 Christopher-Stine, L. et al.:arthritis. Rheum., 62(9), (2010). 80. ML-1003-JP-0864 Mammen, AL.et al.:arthritis. Rheum., 63(3), (2011). 81. ML-1003-JP-0866 Grable-Esposito, P. et al.:muscle. Nerve., 41(2), (2010). 82. ML-1003-JP-0379 Sasaki, J. et al.:j Atheroscler Thromb., 13(3), (2006). 83. ML-1003-JP-1036 Satter, N. et al.:lancet., 375(9716), (2010). 84. ML-1003-JP-1063 Mills E.J. et al.:q J Med., 104(2), (2011). 85. ML-1003-JP-1055 Navarese,E.P. et al.:am J Cardiol., 111(8), (2013). 86. ML-1003-JP-1054 Ridker,P.M. et al.:lancet., 380(9841), (2012). 87. ML-1003-JP-0944 Carter,A.A. et al.:bmj., 346(f2610), 1-11(2013). 2. 文 献 請 求 先 アストラゼネカ 株 式 会 社 メディカルインフォメーションセンター 大 阪 市 北 区 大 深 町 3 番 1 号 フリーダイヤル:

68 XII. 参 考 資 料 主 な 外 国 での 発 売 状 況 国 名 英 国 米 国 販 売 会 社 名 AstraZeneca 販 売 名 Crestor 剤 形 規 格 5mg 錠 10mg 錠 20mg 錠 40mg 錠 5mg 錠 10mg 錠 20mg 錠 40mg 錠 販 売 年 月 2003 年 3 月 2003 年 9 月 効 能 効 果 成 人 及 び 10 歳 以 上 の 小 児 において 食 事 療 法 及 びその 他 の 非 薬 物 療 法 で 十 分 な 効 果 が 認 められない 場 合 の 食 事 療 法 に 対 する 補 助 療 法 として 原 発 性 高 コレステ ロール 血 症 ( 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 を 含 むⅡa 型 ) 及 び 複 合 型 脂 質 異 常 症 (Ⅱb 型 )を 適 応 症 とする 食 事 療 法 及 び 他 の 脂 質 低 下 療 法 (LDL- アフェレーシス 等 )に 対 する 補 助 療 法 と して 又 はそれらの 治 療 が 不 適 切 と 判 断 された 場 合 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ホモ 接 合 体 を 適 応 症 とする 他 のリスクファクター 是 正 の 補 助 療 法 として 初 発 の 心 血 管 イベント 高 リスク 患 者 における 主 要 心 血 管 イベント 発 症 を 予 防 する 原 発 性 高 コレステロール 血 症 患 者 及 び 複 合 型 脂 質 異 常 症 患 者 における 食 事 療 法 に 対 する 補 助 療 法 として 総 コレステロール LDL-コレステロール アポ 蛋 白 B 非 HDL- コレステロール トリグリセリドの 低 下 及 び HDL-コレステロールの 増 加 初 経 後 1 年 以 上 経 過 した 歳 の 小 児 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ヘテロ 接 合 体 患 者 において 適 切 な 食 事 療 法 施 行 後 も LDL-C > 190mg/dL または LDL-C > 160mg/dL かつ 早 発 性 心 血 管 疾 患 の 家 族 歴 または 心 血 管 疾 患 (CVD)リスクファクター を 2 つ 以 上 有 する 場 合 の 食 事 療 法 に 対 する 補 助 療 法 として TC LDL-C およびアポ B の 低 下 高 トリグリセリド 血 症 患 者 における 食 事 療 法 に 対 する 補 助 療 法 として トリグリ セリド 低 下 原 発 性 βリポ 蛋 白 異 常 症 患 者 (III 型 )にお ける 食 事 療 法 に 対 する 補 助 療 法 家 族 性 高 コレステロール 血 症 ホモ 接 合 体 患 者 における 他 の 脂 質 低 下 療 法 (LDL-ア フェレーシス 等 )に 対 する 補 助 療 法 として 又 は 他 に 治 療 法 がない 場 合 の LDL-コレス テロール 総 コレステロール 及 びアポ 蛋 白 B の 低 下 アテローム 性 動 脈 硬 化 の 進 展 抑 制 食 事 療 法 に 対 する 補 助 的 療 法 として 総 コ レステロールおよび LDL-コレステロール を 管 理 目 標 値 に 到 達 させることによるアテ ローム 性 動 脈 硬 化 の 進 展 抑 制 心 血 管 疾 患 (CVD)の 一 次 予 防 臨 床 的 に 明 らかな 冠 動 脈 疾 患 がなく 男 性 では 年 齢 50 歳 以 上 女 性 では 60 歳 以 上 hscrp2mg/l 以 上 で さらに 高 血 圧 低 HDL-C 喫 煙 早 発 性 冠 動 脈 疾 患 の 家 族 歴 等 の CVD リスクファクターを 少 なくとも 1 つ 以 上 有 する CVD リスクの 増 加 した 対 象 において 以 下 の 適 応 を 有 する: 脳 卒 中 リスクの 低 下 -65-

69 用 法 用 量 5~40mg を 1 日 1 回 経 口 投 与 する 通 常 の 推 奨 開 始 用 量 は 1 日 5~10mg である 小 児 (10-17 歳 )における 通 常 の 開 始 用 量 は 1 日 5mg 通 常 用 量 は 1 日 1 回 5 ~20mg である 心 血 管 イベントのリスク 低 減 検 討 試 験 における 投 与 量 は 1 日 20mg であった 71 歳 以 上 の 高 齢 患 者 中 等 度 の 腎 障 害 患 者 (クレアチニンクリアランス <60mL/min) アジア 人 に 対 しては 1 日 1 回 5 mg からの 開 始 が 推 奨 される ミオパチー 発 現 素 因 を 有 する 患 者 に 対 する 推 奨 開 始 用 量 は 5mg である 心 筋 梗 塞 リスクの 低 下 血 行 再 建 術 施 行 リスクの 低 下 5~40mg を 1 日 1 回 経 口 投 与 する 通 常 の 推 奨 開 始 用 量 は 1 日 10~20mg で ある 小 児 (10-17 歳 )ヘテロ 接 合 体 家 族 性 高 コレステロール 血 症 の 通 常 用 量 は 1 日 1 回 5~20mg である ホモ 接 合 体 家 族 性 高 コレステロール 血 症 の 初 回 推 奨 用 量 は 1 日 1 回 20mg である アジア 人 患 者 に 対 する 初 回 用 量 は 1 日 1 回 5mg とする シクロスポリン 投 与 中 の 患 者 は 1 日 1 回 5 mg に 限 る ロピナビル リトナビル 配 合 剤 またはアタザナビルとリトナビルを 併 用 中 の 患 者 は 1 日 1 回 10mg までとする クレストールとナイアシンあるいはフェ ノフィブラートとの 併 用 療 法 において 骨 格 筋 へのリスクが 増 強 されることがあるた め クレストールの 減 量 を 考 慮 する クレストールとゲムフィブロジル( 本 邦 未 発 売 )を 併 用 する 際 は 1 日 1 回 10mg ま でとする 血 液 透 析 を 受 けていない 重 度 腎 障 害 患 者 (クレアチニンクリアランス <30mL/min/1.73m 2 )には 初 回 用 量 とし て 1 日 1 回 5 mg を 投 与 する また 1 日 1 回 10mg を 超 えて 投 与 しないこと : 登 録 商 標 本 邦 における 効 能 効 果 及 び 用 法 用 量 は 以 下 のとおりであり 外 国 での 承 認 状 況 とは 異 なる 効 能 効 果 高 コレステロール 血 症 家 族 性 高 コレステロール 血 症 用 法 用 量 通 常 成 人 にはロスバスタチンとして 1 日 1 回 2.5mg より 投 与 を 開 始 するが 早 期 に LDL-コレス テロール 値 を 低 下 させる 必 要 がある 場 合 には 5 mg より 投 与 を 開 始 してもよい なお 年 齢 症 状 により 適 宜 増 減 し 投 与 開 始 後 あるいは 増 量 後 4 週 以 降 に LDL-コレステロール 値 の 低 下 が 不 十 分 な 場 合 には 漸 次 10 mg まで 増 量 できる 10 mg を 投 与 しても LDL-コレステロール 値 の 低 下 が 十 分 でない 家 族 性 高 コレステロール 血 症 患 者 などの 重 症 患 者 に 限 り さらに 増 量 できるが 1 日 最 大 20 mg までとする -66-

70 XIII. 備 考 : 各 国 の 高 脂 血 症 ガイドライン 1. 日 本 動 脈 硬 化 学 会 (JAS)ガイドライン (1) 動 脈 硬 化 性 疾 患 診 療 ガイドライン(2002 年 ) 患 者 カテゴリー 別 管 理 目 標 値 患 者 カテゴリー 脂 質 管 理 目 標 値 (mg/dl) その 他 の 冠 危 険 因 子 の 管 理 冠 動 脈 疾 患 * LDL-C 以 外 の 主 要 冠 危 険 因 子 ** TC LDL-C HDL-C TG 高 血 圧 糖 尿 病 喫 煙 A なし 0 <240 <160 B1 B2 2 なし B3 3 B4 1 4 <220 <140 <200 <120 C あり <180 < <150 ガ 高 イ 血 ド 圧 ラ 学 イ 会 ン の に よ る ガ 糖 イ 尿 ド 病 ラ 学 イ 会 ン の に よ る TC: 総 コレステロール LDL-C:LDL コレステロール HDL-C:HDL コレステロール TG:トリグリセリド * 冠 動 脈 疾 患 とは 確 定 診 断 された 心 筋 梗 塞 狭 心 症 とする **LDL-C 以 外 の 主 要 冠 危 険 因 子 加 齢 ( 男 性 45 歳 女 性 55 歳 ) 高 血 圧 糖 尿 病 ( 耐 糖 能 異 常 を 含 む) 喫 煙 冠 動 脈 疾 患 の 家 族 歴 低 HDL-C 血 症 (<40mg/dL) 原 則 として LDL-C 値 で 評 価 し TC 値 は 参 考 値 とする 脂 質 管 理 はまずライフスタイルの 改 善 から 始 める 脳 梗 塞 閉 塞 性 動 脈 硬 化 症 の 合 併 は B4 扱 いとする 糖 尿 病 があれば 他 に 危 険 因 子 がなくとも B3 とする 家 族 性 コレスレロール 血 症 は 別 に 考 慮 する 禁 煙 (2) 動 脈 硬 化 性 疾 患 予 防 ガイドライン(2007 年 ) 患 者 カテゴリー 別 管 理 目 標 値 治 療 方 針 の 原 則 一 次 予 防 まず 生 活 習 慣 の 改 善 を 行 った 後 薬 物 治 療 の 適 応 を 考 慮 する 二 次 予 防 生 活 習 慣 の 改 善 とともに 薬 物 治 療 を 考 慮 する Ⅰ ( 低 リスク 群 ) Ⅱ ( 中 リスク 群 ) Ⅲ ( 高 リスク 群 ) カテゴリー LDL-C 以 外 の 主 要 危 険 因 子 * 0 <160 1~2 <140 3 以 上 <120 冠 動 脈 疾 患 の 既 往 <100 脂 質 管 理 目 標 値 (mg/dl) LDL-C HDL-C TG 40 <150 脂 質 管 理 と 同 時 に 他 の 危 険 因 子 ( 喫 煙 高 血 圧 や 糖 尿 病 の 治 療 など)を 是 正 する 必 要 がある *LDL-C 値 以 外 の 主 要 危 険 因 子 加 齢 ( 男 性 45 歳 女 性 55 歳 ) 高 血 圧 糖 尿 病 ( 耐 糖 能 異 常 を 含 む) 喫 煙 冠 動 脈 疾 患 の 家 族 歴 低 HDL-C 血 症 (<40mg/dL) 糖 尿 病 脳 梗 塞 閉 塞 性 動 脈 硬 化 症 の 合 併 はカテゴリーⅢとする 家 族 性 高 コレステロール 血 症 については Chapter6を 参 照 のこと -67-

71 2. 米 国 コレステロール 教 育 プログラム(NCEP)の 成 人 高 コレステロール 血 症 の 発 見 評 価 治 療 に 関 する 専 門 委 員 会 による 第 3 次 報 告 (ATPⅢ)(2001 年 及 び 2004 年 ) 患 者 リスクカテゴリー 高 リスク: CHD あるいは CHD 等 価 リスク (10 年 CHD 発 症 リスク 20%) 中 等 度 高 リスク: 複 数 の 冠 危 険 因 子 を 有 する (10 年 CHD 発 症 リスク 10~20%) 中 等 度 リスク: 複 数 の 冠 危 険 因 子 を 有 する (10 年 CHD 発 症 リスク 10%) 低 リスク: 冠 危 険 因 子 0~1 個 を 有 する LDL-コレステロール 管 理 目 標 値 100mg/dL ( 超 高 リスクでは 70mg/dL も 可 )* 130mg/dL ( 100mg/dL も 可 ) ++ ライフスタイル 薬 物 療 法 を 考 慮 ** 改 善 開 始 100mg/dL # 100mg/dL + ( 100mg/dL も 可 ) ** 130mg/dL # 130mg/dL (100~129mg/dL も 可 ) mg/dL 130mg/dL 160mg/dL 160mg/dL 160mg/dL 190mg/dL (160~189mg/dL も 可 ) CHD( 冠 動 脈 疾 患 ): 心 筋 梗 塞 不 安 定 狭 心 症 安 定 狭 心 症 血 行 再 建 術 施 行 の 既 往 あるいは 臨 床 的 に 明 ら かな 心 筋 虚 血 の 存 在 が 確 認 されている CHD 等 価 : 冠 動 脈 以 外 の 動 脈 硬 化 性 疾 患 糖 尿 病 複 数 の 冠 危 険 因 子 を 有 し かつ 10 年 間 の CHD 発 症 リス ク>20% 主 要 冠 危 険 因 子 : 喫 煙 高 血 圧 ( 140/90mmHg または 降 圧 剤 服 用 ) 低 HDL-コレステロール 血 症 (<40mg/dL) 早 期 CHD の 家 族 歴 ( 男 性 第 一 親 等 55 歳 未 満 女 性 第 一 親 等 65 歳 未 満 ) 年 齢 ( 男 性 45 歳 以 上 女 性 55 歳 以 上 ) * : 超 高 リスク 患 者 においては LDL-コレステロール 管 理 目 標 値 <70mg/dL としてもよい トリグリセリド 高 値 ( 200mg/dL)では 非 HDL-コレステロール 目 標 値 を<100mg/dL とする 高 リスク 患 者 において トリグリセリ ド 高 値 では 非 HDL-コレステロールを 第 2 管 理 目 標 とし 管 理 目 標 値 は LDL-コレステロール 管 理 目 標 値 より も 30mg/dL 高 い 値 とする # :ライフスタイルに 関 連 した 危 険 因 子 ( 肥 満 運 動 不 足 トリグリセリド 高 値 HDL-コレステロール 低 値 あるいはメタボリックシンドローム)を 有 する 高 リスクあるいは 中 等 度 高 リスク 患 者 は LDL-コレステロー ル 値 に 関 わらずこれらの 危 険 因 子 を 減 らすために 治 療 的 ライフスタイル 改 善 の 対 象 となる ** :LDL-コレステロール 低 下 療 法 を 行 う 場 合 治 療 の 強 度 は LDL-コレステロールが 30-40% 以 上 低 下 するよ うに 設 定 すること + : 投 与 前 LDL-コレステロールが<100mg/dL の 患 者 においても 大 規 模 臨 床 試 験 結 果 に 基 づき LDL-コレステ ロール 低 下 薬 を 使 用 してもよい 高 トリグリセリドあるいは 低 HDL-コレステロールを 伴 う 高 リスク 患 者 にお いては LDL-コレステロール 低 下 薬 とフィブラートあるいはニコチン 酸 の 併 用 を 考 慮 してもよい ++ : 中 等 度 高 リスク 患 者 においては 投 与 前 あるいはライフスタイル 改 善 両 方 実 施 時 の LDL-コレステロール が mg/dL の 場 合 大 規 模 臨 床 試 験 結 果 から LDL-コレステロールを<100mg/dL に 到 達 させることを 目 的 とした LDL-コレステロール 低 下 薬 の 使 用 を 考 慮 しても 良 い 参 考 :NCEP ATPⅡ(1993 年 ) 患 者 分 類 薬 物 療 法 を 開 始 すべき LDL-コレステロール 値 (mg/dl) 目 標 LDL-コレステロール 値 (mg/dl) リスクファクターが 0~1 つ 190 <160 リスクファクターが 2 つ 以 上 160 <130 CHD 既 往 主 要 冠 危 険 因 子 : 年 齢 ( 男 性 45 歳 以 上 女 性 55 歳 以 上 ) 早 期 CHD の 家 族 歴 ( 男 性 第 一 親 等 55 歳 未 満 女 性 第 一 親 等 65 歳 未 満 ) 喫 煙 高 血 圧 ( 140/90mmHg または 降 圧 剤 服 用 ) 低 HDL(<35mg/dL) 糖 尿 病 -68-

72 3. 欧 州 心 血 管 疾 患 予 防 ガイドライン( 欧 州 動 脈 硬 化 学 会 欧 州 心 臓 病 学 会 他 ) (1) 欧 州 心 血 管 疾 患 予 防 ガイドライン(2003 年 ) 患 者 分 類 目 標 LDL-C 値 (mg/dl) 一 般 <115 CVD 既 往 例 および 糖 尿 病 患 者 <100 CVD: 心 血 管 疾 患 介 入 の 必 要 優 先 順 位 1 CVD( 冠 動 脈 疾 患 末 梢 動 脈 疾 患 アテローム 性 脳 血 管 疾 患 ) 既 往 例 2 無 症 候 であるが CVD 発 症 のリスクが 高 い 例 a) 10 年 間 (あるいは 60 歳 まで)の CVD 死 亡 リスクが 5% 以 上 の 患 者 b) ある 特 定 の 危 険 因 子 のレベルが 非 常 に 高 い 患 者 : 総 コレステロール 320mg/dL LDL-コレステロール 240mg/dL 血 圧 180/110mmHg c) 2 型 糖 尿 病 および 微 量 アルブミン 尿 を 伴 う 1 型 糖 尿 病 3 近 親 者 に 以 下 に 該 当 するものがいる 場 合 a) 早 発 性 動 脈 硬 化 性 心 血 管 疾 患 患 者 b) 無 症 候 性 であるが 非 常 に CVD 発 症 リスクが 高 い 例 4 上 記 の 他 日 常 診 療 において 診 察 した 高 リスク 例 参 考 : 欧 州 冠 動 脈 疾 患 予 防 ガイドライン( 欧 州 動 脈 硬 化 学 会 (EAS) 他 )(1998 年 ) LDL-コレステロール 管 理 目 標 値 :<115mg/dL (2) 欧 州 心 血 管 疾 患 予 防 ガイドライン(2007 年 ) 高 リスク 患 者 10 年 間 CVD リスク 5% 10 年 間 CVD リスク<5% 患 者 分 類 CVD 既 往 例 糖 尿 病 患 者 重 度 高 脂 血 症 3 ヵ 月 間 の 生 活 指 導 の 後 も 5% 3 ヵ 月 間 の 生 活 指 導 の 後 は<5% 目 標 LDL-C 値 (mg/dl) <100 可 能 であれば<80 <

73 IF200 レ