漢方薬

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1 脂 質 異 常 症 Pharmaceutical education for the general public. Advanced level text to learn medicine. 深 井 良 祐 [ 著 ] 1

2 目 次 第 一 章. 脂 質 とは P 血 液 の 中 に 存 在 する 脂 質 P 脂 質 はどのようにして 運 ばれるか(リポタンパク 質 ) P.5 第 二 章. 脂 質 の 吸 収 と 合 成 P 脂 質 の 吸 収 P コレステロールの 合 成 P.10 第 三 章. 脂 質 異 常 症 とは P 脂 質 異 常 症 の 診 断 P 脂 質 異 常 症 の 症 状 P 脂 質 異 常 症 の 原 因 P.14 第 四 章. コレステロール トリグリセリドの 動 き P コレステロールの 動 き P トリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)の 動 き P コレステロールとトリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)の 動 き P.17 第 五 章. 脂 質 異 常 症 の 治 療 薬 P HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 (スタチン 系 薬 剤 ) P 小 腸 コレステロールトランスポーター 阻 害 薬 P コレステロール 異 化 促 進 薬 P 陰 イオン 交 換 樹 脂 (レジン) P フィブラート 系 薬 P ニコチン 酸 誘 導 体 P EPA 製 剤 P 横 紋 筋 融 解 症 とは P 横 紋 筋 融 解 症 とは P.27 2

3 第 一 章. 脂 質 とは 脂 質 は 生 命 維 持 にとってとても 重 要 な 物 質 です 生 活 習 慣 病 が 問 題 になるにつれて コレステロ ールと 言 えば 悪 いイメージがあります しかし 必 ずしもそうではありません コレステロールが なければ 私 たちは 生 きていくことができません そのため これら 脂 質 が 少 なすぎると 不 都 合 とな ります ただし その 量 が 多 すぎても 問 題 となります これら 脂 質 の 量 が 正 常 な 方 と 比 べて 多 すぎたり 少 なすぎたりする 病 気 が 脂 質 異 常 症 です 脂 質 の 量 を 適 度 に 保 つことによって 健 康 に 生 きることができるようになります 1-1. 血 液 の 中 に 存 在 する 脂 質 血 液 の 中 には 脂 質 が 存 在 しています この 脂 質 は 四 つに 分 けることができ それぞれ 以 下 のよう な 性 質 をもちます 脂 質 の 種 類 コレステロール トリグリセリド:TG ( 中 性 脂 肪 ) 特 徴 細 胞 の 構 成 成 分 ホルモンやビタミン 胆 汁 酸 の 原 料 動 脈 硬 化 の 原 因 となる 体 や 心 臓 を 動 かすエネルギーとして 利 用 皮 下 脂 肪 として 貯 蔵 動 脈 硬 化 の 原 因 となる リン 脂 質 細 胞 膜 の 構 成 成 分 遊 離 脂 肪 酸 トリグリセリド( 中 性 脂 肪 )の 分 解 によって 生 成 エネルギーとして 利 用 される これら 脂 質 の 中 でも 病 気 としての 脂 質 異 常 症 を 考 えるにはコレステロールとトリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)の 二 つが 重 要 になります なぜなら この 二 つが 動 脈 硬 化 に 深 く 関 与 しているからです 動 脈 は 心 臓 からの 高 い 圧 力 に 耐 え るために 弾 力 性 があります しかし 血 液 の 中 に 存 在 する 脂 質 の 量 が 異 常 であるとコレステロール などの 脂 質 が 血 管 の 壁 に 溜 まっていきます これによって 動 脈 が 硬 くなって 弾 力 性 が 失 われてい きます また コレステロール 等 の 脂 質 が 血 管 内 に 溜 まると その 分 だけ 血 管 の 中 が 細 くなります これ によって 血 液 の 流 れを 悪 くしたり 血 流 を 完 全 に 塞 いでしまったりします しかし 自 覚 症 状 はほ とんどありません 3

4 コレステロールの 構 造 式 コレステロールは 細 胞 の 構 成 成 分 であり ホルモンやビタミン 胆 汁 酸 の 原 料 となります これ らの 成 分 はコレステロールの 構 造 を 元 にしてホルモンやビタミンなどを 合 成 していきます このコレステロールの 基 本 構 造 を 専 門 用 語 で 言 うとステロイド 骨 格 となります ホルモンの 中 には 男 性 ホルモンや 女 性 ホルモンなどの 性 ホルモンが 存 在 します この 性 ホルモン はコレステロールから 合 成 されることもあります 例 えば 男 性 ホルモンであるテストステロンは コレステロールから 合 成 されます 下 にコレステロールとテストステロンの 構 造 式 を 示 します なお コレステロールはテストステロン 以 外 に 炎 症 を 抑 えるホルモン や 血 糖 値 を 上 げるホ ルモン などの 原 料 にもなります また ビタミンの 中 にはコレステロールから 合 成 される 種 類 もあります その 例 としてビタミン D があります 骨 の 形 成 にはビタミン D が 重 要 となります このビタミン D はコレステロールから 合 成 されま す 日 光 ( 紫 外 線 )を 浴 びるとビタミン D が 生 成 されますが この 原 料 はコレステロールです コレステロールは 脂 質 異 常 症 で 問 題 となる 物 質 ですが このように 生 きていく 中 で 必 要 不 可 欠 な 物 質 でもあります 4

5 1-2. 脂 質 はどのようにして 運 ばれるか(リポタンパク 質 ) コレステロールやトリグリセリド( 中 性 脂 肪 )は あぶら の 一 種 です そのため そのままの 状 態 で 水 に 溶 けることはありません 私 たちを 構 成 している 成 分 で 最 も 多 い 物 質 は 水 です そして 血 液 も 同 じように 水 で 満 たされて います そのため 油 であるコレステロールやトリグリセリド( 中 性 脂 肪 )が 血 液 中 に 存 在 するこ とはできません そこで 水 の 中 を 油 が 移 動 できるように 乗 り 物 を 用 意 します この 乗 り 物 はタンパク 質 の 一 種 で あり アポタンパク 質 と 呼 ばれます アポタンパク 質 自 体 は 水 に 溶 けることができます アポタンパク 質 はコレステロールやトリグリセリド( 中 性 脂 肪 )を 中 に 閉 じ 込 めることによって 脂 質 としての 油 を 抱 えながら 水 に 溶 け 込 むことができます このアポタンパク 質 の 中 にコレステロールやトリグリセリド( 中 性 脂 肪 )が 閉 じ 込 められている 状 態 のタンパク 質 を 特 にリポタンパク 質 と 呼 びます 5

6 なお このリポタンパク 質 はその 大 きさや 構 成 される 脂 質 の 成 分 によっていくつかの 種 類 に 分 け られます この 中 でも 主 にキロミクロン VLDL LDL HDL の 4 種 類 があります リポタンパク 質 の 種 類 主 な 構 成 成 分 特 徴 キロミクロン ほとんどが トリグリセリド( 中 性 脂 肪 ) 食 事 からの 脂 質 を 肝 臓 へ 運 ぶ VLDL トリグリセリドが 主 体 ( 約 50%) 肝 臓 で 合 成 されて 血 液 中 へ 分 泌 LDL コレステロールが 約 50% 各 組 織 にコレステロールを 運 ぶ 悪 玉 コレステロールと 呼 ばれる HDL リン 脂 質 が 約 50% コレステロールが 約 30% 細 胞 や 血 管 のコレステロールを 肝 臓 へ 回 収 善 玉 コレステロールと 呼 ばれる 6

7 洗 剤 とリポタンパク 質 の 共 通 点 とは 洗 濯 物 を 洗 う 時 油 の 汚 れを 落 とすために 洗 剤 を 入 れます この 理 由 としては 当 たり 前 ですが 汚 れを 落 としやすくするためにあります 服 に 付 いた 汚 れの 多 くは 体 からの 皮 脂 です 皮 脂 の 主 な 成 分 は 油 であるため 水 洗 いでは 汚 れを 落 とすことが 難 しいです なぜながら 水 と 油 は 馴 染 まないからです そこで この 汚 れを 落 とすために 使 用 される 物 質 が 洗 剤 です 洗 剤 の 主 成 分 は 界 面 活 性 剤 とも 呼 ばれます このとき 界 面 活 性 剤 の 特 徴 としては 水 と 油 の 両 方 に 馴 染 みやすい ということがあ ります 界 面 活 性 剤 の 構 造 を 見 てみますと 界 面 活 性 剤 には 水 に 溶 けやすい 部 分 と 油 に 馴 染 みやす い 部 分 が 一 つの 構 造 の 中 に 含 まれています この 水 と 油 の 両 方 に 溶 けることができる 性 質 によっ て 洗 剤 として 油 汚 れを 落 とすことができます 通 常 油 は 水 に 溶 けません ここに 界 面 活 性 剤 を 水 の 中 に 溶 かすと 界 面 活 性 剤 の 水 に 溶 けや すい 部 分 が 水 とよく 親 和 し 油 に 馴 染 みやすい 部 分 が 油 汚 れとくっつきます これによって 油 を 水 の 中 に 浮 かせることができるようになります そして リポタンパク 質 もこれと 同 じ 考 えによって 成 り 立 っています コレステロールやトリグリセリド( 中 性 脂 肪 )などの 油 は 水 に 溶 けません しかし リポタンパ ク 質 という 形 であれば 水 に 溶 けることができ 血 液 中 を 巡 ることができます これは 脂 質 を 載 せ るアポタンパク 質 が 界 面 活 性 剤 と 同 じように 水 と 油 の 両 方 に 溶 けやすいために 可 能 となります 水 に 溶 けにくい 脂 質 をリポタンパク 質 として 中 に 閉 じ 込 め その 外 側 を 水 に 馴 染 みやすくしてい るために 脂 質 を 載 せたまま 水 の 中 に 溶 ける という 事 が 可 能 となります 7

8 第 二 章. 脂 質 の 吸 収 と 合 成 コレステロールやトリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)などの 脂 質 は 食 事 として 外 から 吸 収 する 場 合 と 体 の 中 で 合 成 される 場 合 の 二 種 類 があります このメカニズムについて 確 認 していきます 2-1. 脂 質 の 吸 収 リポタンパク 質 の 作 用 リポタンパク 質 と 脂 質 の 関 係 を 表 すと 下 図 のようになります 1 小 腸 から 脂 質 が 吸 収 される 食 物 に 含 まれる 脂 質 は 消 化 酵 素 によって 細 かく 分 解 された 後 に 小 腸 から 吸 収 されます この 脂 質 は 油 であるため そのままの 状 態 では 血 液 の 中 に 溶 け 込 むことができません そこで 水 に 溶 ける アポタンパク 質 の 中 に 脂 質 を 閉 じ 込 めて リポタンパク 質 として 脂 質 を 移 動 させます このとき 小 腸 から 吸 収 した 脂 質 を 運 ぶリポタンパク 質 がキロミクロンです キロミクロンは 血 管 を 通 っていくうちに 代 謝 を 受 け 肝 臓 に 取 り 込 まれます 8

9 2 肝 臓 からコレステロールやトリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)が 放 出 される キロミクロンによって 肝 臓 に 運 ばれた 脂 質 は 再 び 血 液 中 に 放 出 するために VLDL へと 再 合 成 され ます VLDL は 血 液 中 を 巡 っていくうちに 酵 素 の 働 きによってトリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)が 分 離 されていきます このとき 分 離 していったトリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)を 遊 離 脂 肪 酸 と 呼 びます VLDL からトリグリセリド( 中 性 脂 肪 )が 分 離 されるため その 分 だけ VLDL に 含 まれるトリグ リセリド( 中 性 脂 肪 )が 少 なくなってコレステロールの 比 率 が 上 がります これによって コレス テロールを 多 く 含 む LDL が 生 成 します トリグリセリド( 中 性 脂 肪 )は 遊 離 脂 肪 酸 という 形 で VLDL から 分 離 した 後 全 身 の 脂 肪 細 胞 に 取 り 込 まれます 3 各 組 織 にコレステロールを 運 ぶ コレステロールを 多 く 含 む LDL は 各 組 織 にコレステロールを 引 き 渡 します コレステロールはホ ルモンやビタミン 等 の 原 料 であるため 必 要 不 可 欠 な 物 質 です しかし LDL が 過 剰 であるとコレステロールが 血 管 の 壁 に 蓄 積 されて 動 脈 硬 化 を 引 き 起 こしてし まいます そのため LDL は 悪 玉 コレステロールと 呼 ばれています 4 各 組 織 のコレステロールを 肝 臓 に 戻 す 各 組 織 でコレステロールが 余 った 場 合 HDL はこのコレステロールを 肝 臓 に 戻 す 作 用 をします HDL は 組 織 のコレステロールを 減 らす 働 きをするため 善 玉 コレステロールと 呼 ばれています HDL が 存 在 することで 各 組 織 にコレステロールが 溜 まらないようになっています そのため HDL の 量 が 少 ないと コレステロールが 血 管 などの 組 織 に 溜 まったままの 状 態 となるので 動 脈 硬 化 が 引 き 起 こされてしまいます 9

10 2-2. コレステロールの 合 成 コレステロールは 食 事 として 外 から 吸 収 するだけでなく 体 の 中 でも 合 成 されます 実 は 食 事 か ら 得 られるコレステロールは 約 20%であり 残 りの 約 80%は 体 内 で 合 成 されます このとき 合 成 されるコレステロールは 糖 質 や 脂 質 タンパク 質 などを 原 料 として 構 築 されていき ます なお 肝 臓 でコレステロール 合 成 を 行 う 上 で 重 要 となる 酵 素 として HMG-CoA 還 元 酵 素 がありま す HMG-CoA 還 元 酵 素 はコレステロールをどれだけ 合 成 するかの 速 度 調 節 に 関 わっています そのため 体 の 中 でのコレステロール 合 成 を 考 えるうえで HMG-CoA メバロン 酸 の 経 路 が 重 要 となります 10

11 第 三 章. 脂 質 異 常 症 とは 前 述 の 通 り 脂 質 (コレステロールやトリグリセリドなど)は 生 命 維 持 に 必 要 不 可 欠 です しか し その 量 が 多 すぎれば 脂 質 異 常 症 として 動 脈 硬 化 を 引 き 起 こすリスクとなります また 脂 質 の 中 には 各 組 織 のコレステロールを 減 らすリポタンパク 質 として HDL がありま す HDL の 量 が 減 ってしまうとコレステロールが 血 管 などに 蓄 積 したままとなるため 同 じように 動 脈 硬 化 が 引 き 起 こされます このように 脂 質 によっては 減 りすぎが 問 題 となる 物 質 も 存 在 します 3-1. 脂 質 異 常 症 の 診 断 脂 質 異 常 症 の 診 断 を 行 う 場 合 コレステロールとトリグリセリド( 中 性 脂 肪 )の 値 を 測 定 します この 時 のコレステロールはリポタンパク 質 として LDL コレステロールと HDL コレステロールが 重 要 となります そのため 脂 質 異 常 症 の 診 断 では トリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG) LDL コレステロール HDL コレステロール の 三 つが 使 用 されます 脂 質 の 種 類 脂 質 異 常 症 診 断 基 準 トリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG) 150 mg/dl 以 上 LDL コレステロール 140 mg/dl 以 上 HDL コレステロール 40 mg/dl 未 満 これらの 脂 質 が 多 かったり 少 なかったりすることで 脂 質 異 常 症 と 診 断 されます 11

12 3-2. 脂 質 異 常 症 の 症 状 脂 質 異 常 症 で 最 も 問 題 となる 症 状 が 動 脈 硬 化 です 動 脈 硬 化 が 進 行 すると 動 脈 が 細 くなってしま います これによって 血 液 の 流 れが 悪 くなったり 血 管 に 傷 がついてしまったりします この 状 態 を 放 置 しておくと 心 臓 に 栄 養 を 送 る 動 脈 が 詰 まる 心 筋 梗 塞 や 脳 の 血 管 が 詰 まる 脳 梗 塞 などを 引 き 起 こして 死 に 至 ります 動 脈 硬 化 心 臓 から 血 液 が 送 り 込 まれる 動 脈 には 常 に 高 い 圧 力 がかかっています この 圧 力 に 耐 えるため 動 脈 はしなやかで 弾 力 性 があります そのために 全 身 に 血 液 を 送 り 届 けることができます しかし この 動 脈 にコレステロールなどの 脂 質 が 沈 着 してしまうと 少 しずつ 血 管 の 中 が 細 くな っていきます それだけではなく 動 脈 の 弾 力 性 が 失 われて 硬 くなってしまいます これが 動 脈 硬 化 です 動 脈 硬 化 では 脂 質 などが 血 管 の 壁 に 沈 着 することにより プラークと 呼 ばれる 異 常 な 組 織 が 形 成 されます これによって 血 管 の 内 側 が 細 くなります 動 脈 硬 化 が 進 行 して 心 臓 の 冠 状 動 脈 が 細 く なると 心 臓 へ 酸 素 が 十 分 に 行 き 渡 らなくなってひどい 胸 の 痛 みが 起 こります この 病 気 が 狭 心 症 です プラークが 生 じている 部 分 は 細 くなっている 分 だけ 余 計 に 圧 力 がかかります そのため プラー クが 形 成 された 場 所 に 傷 がつきやすくなっています 12

13 傷 がつくとその 部 分 から 出 血 が 起 こり 血 の 塊 として 血 管 の 中 で 固 まってしまいます この 血 の 塊 が 血 栓 です 血 栓 が 大 きくなっていくと より 血 液 の 流 れが 悪 くなります この 血 栓 によって 冠 状 動 脈 が 完 全 に 詰 まると 心 筋 梗 塞 として 命 に 関 わってしまいます 他 にも この 血 栓 が 冠 状 動 脈 ではなくて 脳 血 管 を 詰 まらせると 脳 梗 塞 となります 人 間 は 血 管 と 共 に 老 いる 日 本 人 における 死 因 の 上 位 としてがんや 心 疾 患 脳 血 管 疾 患 があります 心 疾 患 としては 心 筋 梗 塞 による 死 亡 が 最 も 多 く 脳 血 管 疾 患 としては 脳 卒 中 ( 脳 血 管 が 詰 まる 脳 梗 塞 や 脳 血 管 から 出 血 す る 脳 出 血 )が 主 な 死 因 です これら 心 筋 梗 塞 や 脳 卒 中 は 動 脈 硬 化 が 主 な 原 因 で 起 こります 心 疾 患 と 脳 血 管 疾 患 による 死 亡 数 を 合 わせると 約 3 分 の 1 となります この 数 はがんによる 死 亡 数 よりも 多 いため 日 本 人 の 死 亡 原 因 の 第 一 位 は 動 脈 硬 化 である と 言 うこともできます 動 脈 硬 化 は 血 管 が 硬 くなって 老 いていく 病 気 であるため 人 間 は 血 管 と 共 に 年 をとっていくこと になります 13

14 3-3. 脂 質 異 常 症 の 原 因 生 活 習 慣 の 乱 れ 脂 質 異 常 症 を 含 めて 高 血 圧 や 糖 尿 病 などの 生 活 習 慣 病 は 食 生 活 や 運 動 習 慣 など 生 活 習 慣 の 乱 れ による 原 因 が 最 も 大 きいです そのため 食 べ 過 ぎや 飲 みすぎ アルコール ストレス 喫 煙 運 動 不 足 などによって 脂 質 異 常 症 が 誘 発 されます 遺 伝 による 原 因 遺 伝 が 脂 質 異 常 症 の 発 症 に 関 係 している 場 合 もあります 例 えば 遺 伝 性 の 脂 質 異 常 症 として 家 族 性 高 コレステロール 血 症 の 方 がいます この 患 者 さんは 生 まれつき 血 液 中 の 存 在 する LDL コレステロール 値 が 高 いです 親 族 にこのよう な 方 がいる 場 合 は 注 意 が 必 要 となります 他 の 病 気 によって 発 症 する 脂 質 異 常 症 の 発 症 には 他 の 病 気 が 原 因 であることもあ ります このような 病 気 としては 甲 状 腺 機 能 低 下 症 や ネフローゼ 症 候 群 などがあります 糖 尿 病 や 肝 臓 病 など もこれに 該 当 します また 薬 の 副 作 用 によって 発 症 する 場 合 もあります 14

15 第 四 章.コレステロール トリグリセリドの 動 き 脂 質 異 常 症 ではコレステロールとトリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)が 重 要 になります そのため これらコレステロール トリグリセリド( 中 性 脂 肪 )が 体 の 中 でどのような 動 きをするかを 理 解 す る 必 要 があります 4-1. コレステロールの 動 き コレステロールは 体 の 中 で 合 成 される 場 合 と 小 腸 から 吸 収 される 場 合 の 二 種 類 があります また コレステロールは 胆 汁 酸 として 消 化 管 へ 排 泄 されます 以 下 に それぞれに 分 けて 説 明 していきます 1 コレステロールが 体 の 中 で 合 成 される コレステロールは 肝 臓 で 合 成 され このときアセチル-CoA と 呼 ばれる 物 質 から 出 発 します この アセチル-CoA は HMG-CoA という 物 質 に 変 換 されます この HMG-CoA は HMG-CoA 還 元 酵 素 によ ってメバロン 酸 へと 変 換 されます このとき 重 要 となる 物 質 が HMG-CoA メバロン 酸 へと 変 換 する HMG-CoA 還 元 酵 素 です コレステロール 合 成 のスピードはこの HMG-CoA 還 元 酵 素 によって 調 節 されています そのため HMG-CoA 還 元 酵 素 の 速 度 を 調 節 することができれば 体 の 中 で 合 成 されるコレステロールの 量 を 調 節 することができるようになります 15

16 2 コレステロールが 体 内 へ 吸 収 される コレステロールの 約 80%は 体 内 で 合 成 されますが 残 りの 約 20%は 小 腸 から 吸 収 されます 小 腸 からコレステロールが 吸 収 されるとき 輸 送 体 によって 取 り 込 まれます つまり 小 腸 にはコレステロールを 積 極 的 に 取 り 込 むためのポンプがあります このコレステロ ール 吸 収 に 関 わる 輸 送 体 を 小 腸 コレステロールトランスポーターと 言 います 3 コレステロールが 胆 汁 酸 として 排 泄 される 肝 臓 は 脂 肪 吸 収 を 助 ける 胆 汁 を 分 泌 する 働 きがあり この 胆 汁 の 主 な 成 分 の 一 つとして 胆 汁 酸 が あります この 胆 汁 酸 はコレステロールによって 合 成 されます つまり 肝 臓 から 胆 汁 酸 が 分 泌 されるということはコレステロールが 胆 汁 酸 として 消 化 管 へと 排 泄 されるということも 意 味 しています なお 胆 汁 酸 は 消 化 管 へ 排 泄 された 後 に 再 び 吸 収 されます 4-2. トリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)の 動 き 脂 質 異 常 症 ではコレステロールだけでなく トリグリセリドの 値 も 重 要 視 されます そのため トリグリセリドの 働 きを 知 ることが 大 切 です 4 トリグリセリドを 分 解 する 血 液 中 に 存 在 するトリグリセリドは LPL(リポ 蛋 白 リパーゼ)という 酵 素 によって 分 解 されます トリグリセリドが 分 解 されると 遊 離 脂 肪 酸 として 脂 肪 細 胞 などに 取 り 込 まれます これによって トリグリセリドが 血 液 中 から 消 失 していきます 16

17 5 トリグリセリドを 合 成 する 4 トリグリセリドを 分 解 する では 血 液 中 に 存 在 するトリグリセリドが 脂 肪 細 胞 へ 取 り 込 ま れていく 過 程 を 紹 介 しました そのため この 逆 の 経 路 も 存 在 します 脂 肪 細 胞 から 遊 離 脂 肪 酸 が 放 出 され 血 液 中 を 巡 り 肝 臓 にまで 到 達 します すると 遊 離 脂 肪 酸 はトリグリセリドとして 合 成 されます 4-3. コレステロールとトリグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)の 動 き これらコレステロールとトリグリセリドの 動 きを 併 せると 体 の 中 における 脂 質 の 動 きを 理 解 す ることができます これら 脂 質 の 動 きには 肝 臓 血 管 組 織 ( 細 胞 )の 三 つで 考 えれば 分 かりやす いです 17

18 肝 臓 でのコレステロールの 動 き いきなり 脂 質 全 体 の 動 きを 見 ても 理 解 が 難 しいです そこで コレステロールやトリグリセリド (TG) リポタンパク 質 とそれぞれに 分 けて 確 認 していきます コレステロールの 合 成 では 下 図 の 通 りアセチル-CoA から 出 発 します このアセチル-CoA は HMG-CoA へと 合 成 された 後 メバロン 酸 コレステロールへと 変 換 されます そしてこの 時 HMG-CoA 還 元 酵 素 が 重 要 であることを 前 に 記 しました また コレステロールは 肝 臓 で 合 成 されるだけでなく 小 腸 からも 吸 収 されます 図 の 中 では 小 腸 に 存 在 するコレステロールが 肝 臓 まで 矢 印 で 移 動 していることが 分 かります このように コレ ステロールは 肝 臓 で 合 成 される 場 合 と 小 腸 から 吸 収 される 場 合 の 二 種 類 があります これらのコレステロールはホルモンやビタミン 細 胞 の 構 成 成 分 として 利 用 されるために 血 液 中 を 巡 ります ただし 全 てのコレステロールが 血 液 の 中 を 移 動 する 訳 ではなく 胆 汁 酸 として 排 泄 される 経 路 もあります この 胆 汁 酸 は 十 二 指 腸 に 排 泄 されます また 胆 汁 酸 は 排 泄 されるだけでなく 再 び 吸 収 して 再 利 用 される 経 路 もあります これが コレステロールの 動 きです 18

19 トリグリセリドの 動 き 下 図 の 右 下 には 血 管 の 中 で トリグリセリド 遊 離 脂 肪 酸 へと 変 換 されている 過 程 が 描 かれ ています この 時 の 変 換 としては LPL(リポ 蛋 白 リパーゼ)が 関 与 しています そして この 時 生 成 した 遊 離 脂 肪 酸 は 脂 肪 細 胞 などの 組 織 へと 移 行 して 蓄 積 されます ただし トリグリセリドから 遊 離 脂 肪 酸 へと 分 解 される 経 路 があるならば その 逆 として 遊 離 脂 肪 酸 からトリグリセリドへと 合 成 される 経 路 も 存 在 するはずです この 様 子 を 図 の 左 上 に 記 してい ます トリグリセリドが 合 成 される 経 路 として まず 初 めに 脂 肪 細 胞 から 遊 離 脂 肪 酸 が 血 液 中 へと 放 出 されます この 血 液 中 の 遊 離 脂 肪 酸 は 肝 臓 へ 移 動 して トリグリセリドへと 合 成 されます このようにして トリグリセリドが 分 解 または 合 成 されます 19

20 リポタンパク 質 の 動 き コレステロールとトリグリセリドの 動 きを 併 せた 様 子 が 下 図 になります コレステロールとトリ グリセリドは 脂 質 (いわゆる 油 )であるため 血 液 中 に 溶 けることはできません そこで リポタ ンパク 質 という 形 に 変 換 することで 血 液 中 を 移 動 できるようにしてやります このとき コレステロールとトリグリセリドを 血 液 中 へと 放 出 するために VLDL というリポタ ンパク 質 として 放 出 します 血 液 中 に 存 在 する VLDL は 代 謝 を 受 けることで LDL へと 変 換 されます この LDL が 各 組 織 にコ レステロールを 届 ける 役 割 を 担 っています このとき 血 液 中 の LDL が 肝 臓 や 各 組 織 に 取 り 込 まれるための 受 容 体 として LDL 受 容 体 が 存 在 します この LDL 受 容 体 を 介 して LDL が 各 組 織 へコレステロールを 供 給 できるようになっていま す LDL によって 各 組 織 にコレステロールが 供 給 され 余 ったコレステロールは 回 収 されます この コレステロールの 回 収 機 能 を 担 うリポタンパク 質 として HDL があります HDL は 各 組 織 のコレステロールを 回 収 した 後 に 肝 臓 まで 戻 す 働 きをします これが コレステロ ールとトリグリセリドを 併 せた 動 きになります 20

21 このようにコレステロールとトリグリセリド またこの 二 つを 併 せたリポタンパク 質 の 動 きをま とめた 図 が 前 に 示 した 下 図 となります 全 てを 併 せるとどうしても 複 雑 になってしまいます しかし これらを 一 度 に 理 解 する 必 要 はあ りません 先 ほど 説 明 したようにコレステロールやトリグリセリド リポタンパク 質 の 三 つの 動 きを 合 わせ るとこの 図 となるため それぞれの 動 きを 学 習 した 後 に 繋 ぎ 合 わせることができれば 良 いです そ うすると 自 然 にこの 図 を 理 解 できるようになります なお 今 回 重 要 となる 単 語 として LDL 受 容 体 があります LDL が 肝 臓 や 各 組 織 に 取 り 込 まれて コレステロールとして 合 成 されるためには LDL 受 容 体 を 介 して 取 り 込 まれる 必 要 があります この LDL 受 容 体 が 脂 質 異 常 症 に 関 わることがあります そのため 治 療 薬 を 考 える 上 でも 重 要 な 器 官 の 一 つです 21

22 家 族 性 高 コレステロール 血 症 脂 質 異 常 症 は 主 に 生 活 習 慣 の 乱 れによって 発 症 します しかし 中 には 生 まれつき 血 液 中 の LDL コレステロール 値 の 高 い 人 がいます このような 脂 質 異 常 症 として 家 族 性 高 コレステロール 血 症 が あります このような 患 者 さんでは LDL コレステロールを 肝 臓 や 各 組 織 に 取 り 込 むための LDL 受 容 体 に 異 常 が 起 こっています LDL 受 容 体 がうまく 働 かないため 血 液 中 に 存 在 する LDL コレステロール を 細 胞 内 に 取 り 込 むことができません そのため 血 液 中 の LDL コレステロール 値 が 常 に 高 い 状 態 となってしまいます この 病 気 の 原 因 としては 遺 伝 子 の 異 常 があります LDL 受 容 体 やその 周 辺 に 関 わる 遺 伝 子 に 変 異 が 起 こっているため LDL 受 容 体 が 正 常 に 働 けなくなっています LDL コレステロール 値 が 高 くなっているため 適 切 な 治 療 を 行 わなければ 小 児 期 から 動 脈 硬 化 が 進 行 していくことになります 若 い 時 に 心 筋 梗 塞 や 脳 梗 塞 を 起 こしてしまうため 早 目 の 対 策 が 必 要 となります 22

23 第 五 章. 脂 質 異 常 症 の 治 療 薬 脂 質 異 常 症 の 診 断 基 準 としてコレステロール(LDL コレステロール HDL コレステロール) ト リグリセリド( 中 性 脂 肪 :TG)があります そのため これらコレステロールとトリグリセリドに 作 用 する 薬 を 創 出 することができれば 脂 質 異 常 症 の 治 療 薬 になることが 分 かります 脂 質 異 常 症 の 治 療 薬 としては 次 のようなものがあります 23

24 5-1. HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 (スタチン 系 薬 剤 ) コレステロールは 肝 臓 で 合 成 されますが この 肝 臓 でのコレステロール 合 成 を 阻 害 すれば 血 液 中 のコレステロール 値 を 下 げることができます このような 作 用 をする 薬 として HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 があります コレステロールは 肝 臓 でアセチル-CoA を 原 料 として HMG-CoA が 作 られます この HMG-CoA は HMG-CoA 還 元 酵 素 によってメバロン 酸 へと 変 換 されます そして コレステロール 合 成 の 速 度 は HMG-CoA 還 元 酵 素 の 働 きに 依 存 しています つまり HMG-CoA 還 元 酵 素 の 働 きを 抑 えることができれば コレステロール 合 成 を 阻 害 するこ とができます このように HMG-CoA 還 元 酵 素 を 阻 害 することによってコレステロール 合 成 を 抑 制 する 薬 とし てはアトルバスタチン( 商 品 名 :リピトール) ロスバスタチン( 商 品 名 :クレストール) ピタバ スタチン( 商 品 名 :リバロ) プラバスタチン( 商 品 名 :メバロチン)などがあります なお 重 篤 な 副 作 用 として 横 紋 筋 融 解 症 があります 24

25 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 (スタチン)のより 詳 しい 作 用 機 序 前 述 の 通 り HMG-CoA 還 元 酵 素 を 阻 害 することによって 肝 臓 でのコレステロール 合 成 を 抑 制 す ることができます その 結 果 肝 臓 の 中 に 溜 められていたコレステロールの 絶 対 量 が 減 っていきま す 肝 臓 に 蓄 えられていたコレステロール 量 が 減 るため この 減 った 分 のコレステロールを 血 液 中 に 存 在 するコレステロールから 補 おうとします 具 体 的 には 肝 臓 に 存 在 する LDL 受 容 体 の 数 を 増 加 させます 肝 臓 の LDL 受 容 体 の 数 が 増 えるので その 分 だけ 血 液 中 の LDL コレステロールが 肝 臓 に 取 り 込 まれるようになります これによって 血 液 中 の LDL コレステロール 値 を 下 げることができます 1 HMG-CoA 還 元 酵 素 を 阻 害 することによって 肝 臓 でのコレステロール 合 成 を 抑 制 2 肝 臓 のコレステロールプール 量 が 減 るため これを 補 うために 肝 臓 の LDL 受 容 体 が 増 加 3 肝 臓 の LDL 受 容 体 が 増 加 しているため 血 液 中 のコレステロールが 肝 臓 へと 移 動 4 血 液 中 のコレステロールが 肝 臓 へ 移 動 するため コレステロール 値 が 下 がる 25

26 5-2. 小 腸 コレステロールトランスポーター 阻 害 薬 コレステロールは 体 内 で 合 成 される 経 路 以 外 にも 食 事 として 小 腸 から 吸 収 することによっても コレステロールが 蓄 えられます そのため 食 事 由 来 のコレステロール 吸 収 を 抑 えることができれ ば 血 液 中 のコレステロール 濃 度 を 下 げることができます このときのコレステロール 吸 収 には 輸 送 体 としてコレステロールを 汲 み 上 げるポンプが 関 係 して おり この 輸 送 体 として 小 腸 コレステロールトランスポーターがあります そのため この 輸 送 体 を 阻 害 すると 小 腸 からのコレステロール 吸 収 が 抑 制 されます このように 食 事 由 来 のコレステロール 吸 収 を 小 腸 で 阻 害 する 薬 としてエゼチミブ( 商 品 名 :ゼ チーア)があります 26

27 5-3. コレステロール 異 化 促 進 薬 肝 臓 で 合 成 されたコレステロールは 血 液 中 へ 移 行 します しかし 全 てのコレステロールが 血 液 の 中 へ 移 行 するわけではなく 胆 汁 酸 へと 変 換 されて 排 泄 される 場 合 があります つまり コレステロールから 胆 汁 酸 へと 変 換 された 後 にこの 胆 汁 酸 の 排 泄 を 促 進 させれば その 分 だけコレステロール 値 が 下 がるはずです このように コレステロールから 胆 汁 酸 への 変 換 を 促 進 する 薬 としてプロブコール( 商 品 名 :シンレスタール ロレルコ)があります 5-4. 陰 イオン 交 換 樹 脂 (レジン) 肝 臓 から 排 泄 された 胆 汁 酸 は 全 てがそのまま 糞 便 として 排 泄 されるわけではありません 消 化 管 へと 排 泄 された 胆 汁 酸 は 小 腸 から 再 び 吸 収 されて 肝 臓 へと 戻 っていきます そこで この 胆 汁 酸 が 小 腸 から 再 び 吸 収 される 過 程 を 阻 害 します その 結 果 胆 汁 酸 が 減 少 しま す 胆 汁 酸 の 原 料 はコレステロールであるため 胆 汁 酸 の 排 泄 を 促 進 させることによって 間 接 的 に コレステロール 値 を 減 らすことができます 陰 イオン 交 換 樹 脂 は 胆 汁 酸 を 吸 着 することで 胆 汁 酸 の 再 吸 収 を 抑 制 します このように 胆 汁 酸 の 再 吸 収 を 抑 制 することでコレステロール 値 を 下 げる 薬 としてコレスチミド( 商 品 名 :コレバイ ン)があります 27

28 5-5. フィブラート 系 薬 前 述 の 通 り トリグリセリド( 中 性 脂 肪 )は LPL(リポ 蛋 白 リパーゼ)という 酵 素 によって 分 解 されます これによって 分 解 されたトリグリセリドは 遊 離 脂 肪 酸 として 脂 肪 細 胞 などに 取 り 込 まれ ます そのため この LPL の 数 を 増 やせば 血 液 中 に 存 在 するトリグリセリドの 分 解 が 進 み トリグリセ リドの 値 を 下 げることができます また トリグリセリドの 合 成 を 抑 えることでも 血 液 中 に 存 在 するトリグリセリドの 濃 度 を 抑 える ことができます このように 血 液 中 に 存 在 するトリグリセリドの 分 解 を 促 進 したり トリグリセリドの 合 成 を 抑 制 したりする 薬 としてベザフィブラート( 商 品 名 :ベザトール SR) フェノフィブラート( 商 品 名 : リピディル トライコア)などがあります なお 重 篤 な 副 作 用 として 横 紋 筋 融 解 症 があります 28

29 5-6. ニコチン 酸 誘 導 体 ニコチン 酸 はビタミンの 一 種 であり ビタミン B 3 とも 呼 ばれます 脂 肪 細 胞 から 遊 離 脂 肪 酸 として 分 解 され これが 血 液 に 乗 って 肝 臓 に 流 入 するとトリグリセリド が 合 成 されます そのため 脂 肪 細 胞 から 遊 離 脂 肪 酸 が 遊 離 する 過 程 を 阻 害 することができれば 血 液 中 のトリグリセリドを 減 らすことができます ニコチン 酸 は 他 にも 複 数 の 作 用 点 が 報 告 されていますが このようなニコチン 酸 誘 導 体 としては トコフェロールニコチン 酸 エステル( 商 品 名 :ユベラ N)などがあります 5-7. EPA 製 剤 青 魚 に 含 まれる 成 分 ( 不 飽 和 脂 肪 酸 )から 生 成 された 薬 であり 血 液 中 のトリグリセリドを 下 げ る 働 きがあります また 抗 血 栓 作 用 として 血 液 を 固 まりにくくする 作 用 も 有 します このように 多 用 な 機 序 によ って 動 脈 硬 化 を 抑 制 します このような 作 用 を 示 す 薬 としてはイコサペント 酸 エチル( 商 品 名 :エ パデール)などがあります 29

30 5-8. 脂 質 異 常 症 治 療 薬 の 改 善 効 果 このように 脂 質 異 常 症 治 療 薬 を 紹 介 してきましたが それぞれの 薬 によって 特 徴 が 異 なります これまで 学 習 してきた 中 で 脂 質 異 常 症 を 治 療 するためには LDL やトリグリセリドの 値 を 下 げ HDL 値 を 上 昇 させればよいことが 分 かります この 時 どの 値 を 改 善 したいかによって 治 療 薬 を 選 ぶ 必 要 があります 30

31 5-9. 横 紋 筋 融 解 症 とは HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 (スタチン 系 薬 剤 )やフィブラート 系 薬 の 重 篤 な 副 作 用 として 横 紋 筋 融 解 症 があります 横 紋 筋 とはいわゆる 筋 肉 のことです 足 や 腕 などを 動 かす 時 には 筋 肉 を 使 って 動 かします 横 紋 筋 融 解 症 ではこの 筋 肉 としての 横 紋 筋 が 壊 され 溶 け 出 していく 病 気 です これによって 筋 肉 細 胞 の 成 分 が 血 液 中 に 流 れ 出 し しびれや 筋 肉 痛 脱 力 感 などの 症 状 を 引 き 起 こします 重 症 になると 腎 不 全 に 陥 り 死 に 至 ることもあります HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 (スタチン 系 薬 剤 )とフィブラート 系 薬 を 併 用 することによって 横 紋 筋 融 解 症 が 表 れる 頻 度 が 高 くなります 31

32 スタチン 発 見 の 物 語 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 は 別 名 スタチンとも 呼 ばれます スタチンとは 血 液 中 のコレステロ ール 値 を 下 げることで 脂 質 異 常 症 を 治 療 します コレステロール 値 が 高 いというだけで 死 ぬということはありませんが 心 筋 梗 塞 や 脳 梗 塞 などのリスクが 増 大 します つまり コレステロールそのも ので 死 ぬのではなく コレステロールが 原 因 となって 起 こる 病 気 によって 死 に 至 るのです このコレステロール 値 を 改 善 する 薬 としてスタチンがあり スタチン 系 の 薬 は 世 界 で 最 も 売 れて いる 薬 物 の 一 つです コレステロールの 化 学 コレステロールに 関 して 理 解 して 頂 きたい 点 としては コレステロールは 決 して 悪 者 ではない ということがあります そもそも 全 コレステロールのうち 約 80%は 体 で 合 成 されています それでは なぜ 私 たちの 体 はコレステロールをわざわざ 合 成 しているのでしょうか 答 えは 簡 単 です コレステロールは 私 た ちの 体 になくてはならないものだからです 私 たちの 体 は 60 兆 個 の 細 胞 から 構 成 されていると 言 われていますが この 細 胞 の 成 分 としてコレ ステロールが 必 要 です 男 性 ホルモン 女 性 ホルモンなどにもコレステロールが 必 要 です 体 が 成 長 していくにもコレステロールが 必 要 です このように 体 にとって 重 要 なコレステロールですが この 量 が 増 えすぎても 問 題 となります 増 えすぎることで さまざまな 病 気 を 引 き 起 こすようになります これが 脂 質 異 常 症 の 状 態 です そこで 全 コレステロールのうち 約 80%は 体 で 合 成 されている ということに 着 目 しました 体 で 合 成 されるコレステロールを 阻 害 することで 脂 質 異 常 症 を 治 療 しようと 考 えたのです スタチンの 発 見 世 界 で 初 めてスタチンを 発 見 したのは 日 本 人 である 遠 藤 章 です 1973 年 彼 は 約 6000 種 類 もの カビを 二 年 かけて 選 別 し 青 カビの 一 種 からメバスタチンを 発 見 しました このメバスタチンが 世 界 初 のスタチンだったのです しかし それからスタチンの 歩 む 道 は 険 しいものでした まず ラットの 実 験 でコレステロール 値 が 下 がりませんでした 当 時 マウスやラットで 効 果 のない 薬 は ヒトに 対 しても 効 果 がない ということが 常 識 だったのです 32

33 しかし 遠 藤 はあきらめませんでした そしてちょうどそのとき 例 外 を 発 見 しました 脂 質 異 常 症 治 療 薬 として 陰 イオン 交 換 樹 脂 コレスチラミンがあります この 薬 は ヒトには 効 くが ラッ トには 効 かない という 性 質 をもっていました そこで メバスタチンもこれに 該 当 するのではないか と 考 え ニワトリやイヌにメバスタチン を 投 与 しました するとコレステロール 値 が 劇 的 に 改 善 したのです 長 期 毒 性 の 疑 い そして 新 しい 薬 へ しかし その 後 の 長 期 毒 性 試 験 で 残 念 な 知 らせが 届 きました メバスタチンに 肝 毒 性 の 疑 いがあ ったのです 後 にこの 問 題 は 解 決 しましたが 今 度 は 発 がん 性 の 疑 いがあり 開 発 は 中 止 されました その 後 メバスタチンを 投 与 したイヌの 尿 からコレステロール 合 成 阻 害 作 用 を 示 す 新 たな 物 質 が 発 見 されました これがプラバスタチン( 商 品 名 :メバロチン)です プラバスタチンはメバスタチンよりも 安 全 性 が 高 く より 強 いコレステロール 合 成 阻 害 作 用 をも っていました そして 1989 年 ついにプラバスタチンが 発 売 されたのです これは 遠 藤 章 らがス タチンの 探 索 を 始 めてから 18 年 が 経 った 後 でした 33

34 脂 質 異 常 症 の 主 な 治 療 薬 主 な 作 用 機 序 一 般 名 商 品 名 アトルバスタチン リピトール HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 (スタチン 系 薬 ) ロスバスタチン ピタバスタチン クレストール リバロ プラバスタチン メバロチン 小 腸 コレステロール トランスポーター 阻 害 薬 エゼチミブ ゼチーア コレステロール 異 化 促 進 薬 プロブコール シンレスタール ロレルコ 陰 イオン 交 換 樹 脂 (レジン) コレスチミド コレバイン ベザフィブラート ベザトール SR フィブラート 系 薬 フェノフィブラート リピディル トライコア ニコチン 酸 誘 導 体 トコフェロール ニコチン 酸 エステル ユベラ N EPA 製 剤 イコサペント 酸 エチル エパデール 34

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