マクジェン硝子体内注射用キット0.3mg

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1 2015 年 11 月 改 訂 ( 第 4 版 ) 2015 年 3 月 改 訂 ( 第 3 版 ) 加 齢 黄 斑 変 性 症 治 療 剤 劇 薬 処 方 箋 医 薬 品 注 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 貯 法 : 凍 結 を 避 け 2 ~ 8 に 保 存 すること 使 用 期 限 : 最 終 年 月 を 外 箱 等 に 記 載 注 ) 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること 硝 子 体 内 注 射 用 ペガプタニブナトリウム 承 認 番 号 薬 価 収 載 販 売 開 始 国 際 誕 生 22000AMX 年 9 月 2008 年 10 月 2004 年 12 月 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 2. 眼 又 は 眼 周 囲 に 感 染 のある 患 者 あるいは 感 染 の 疑 いのある 患 者 [ 眼 内 炎 等 の 重 篤 な 副 作 用 が 発 現 するおそれがある ] 組 成 性 状 1. 組 成 1 シリンジ 中 : 販 売 名 成 分 マクジェン 硝 子 体 内 注 射 用 キット0.3 mg 有 効 成 分 ペガプタニブナトリウム 0.3 mg/90μl (ペガプタニブのオリゴヌクレオチドとして) 添 加 物 リン 酸 水 素 ナトリウム リン 酸 二 水 素 ナトリウム 等 張 化 剤 ph 調 節 剤 2. 性 状 本 品 は 無 色 からわずかに 着 色 した 澄 明 な 水 性 注 射 液 で その 溶 液 のpH 及 び 浸 透 圧 比 は 次 のとおりである ph 6.0~7.0 浸 透 圧 比 約 1 ( 生 理 食 塩 液 対 比 ) 効 能 効 果 中 心 窩 下 脈 絡 膜 新 生 血 管 を 伴 う 加 齢 黄 斑 変 性 症 用 法 用 量 ペガプタニブナトリウム0.3 mg(ペガプタニブのオリゴヌクレオ チドとして)を 6 週 ごとに 1 回 硝 子 体 内 投 与 する [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 ] 1. 本 剤 投 与 12 週 間 後 ( 2 回 投 与 後 ) 及 びその 後 の 適 切 な 時 期 に 定 期 的 に 視 力 等 に 基 づき 有 効 性 を 評 価 し 本 剤 の 投 与 継 続 の 可 否 について 考 慮 すること 有 効 性 が 認 められない 場 合 には 漫 然 と 投 与 しないこと 2. 臨 床 試 験 においては 両 眼 治 療 は 行 われていない 両 眼 に 治 療 対 象 となる 病 変 がある 場 合 は 両 眼 同 時 治 療 の 有 益 性 と 危 険 性 を 慎 重 に 評 価 した 上 で 本 剤 を 投 与 すること なお 初 回 治 療 に おける 両 眼 同 日 治 療 は 避 け 片 眼 での 安 全 性 を 十 分 に 評 価 した 上 で 対 眼 の 治 療 を 行 うこと 使 用 上 の 注 意 1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) 緑 内 障 高 眼 圧 症 の 患 者 [ 本 剤 投 与 により 眼 圧 が 上 昇 することが ある ( 重 要 な 基 本 的 注 意 及 び 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 )] 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 ⑴ 網 膜 疾 患 に 関 する 専 門 知 識 を 有 し 硝 子 体 内 注 射 の 投 与 手 技 に 関 する 十 分 な 知 識 経 験 のある 眼 科 医 のみが 本 剤 を 投 与 するこ と ⑵ 硝 子 体 内 注 射 に 際 し 使 用 される 薬 剤 ( 消 毒 薬 麻 酔 薬 抗 菌 点 眼 薬 及 び 散 瞳 薬 等 )への 過 敏 症 の 既 往 歴 について 事 前 に 十 分 な 問 診 を 行 うこと [ 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ] ⑶ 硝 子 体 内 注 射 の 際 には 下 記 の 点 に 注 意 しながら 行 うとともに 投 与 手 技 に 起 因 する 有 害 事 象 として 結 膜 出 血 眼 痛 点 状 角 膜 炎 及 び 硝 子 体 浮 遊 物 等 の 有 害 事 象 が 多 く 報 告 されているので 注 意 すること [ 副 作 用 の 項 参 照 ] 1) 硝 子 体 内 注 射 は 無 菌 条 件 下 で 行 うこと ( 手 術 用 手 指 消 毒 を 行 い 滅 菌 手 袋 ヨウ 素 系 洗 眼 殺 菌 剤 滅 菌 ドレープ 及 び 滅 菌 開 瞼 器 等 を 使 用 すること ) 2) 本 剤 投 与 前 に 十 分 な 麻 酔 と 広 域 抗 菌 点 眼 剤 の 投 与 を 行 うこ と ( 広 域 抗 菌 点 眼 剤 は 本 剤 投 与 3 日 前 から 投 与 後 2 日 まで 投 与 すること ) 3) 患 者 に 対 し 眼 内 炎 を 示 唆 する 症 状 ( 眼 痛 眼 脂 等 )があら われた 場 合 には 直 ちに 連 絡 するよう 指 導 すること 4) 過 量 投 与 を 防 ぐため 投 与 前 にプランジャーストッパー 最 後 部 のヒダを 標 線 に 合 わせ 投 与 量 を 確 認 すること [ 適 用 上 の 注 意 の 項 参 照 ] ⑷ 硝 子 体 内 注 射 により 眼 圧 を 一 過 性 に 上 昇 させるおそれがあるの で 本 剤 投 与 後 視 神 経 乳 頭 血 流 の 確 認 と 眼 圧 上 昇 の 管 理 を 適 切 に 行 うこと ⑸ 本 剤 の 硝 子 体 内 注 射 後 一 時 的 に 霧 視 があらわれることがある ため その 症 状 が 回 復 するまで 機 械 類 の 操 作 や 自 動 車 等 の 運 転 には 従 事 させないよう 注 意 すること 3. 相 互 作 用 本 剤 のヒトにおける 薬 物 相 互 作 用 に 関 する 試 験 は 行 われていない 本 剤 は ヌクレアーゼで 代 謝 され in vitroにおいてチトクロム P450に 対 する 阻 害 作 用 は 認 められなかった [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] ベルテポルフィンによる 光 線 力 学 療 法 併 用 時 において 本 剤 の 薬 物 動 態 は 影 響 を 受 けなかった [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] 4. 副 作 用 国 内 で 実 施 された 二 重 盲 検 試 験 ( 試 験 期 間 1 年 間 )において 0.3 mgを 投 与 した 調 査 対 象 例 数 47 例 中 15 例 (32%)に 副 作 用 が 認 められた その 主 なものは 角 膜 浮 腫 3 例 ( 6 %) 前 房 の 炎 症 2 例 ( 4 %) 飛 蚊 症 2 例 ( 4 %) 硝 子 体 混 濁 2 例 ( 4 %)であった また 47 例 中 41 例 (87%)に 投 与 手 技 に 起 因 する 有 害 事 象 が 認 め られた その 主 なものは 結 膜 出 血 37 例 (79%) 点 状 角 膜 炎 14 例 (30%) 表 層 角 膜 炎 11 例 (23%)であった 二 重 盲 検 試 験 に 引 き 続 き 国 内 で 実 施 された 非 盲 検 試 験 ( 2 年 目 の 中 間 解 析 )において 0.3 mgを 投 与 した 調 査 対 象 例 数 61 例 中 11 例 (18%)に 副 作 用 が 認 められた その 主 なものは 網 膜 出 血 3 例 ( 5 %) 前 房 の 炎 症 2 例 ( 3 %)であった また 61 例 中 33 例 (54%)に 投 与 手 技 に 起 因 する 有 害 事 象 が 認 められた その 主 なも のは 結 膜 出 血 14 例 (23%) 表 層 角 膜 炎 11 例 (18%) 結 膜 充 血 10 例 (16%)であった 注 ) 海 外 で 実 施 されたsham 対 照 二 重 盲 検 試 験 の 1 年 目 において 0.3 mgを 投 与 した 調 査 対 象 例 数 295 例 中 79 例 (27%)に 副 作 用 が 認 められた その 主 なものは 硝 子 体 混 濁 15 例 ( 5 %) 視 力 低 下 14 例 ( 5 %) 硝 子 体 浮 遊 物 13 例 ( 4 %)であった また 295 例 中 248 例 (84%)に 投 与 手 技 に 起 因 する 有 害 事 象 が 認 められた その 主 なものは 眼 痛 94 例 (32%) 点 状 角 膜 炎 83 例 (28%) 硝 子 体 浮 遊 物 65 例 (22%)であった 海 外 で 実 施 された 上 記 の 試 験 の 2 年 目 において 0.3 mgを 投 与 し た 調 査 対 象 例 数 128 例 中 16 例 (13%)に 副 作 用 が 認 められた そ 1

2 の 主 なものは 硝 子 体 混 濁 3 例 ( 2 %) 硝 子 体 浮 遊 物 3 例 ( 2 %) 白 内 障 2 例 ( 2 %) 眼 圧 上 昇 2 例 ( 2 %)であった また 128 例 中 77 例 (60%)に 投 与 手 技 に 起 因 する 有 害 事 象 が 認 められた その 主 なものは 点 状 角 膜 炎 32 例 (25%) 眼 痛 27 例 (21%) 硝 子 体 浮 遊 物 25 例 (20%)であった ( 承 認 時 までの 調 査 の 集 計 ) 注 :sham 投 与 (コントロール 群 の 一 種 )では 硝 子 体 内 投 与 の 代 わりに 針 のないシリンジを 局 所 麻 酔 下 で 眼 球 に 押 し 付 けた ⑴ 重 大 な 副 作 用 1) 眼 障 害 : 眼 内 炎 (1.0%) 眼 圧 上 昇 (19.8%) 外 傷 性 白 内 障 (0.3%) 硝 子 体 出 血 (1.3%) 網 膜 剥 離 (0.4%) 網 膜 裂 孔 (0.3%)があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 症 状 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 う こと 注 2)ショック( 頻 度 不 明 ) 注 ) アナフィラキシー 様 症 状 ( 頻 度 不 明 ) ): ショック アナフィラキシー 様 症 状 ( 発 疹 蕁 麻 疹 瘙 痒 息 切 れ 血 圧 低 下 等 )があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 症 状 があらわれた 場 合 には 適 切 な 処 置 を 行 うこ と 注 : 自 発 報 告 のため 頻 度 不 明 注 ) ⑵その 他 の 副 作 用 眼 前 眼 部 後 眼 部 そ の 他 1.0%~ 0.1%~1.0% 以 下 0.1% 以 下 点 状 角 膜 炎 結 膜 出 血 前 房 の 炎 症 白 内 障 角 膜 浮 腫 結 膜 充 血 流 涙 増 加 角 膜 びらん 結 膜 浮 腫 角 膜 上 皮 障 害 表 層 角 膜 炎 眼 充 血 結 膜 炎 硝 子 体 浮 遊 物 硝 子 体 混 濁 硝 子 体 障 害 硝 子 体 剥 離 網 膜 出 血 飛 蚊 症 黄 斑 変 性 眼 脂 眼 痛 視 覚 障 害 眼 刺 激 眼 の 異 物 感 羞 明 視 力 低 下 眼 瘙 痒 症 眼 の 異 常 感 霧 視 光 視 症 眼 瞼 浮 腫 眼 乾 燥 散 瞳 角 膜 炎 アレルギー 性 結 膜 炎 角 膜 沈 着 物 前 房 出 血 角 膜 ジストロ フィー 角 膜 擦 過 傷 角 膜 症 乾 性 角 結 膜 炎 網 膜 瘢 痕 網 膜 滲 出 物 黄 斑 浮 腫 硝 子 体 炎 網 膜 動 脈 閉 塞 網 膜 色 素 脱 失 眼 部 腫 脹 眼 瞼 下 垂 眼 瞼 炎 眼 血 管 障 害 眼 瞼 瘙 痒 症 眼 の 炎 症 眼 緊 張 低 下 眼 沈 着 物 眼 瞼 紅 斑 眼 瞼 刺 激 眼 出 血 眼 瞼 出 血 眼 部 液 ドレナージ 眼 窩 周 囲 血 腫 眼 圧 低 下 視 野 欠 損 眼 精 疲 労 虹 彩 炎 ブドウ 膜 炎 角 膜 障 害 瞳 孔 障 害 瞳 孔 変 形 注 射 部 位 小 水 疱 虹 彩 障 害 瞳 孔 反 射 障 害 視 神 経 乳 頭 陥 凹 硝 子 体 脱 出 網 膜 静 脈 閉 塞 眼 運 動 障 害 黄 疸 眼 眼 瞼 外 反 注 射 部 位 反 応 皮 膚 接 触 性 皮 膚 炎 発 疹 湿 疹 寝 汗 瘙 痒 症 毛 髪 変 色 感 覚 器 ( 眼 を 除 く) メニエール 病 回 転 性 めまい 感 音 性 難 聴 循 環 器 高 血 圧 大 動 脈 瘤 動 悸 消 化 器 悪 心 嘔 吐 胃 不 快 感 精 神 神 経 系 頭 痛 不 安 うつ 病 悪 夢 そ の 他 鼻 漏 疲 労 薬 物 過 敏 症 γ-g T P 増 加 鼻 咽 頭 顔 面 浮 腫 発 熱 炎 インフルエンザ 様 疾 患 悪 寒 圧 痛 背 部 痛 胸 痛 擦 過 傷 注 : 投 与 手 技 に 起 因 する 有 害 事 象 を 含 む 5. 高 齢 者 への 投 与 高 齢 者 では 加 齢 に 伴 う 腎 機 能 の 低 下 に 起 因 すると 考 えられる AUCの 増 加 傾 向 が 認 められている [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] 6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 ⑴ 妊 婦 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること [ 動 物 実 験 (マウス)で 本 剤 を 静 脈 内 投 与 した 場 合 胎 盤 を 通 過 す ることが 報 告 されている ] ⑵ 授 乳 婦 授 乳 中 の 婦 人 には 本 剤 投 与 中 は 授 乳 を 避 けさせること [ヒト 母 乳 中 への 移 行 は 不 明 である ] 7. 小 児 等 への 投 与 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 幼 児 又 は 小 児 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない( 使 用 経 験 がない) 8. 適 用 上 の 注 意 ⑴ 投 与 経 路 本 剤 は 硝 子 体 内 にのみ 投 与 すること ⑵ 投 与 前 1) 冷 所 から 本 剤 ( 袋 に 入 った 状 態 )を 取 り 出 した 後 は 10 時 間 以 内 に 使 用 すること 室 温 に 放 置 した 時 間 が10 時 間 を 超 えな い 限 り 再 度 冷 蔵 保 存 することができるが 必 要 最 小 限 に 留 めること 2) 本 剤 は 注 射 前 に 室 温 に 戻 すこと 3) 薬 液 に 不 溶 物 や 混 濁 が 認 められる 場 合 注 射 筒 に 破 損 が 認 め られる 場 合 又 は 本 剤 がプラスチック 製 のホルダーから 外 れ ている 場 合 には 使 用 しないこと ⑶ 投 与 時 1)30ゲージの 眼 科 用 針 を 使 用 する 2)アルミ 袋 内 は 滅 菌 しているため 使 用 時 まで 開 封 しないこと ⑷ 使 用 方 法 1) 投 与 時 は 本 剤 をプラスチック 製 ホルダーから 取 り 外 し 注 射 筒 の 先 端 のキャップを 外 し 眼 科 用 針 を 取 り 付 ける( 図 1) 図 1 2) 注 射 針 の 先 端 側 を 上 に 向 け 気 泡 の 有 無 を 確 認 し 気 泡 が 認 められた 場 合 には 注 射 筒 を 指 で 軽 くたたいて 気 泡 を 注 射 筒 上 端 まで 上 昇 させた( 図 2) 後 プランジャーロッドをゆっく り 押 し 上 げ 気 泡 を 排 出 する 図 2 3)プランジャーストッパーは 引 き 戻 さないこと また プラン ジャーストッパーの 最 後 部 のヒダ(プランジャーロッドに 最 も 近 い 部 分 のヒダ)が 注 射 筒 に 印 字 されている 標 線 を 超 え ないように 注 意 すること 定 められた 投 与 量 が 注 入 できるよ う 投 与 直 前 にプランジャーストッパーの 最 後 部 のヒダを 標 線 に 合 わせた( 図 3) 後 全 量 を 投 与 すること 図 3 4) 開 封 後 の 使 用 は 1 回 限 りである 標 線 プランジャー ストッパー 最 後 部 プランジャース トッパー 最 後 部 のヒダを 標 線 に 合 わせる 2

3 薬 物 動 態 1. 眼 内 及 び 血 漿 中 濃 度 1) 加 齢 黄 斑 変 性 症 患 者 (47 例 )に ペガプタニブナトリウム0.3 mgを 初 回 投 与 後 1 週 間 以 内 に 最 高 血 漿 中 濃 度 (Cmax)に 達 し Cmaxの 平 均 値 は11.96 ng/ml 初 回 投 与 後 42 日 目 までの 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC42d)の 平 均 値 は2.51μg h/mlであった 見 かけの 消 失 半 減 期 (t1/2)の 平 均 値 は9.61 日 であっ た 反 復 投 与 時 の 投 与 直 前 値 はほとんどの 患 者 で 定 量 限 界 未 満 (0.5 ng/ml 未 満 ) であった 表 日 本 人 加 齢 黄 斑 変 性 症 患 者 にペガプタニブナトリウム0.3 mgを 初 回 投 与 後 の 薬 物 動 態 パラメータ( 薬 物 動 態 パラメータ 算 出 対 象 例 43 例 平 均 値 ( 標 準 偏 差 )) 図 4 投 与 量 (mg) Cmax (ng/ml) AUC42d (μg h/ml) tmax (h) t1/2 * ( 日 ) (13.16) 2.51(0.87) 65.35(47.81) 9.61(4.19) tmax: 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 * 39 例 日 本 人 加 齢 黄 斑 変 性 症 患 者 にペガプタニブナトリウム0.3 mgを 初 回 投 与 後 の 平 均 血 漿 中 ペガプタニブ 濃 度 (n=47) [ 参 考 ] 眼 内 濃 度 ( 動 物 データ) 有 色 ウサギに 14 C-ペガプタニブナトリウム(2.36 mg;1.18 mg/ 眼 )を 硝 子 体 内 投 与 後 24 時 間 の 眼 内 放 射 能 濃 度 は199μg eq./gであり 放 射 能 は 主 に 硝 子 体 液 網 膜 及 び 房 水 に 分 布 した 眼 内 放 射 能 濃 度 のt1/2は151 時 間 であっ た また ウサギ 及 びサルにペガプタニブを 1 mg(0.5 mg/ 眼 )の 用 量 で 硝 子 体 内 投 与 したとき 血 漿 中 ペガプタニブ 濃 度 は 硝 子 体 液 中 濃 度 の0.03 ~0.15%と 低 く 推 移 した 2) 2. 分 布 [ 参 考 ] In vitro 試 験 において ペガプタニブはヒト 血 漿 蛋 白 に 結 合 しないことが 示 された 3) 3. 代 謝 [ 参 考 ] In vitro 試 験 において ペガプタニブはエンドヌクレアーゼ 及 びエキソヌク レアーゼで 代 謝 され 2'-フルオロウリジンが 検 出 された 4. 排 泄 ( 外 国 人 データ) 4) 外 国 人 加 齢 黄 斑 変 性 症 患 者 における 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 において クレアチ ニン クリアランスが20 ml/minに 低 下 すると ペガプタニブのAUCは 最 大 で2.3 倍 に 上 昇 すると 推 定 された このことから ヒトでの 消 失 に 腎 から の 排 泄 が 寄 与 していると 考 えられる [ 参 考 ]( 動 物 データ) 有 色 ウサギに 14 C-ペガプタニブナトリウムを 硝 子 体 内 投 与 したとき 投 与 後 7 日 までの 尿 中 に 投 与 放 射 能 の 約 36%が 排 泄 された 静 脈 内 投 与 では 投 与 後 24 時 間 までの 尿 中 に 投 与 放 射 能 の 約 74%が 排 泄 された 5),6) 5. 相 互 作 用 ベルテポルフィンによる 光 線 力 学 療 法 との 併 用 ( 外 国 人 データ) 本 剤 とベルテポルフィンによる 光 線 力 学 療 法 を 併 用 した 際 のCmax 及 びAUC の 平 均 値 は74 ng/ml 及 び25μg h/mlと 非 併 用 時 のCmax 及 びAUCの 平 均 値 (87 ng/ml 及 び24μg h/ml)と 同 様 であった [ 参 考 ] In vitro 試 験 において CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 及 びCYP3A4/5に 対 するペガプタニブ(0.002~4.725μg/mL)の 阻 害 作 用 は 認 められなかった 1),7) 6. 年 齢 及 び 性 別 日 本 人 及 び 外 国 人 加 齢 黄 斑 変 性 症 患 者 ともに 年 齢 の 上 昇 にともないAUC が 増 加 する 傾 向 が 認 められたが クレアチニン クリアランスで 層 別 した 結 果 年 齢 の 影 響 は 消 失 する 傾 向 が 認 められた 本 剤 を 硝 子 体 内 投 与 した 際 の Cmax AUC 及 び 見 かけの 半 減 期 と 性 別 との 間 には 関 連 は 認 められなかった 臨 床 成 績 1),8) 1. 国 内 での 臨 床 試 験 中 心 窩 下 脈 絡 膜 新 生 血 管 を 伴 う 加 齢 黄 斑 変 性 症 患 者 を 対 象 としたペガプタニ ブナトリウム0.3 mg 1 mg( 6 週 ごと 投 与 )の 2 群 による 二 重 盲 検 試 験 を 実 施 した( 合 計 対 象 患 者 数 :95 例 0.3 mg 群 :47 例 1 mg 群 :48 例 ) 0.3 mg 群 の 平 均 投 与 回 数 は 予 定 した 9 回 に 対 し 8.7 回 であった 本 試 験 の 主 要 評 価 項 目 はETDRS 視 力 表 による 視 力 の 1 年 間 の 平 均 変 化 量 とした 0.3 mg 群 の 視 力 の 平 均 変 化 量 は3.8(95% 信 頼 区 間 -0.6~8.2) 文 字 低 下 であった また 0.3 mg 群 のレスポンダー(ETDRS 視 力 表 による 視 力 の 低 下 が15 文 字 未 満 の 患 者 )の 割 合 は79(95% 信 頼 区 間 64~89)%であった 1 mg 群 の 効 果 は0.3 mg 群 と 同 様 であった ベースラインの 病 変 タイプ(predominantly classic CNV minimally classic CNV occult CNV) 病 変 部 面 積 視 力 年 齢 性 別 PDTの 既 往 にかかわ らず 効 果 が 認 められた 二 重 盲 検 試 験 に 引 き 続 きペガプタニブナトリウム0.3 mgの 非 盲 検 試 験 を 実 施 した( 2 年 目 の 中 間 解 析 時 ) 平 均 投 与 回 数 は 予 定 した10 回 に 対 し 8.2 回 (n=61)であった 2 年 間 の 視 力 の 平 均 変 化 量 は6.9(95% 信 頼 区 間 2.1~ 11.7) 文 字 低 下 レスポンダーの 割 合 は66(95% 信 頼 区 間 52~79)%であっ た(n=53) 図 5 国 内 試 験 の 視 力 の 経 時 変 化 (1 年 目 ) 図 6 国 内 試 験 の 視 力 の 経 時 変 化 (2 年 目 ) 9) 2. 海 外 での 臨 床 試 験 中 心 窩 下 脈 絡 膜 新 生 血 管 を 伴 う 加 齢 黄 斑 変 性 症 患 者 を 対 象 としたペガプタニ 注 ) ブナトリウム0.3 mg 1 mg 3 mg( 6 週 ごと 投 与 )のsham 投 与 対 照 二 重 盲 検 試 験 を 2 試 験 実 施 した( 合 計 対 象 患 者 数 :1190 例 ペガプタニブナト リウム 群 :892 例 sham 投 与 群 :298 例 ) 0.3 mg 群 の 平 均 投 与 回 数 は 予 定 し た 9 回 に 対 し 8.4 回 であった 視 力 の 1 年 間 の 平 均 変 化 量 は0.3 mg 群 8.0(95% 信 頼 区 間 6.1~9.7) 文 字 低 下 sham 投 与 群 15.0(95% 信 頼 区 間 13.0~17.1) 文 字 低 下 であった 本 試 験 の 主 要 評 価 項 目 である 1 年 目 のレスポンダーの 割 合 において 0.3 mg 群 [70(95% 信 頼 区 間 65~75)%]はsham 投 与 群 [55 (95% 信 頼 区 間 50~61)%]より 統 計 学 的 に 有 意 に 優 れていた[p= Cochran-Mantel-Haenszel(CMH) 検 定 ] 0.3 mg 群 と 1 mg 群 の 効 果 は 同 様 であり 3 mg 群 はわずかに 劣 った 3

4 ベースラインの 病 変 タイプ(predominantly classic CNV minimally classic CNV occult CNV) 病 変 部 面 積 視 力 年 齢 性 別 PDTの 既 往 にかかわ らず 効 果 が 認 められた 1 年 目 の 終 了 時 2 年 目 まで 継 続 する 群 (0.3 mg-0.3 mg 群 :133 例 )と 投 与 を 中 止 する 群 (0.3 mg- 中 止 群 :132 例 )に 再 割 付 を 行 い 検 討 した 結 果 2 年 目 まで 継 続 した 群 ( 平 均 ± 標 準 誤 差 0.6±0.6 文 字 低 下 )が 投 与 を 中 止 し た 群 ( 平 均 ± 標 準 誤 差 3.0±0.6 文 字 低 下 )より 視 力 の 低 下 が 緩 慢 であった 図 7 海 外 試 験 の 視 力 の 経 時 変 化 (1 年 目 ) 図 8 海 外 試 験 2 年 目 投 与 中 止 の 影 響 注 :sham 投 与 (コントロール 群 の 一 種 )では 硝 子 体 内 投 与 の 代 わりに 針 のないシリン ジを 局 所 麻 酔 下 で 眼 球 に 押 し 付 けた 構 造 式 : 薬 効 薬 理 10),11) 1. 血 管 新 生 抑 制 作 用 In vitro 試 験 において ペガプタニブは 血 管 増 殖 因 子 (VEGF)165に 選 択 的 に 結 合 し VEGF165がFlt-1 KDR 及 びNP-1 受 容 体 に 結 合 するのを 阻 害 した このときのIC50 値 は Flt-1に 対 して0.47 nmol/l KDRに 対 して1.10 nmol/l NP-1に 対 して0.23 nmol/lであった マウス 角 膜 血 管 新 生 モデル 及 び 未 熟 児 網 膜 症 モデルにおいてペガプタニブの 腹 腔 内 投 与 は 角 膜 及 び 網 膜 の 血 管 新 生 を 用 量 に 応 じて 抑 制 した 50% 抑 制 作 用 を 示 したときの 角 膜 及 び 眼 内 ペガプタニブ 濃 度 は それぞれ0.59 nmol/ L 及 び0.21 nmol/lであった 12) 2. 作 用 機 序 ペガプタニブは VEGF165に 対 して 選 択 的 かつ 高 い 親 和 性 で 結 合 しその 活 性 を 阻 害 するPEG 化 オリゴヌクレオチドである VEGFは 血 管 新 生 血 管 透 過 性 及 び 炎 症 を 惹 起 する 細 胞 外 分 泌 型 の 蛋 白 質 の 一 種 であり 血 管 新 生 を 伴 う 滲 出 型 加 齢 黄 斑 変 性 症 の 進 行 に 関 与 している と 報 告 されている VEGFには 複 数 のアイソフォームが 存 在 し 特 にVEGF165 は 眼 の 病 的 血 管 新 生 に 関 与 するアイソフォームである ラット 動 物 モデルに おいて 病 的 血 管 新 生 に 対 するペガプタニブの 阻 害 効 果 は アイソフォーム 非 選 択 的 VEGF 阻 害 剤 の 効 果 と 同 程 度 であった しかし 正 常 血 管 に 対 してペ ガプタニブが 影 響 しなかったのに 対 して アイソフォーム 非 選 択 的 VEGF 阻 害 剤 では 阻 害 作 用 を 示 した 有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見 一 般 名 :ペガプタニブナトリウム(Pegaptanib sodium) 化 学 名 :Modified oligo RNA(molecular weight: ca. 50,000)consisting of 28 sodium salt of(2'-deoxy-2'-fluoro)c-gm-gm-a-a-(2'-deoxy-2'- fluoro)u-(2'-deoxy-2'-fluoro)c-am-gm-(2'-deoxy-2'-fluoro)u-gm- Am-Am-(2'-deoxy-2'-fluoro)U-Gm-(2'-deoxy-2'-fluoro)C-(2'-deoxy- 2'-fluoro)U-(2'-deoxy-2'-fluoro)U-Am-(2'-deoxy-2'-fluoro)U-Am- (2'-deoxy-2'-fluoro)C-Am-(2'-deoxy-2'-fluoro)U-(2'-deoxy-2'-fluoro) C-(2'-deoxy-2'-fluoro)C-Gm-(3' 3')dT attached to α,α'-{[(1s) -1-{[5-(phosphonooxy)pentyl]carbamoyl}pentane-1,5-diyl]bis (iminocarbonyl)}bis[ω-methoxypoly(oxyethane-1,2-diyl)]in an ester linkage at the 5' end 分 子 式 :C294H342F13N107Na28O188P28[C2H4O]n(nは 約 900) 分 子 量 : 約 50,000 性 状 : 白 色 ~わずかに 着 色 した 粉 末 4

5 包 装 マクジェン 硝 子 体 内 注 射 用 キット0.3 mg 1 キット 主 要 文 献 1) 社 内 資 料 : 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 (A 試 験 ) 2) 社 内 資 料 : 血 漿 蛋 白 結 合 の 検 討 (in vitro) 3) 社 内 資 料 : 代 謝 安 定 性 の 検 討 (in vitro) 4) 社 内 資 料 : 外 国 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 報 告 書 5) 社 内 資 料 : 外 国 第 Ⅰ/Ⅱ 相 試 験 (EOP1000 及 びEOP1001 試 験 ) 6) 社 内 資 料 :チトクロムP450 阻 害 の 検 討 (in vitro) 7) 社 内 資 料 : 外 国 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 (EOP1006 試 験 ) 8) 社 内 資 料 : 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 の 継 続 試 験 (A 試 験 ) 9) 社 内 資 料 : 外 国 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 (EOP1003 及 びEOP1004 試 験 ) 10) 社 内 資 料 :VEGF165の 受 容 体 結 合 阻 害 作 用 (in vitro) 11) 社 内 資 料 : 角 膜 及 び 網 膜 の 血 管 新 生 阻 害 作 用 (マウス) 12)Ishida, S. et al.:j Exp Med 198(3):483, 2003 文 献 請 求 先 主 要 文 献 に 記 載 の 社 内 資 料 につきましても 下 記 にご 請 求 ください ボシュロム ジャパン 株 式 会 社 東 京 都 品 川 区 南 大 井 学 術 情 報 ダイヤル

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