大川智彦　教授　殿

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1 特定非営利法人日本放射線腫瘍学研究機構 試験タイトル : 切除可能胸部食道癌 (T1-3N0M0) に対する局所照射野を用いた化学放射線療法の第二相臨床試験試験タイプ : 第二相臨床試験 プロトコール作成責任者 : 根本建二 野宮琢磨山形大学医学部放射線腫瘍学分野 山形市飯田西 山形大学医学部放射線腫瘍学分野 [email protected] TEL: , FAX: データセンター深尾彰 渡辺みさ子山形大学医学部公衆衛生学教室 山形市飯田西 [email protected] TEL: , FAX: 研究グループ名 : JROSG 消化器腫瘍グループ研究代表者 : 根本建二平成 17 年 2 月 18 日プロトコールコンセプト承認平成 20 年 1 月 8 日フルプロトコール第 1 版提出平成 21 年 4 月 15 日フルプロトコール第 2 版提出平成 21 年 7 月 22 日フルプロトコール第 3 版提出平成 22 年 1 月 11 日フルプロトコール第 4 版提出平成 22 年 5 月 24 日フルプロトコール第 5 版提出 1

2 0 概要 シェーマ 胸部食道扁平上皮癌 T1-3 N0 M0 年齢 歳 PS 0-1 放射線 :60Gy/30fx/6 週 ( 照射野 : 局所 CTV) CDDP:75mg/sqm day1, 29 5-FU:1000mg/sqm day1-4,

3 1 目的 胸部 T1( 粘膜癌は除く ) T3N0M0 食道癌に対する化学放射線療法に際して 原発巣のみを臨 床的標的体積 (CTV:clinical target volume) とすることの有効性と安全性を評価する Primary endpoint: 全生存期間 全生存率 Secondary endpoints: 無再発生存期間 有害事象 2 背景と試験計画の根拠 2.1 対象疾患と標準的な治療法食道癌の罹患率 率は全がん内でそれぞれ 7 位 6 位となっている 好発年齢は 歳代 男女比は 7:1 占拠部位では中胸部食道が最も多く 次いで下胸部 上胸部の順となっている 組織学的には本邦では大部分が扁平上皮癌である 治療法としては 小さな粘膜癌 ( 病巣が粘膜にとどまるもの ) ではリンパ節転移はまれであることから 内視鏡的粘膜切除術 (EMR) が標準治療として確立している また 粘膜下層以上の深達度の場合には リンパ節転移の頻度が高いこともあり 頸部 胸部 腹部の 3 領域の広範なリンパ節郭清と食道癌 ( 亜 ) 全摘術が標準的な術式とされ 1-3) これに術前化学療法あるいは術前化学放射線療法を併用することでより良好な成績が報告されている 4-6) 近年では 放射線単独または化学放射線療法で治療した場合でも 手術に匹敵する良好な成績の報告が相次いでおり 特に化学放射線療法は手術と並んで標準治療の一つとなりうると考えられつつある 7-9) 化学放射線療法ではシスプラチンと 5-FUが主たる併用薬剤として確立されている 海外ではINT0123 の臨床試験の公表以降化学放射線療法における線量で 50.4Gyが標準とされているが 10) その治療成績や内容には疑問点も残り日本国内で完全に認知されているわけではない その後の報告やJCOG 臨床試験に於いても本邦での放射線の線量は 60Gy 程度を用いている試験が多い 11-14) 本臨床試験でも前述の日本国内における臨床試験に基づき 60Gy/30 回を採用した また INT0123 に基づき 50.4Gyが暫定的標準とされているが 線量面での比較もしやすいよう化学療法はINT0123 と同じ体重当たり投与量 投与法を採用した 2.2 化学放射線療法の際の放射線治療の臨床的標的体積 ( 放射線を照射する範囲 :Clinical Target Volume(CTV)) についての問題点現時点で臨床的にリンパ節転移のない食道癌において リンパ節領域をCTVに含めるべきかどうかのコンセンサスは得られておらず 早期の食道癌の照射範囲に関しては施設毎に異なっている可能性がある 表 1に示した通り 食道癌では粘膜下層をこえて浸潤すると病理学的には高率にリンパ節に癌細胞が認められる そのため手術に際しては頚部 胸部 腹部の 3 領域のリンパ節郭清を行 3

4 うことが一般的である 放射線治療でも手術の郭清範囲に準じた CTV を用いている施設もある 表 1: 粘膜下層以上に進展した食道癌のリンパ節転移率 深達度 Akiyama (1994) Isono (1991) ep 0% (0/5) 0% lpm 0% (0/2) mm 16.7% (1/6) 30.0% sm 52.9% (27/51) 51.7% mp 72% (18/25) 67.9% a1 a1-2: 82.9% 77.5% (107/129) a2 81.4% a3 81.8% (9/11) 83.0% 一方で 手術に準じて広範なCTVを用いると高率に晩期合併症が発生することも明らかになってきている Ishikuraらは広範囲のCTVを用いた食道癌の化学放射線療法後に心外膜炎 心不全 胸水 肺炎などの重篤な晩期合併症の頻度が高いことを指摘している 15) 加えて最近では化学放射線療法で治療した食道癌の遺残 再発例に対して積極的に救済手術が行われるようになってきているが 広いCTVでの治療後は 救済手術の合併症が増加する懸念もある 予防域を含まない照射野のデメリットは予防域リンパ節からの再発と考えられる 表 1のように粘膜下層に浸潤した食道癌は病理学的には高率にリンパ節転移が認められる 一方局所照射後の食 9) 道表在癌の再発形式を解析したNemotoらの報告では 食道再発が 23% であるのに対しリンパ 15) 節再発率は 7.4% 広いリンパ節予防域への照射を行わないZhaoらの報告では照射野外リンパ節再発が 8% と実際はあまり高くなかったとしている この報告に加え 化学療法も併用された場合は局所照射野を用いても実際のリンパ節再発はあまり増加しない可能性も考えられる 合併症を減らし救済手術を容易にするため 原発巣とその周囲のみの小さなCTVを用いる場合もありJCOGの食道表在癌 (JCOG 0502) 進行癌(JCOG 0303) の臨床試験においても予防域をとらないCTV( 局所 CTV) が用いられている 有害事象軽減が期待される反面リンパ節再発の増加が懸念されるが 今回の臨床試験に於いて局所照射野が有用であるかどうかを検証する 2.3 本臨床試験の意義このように 日常臨床において 食道癌 (T1-3N0M0) の CTV に関してはコンセンサスが得られていない 食道癌の手術に際しての郭清範囲を検討した研究は多いが 放射線治療の CTV を比較検討した研究は今までに行われたことがなく 局所 CTV の治療成績を検証することは意義があると考えられる 予防域を含む拡大 CTV は局所 CTV に比べ 領域リンパ節再発は減少する反面 重篤な有害事象が多い可能性がある 局所 CTV 群の全生存率が従来の拡大 CTV 群の治療成績と比較して劣らず 有害事象も少ない場合 今後標準照射野を確立するための局所 CTV と拡大 CTV の第 III 相臨床試験に繋がることが期待される 4

5 2.4 本臨床試験で用いられる治療の妥当性 安全性過去にはJCOG9516 やJCOG9906 など予防域を含んだ広い照射野を用いて 60Gy/30 回の化学放射線療法を行った臨床試験も報告されており 許容される有害事象で有効性が報告されている 13, 14) 但し 頻度は少ないが重篤な有害事象も報告されているため 何らかの改善策も必要になると考えられる 本臨床試験で用いる照射法は 総線量 一回線量は前述のJCOGトライアルと同等で照射野のみを縮小した方法であるため 有害事象に関してはこれらの報告よりも悪くなる可能性は極めて低いと考えられる 近年の国内臨床試験のJCOG0303, JCOG0502 ではいずれも予防域を含まない照射野を用いた 60Gy/30 回 /6 週が採用されており これらと照射野 総線量に関してほぼ同一である本臨床試験では一定の安全性が確保されていると考えられる 3 適格基準 3.1 選択基準 1) 未治療胸部食道扁平上皮癌 T1( 粘膜癌は除く )- T3N0M0 ヨード不染 上皮内進展を含み胸部食道に限局するもの N0 の定義はCTにてPET 陽性又は短径 5mmを超えるリンパ節がないこととする 17) 2) 治療前 PET 検査にてリンパ節転移が否定的である 3) PS 0-1 4) 20 歳以上 75 歳以下 5) 下記の条件を満たす骨髄 臓器機能が保持されている症例 1 WBC 3000/m 3, PLT /m 3, Hb 10g/dl 2 GOT 75IU/l, GPT 75IU/l, T-Bil 1.5mg/dl 3 Cr 1.2mg/dl, Ccr( 計算値 ) 60ml/min/body CcrはCockcroft-Gaultの式による計算式を用いる ( 実測値は使用しない ) 男性 :Ccr={( 140- 年齢 )* 体重 (kg)} /{72* 血清クレアチニン値 (mg/dl)} 女性 :Ccr=0.85*{( 140- 年齢 )* 体重 ( kg)}/{72* 血清クレアチニン値 (mg/dl)} 6) 本臨床試験参加について文書で本人の同意が得られていること * 食道病変は頚部 腹部食道への浸潤がないものとする 3.2 除外基準 1) 多発病変 ( スキップ病変を含む食道内多発病変 ) を有する症例 2) 食道癌または他の疾患に対して 化学療法あるいは放射線療法の既往がある症例 3) 食道癌 EMR 後の症例 4) 治療を要する活動性の同時重複癌症例 または異時性であっても無病期間が 3 年未満の症例 5

6 5) コントロール不良の糖尿病 膠原病 心疾患 肺疾患 腎疾患 精神疾患などの重篤な合併症を有し 本試験プロトコールに耐えられないことが予想される症例 6) 妊婦 授乳婦および妊娠の可能性のある症例 7) 活動性の感染症が証明され 38 以上の発熱を有する症例 8) ステロイドを常用している症例 9) ペースメーカーや体内除細動器を有する症例 10) その他治療の施行に重大な支障を来すと判断される合併症を有する症例 4 登録 割付 4.1 登録 : 対象患者が適格規準をすべて満たし 除外規準のいずれにも該当しないことを確認し 登録適格性確認票に必要事項をすべて記入の上 データセンターに電話連絡または登録適格性確認票を FAX 送信する データセンター深尾彰 渡辺みさ子山形大学医学部公衆衛生学教室 山形市飯田西 TEL: , FAX: 選択基準に関する問い合わせ根本建二山形大学医学部放射線腫瘍学分野 山形市飯田西 山形大学医学部放射線腫瘍学分野 TEL: , FAX: データセンターは登録適格性確認票による選択基準 除外基準などに基づき適格性を確認後 登録可能と判断された場合は 症例登録確認通知を作成し 担当医師に FAX にて連絡する 4.3 担当医師は 症例登録確認通知の内容を確認し 1 週間以内に被験者への試験を開始し 治療前記録用紙 ( 背景因子 腫瘍評価 ) に必要事項を記入の上 登録後 14 日以内にデータセンターへ返送する 1 週間以内に開始できなかった場合は その理由をカルテおよび治療経過記録用紙に記載す 6

7 る 4.4 本試験の被験者が登録後 不適格と判明した場合は その時点で当該被験者における試 験を中止し 研究事務局へ報告する 5 薬剤情報 5.1 シスプラチン a) 概要 癌細胞内の DNA 鎖と結合し DNA 合成およびそれに引き続く癌細胞の分裂を阻害するものと考えられる 殺細胞効果は濃度依存性 b) 毒性 嘔気 嘔吐 (74.6%) 食欲不振(62.2%) 全身倦怠感(34.8%) 脱毛(25.7%) 白血球減少 (36.5%) 貧血(28.0%) 血小板減少(17.0%) BUN 上昇 (14.3%) クレアチニン クリアランス値低下 (14.1%) 血清クレアチニン上昇(6.6%) 重篤な有害事象 : 急性腎不全 汎血球減少等の骨髄抑制 ショック アナフィラキシー様症状 聴力低下 難聴 耳鳴 うっ血乳頭 球後神経炎 皮質盲 脳梗塞 血栓性微小血管症 心筋梗塞 うっ血性心不全 溶血性貧血 間質性肺炎 その他の副作用 : 添付文書に記載 5.2 フルオロウラシル (5-FU) a) 概要 腫瘍細胞内に取り込まれた 5-FU がチミジル酸の合成を阻害することにより 癌細胞内の DNA 合成阻害を引き起こす また RNA に組み込まれてリボゾーム RNA の形成を阻害することも知られている 殺作用効果は時間依存性 b) 毒性 食欲不振 (15.2%) 下痢 軟便(12.3%) 全身倦怠感(8.9%) 悪心 嘔吐(8.2%) 白血球減少 (7.9%) 口内炎(6.7%) 色素沈着(4.8%) 脱毛(3.8%) 重大な副作用 : 脱水症状 重篤な腸炎 汎血球減少などの骨髄機能抑制 ショック アナフィラキシー様症状 白質脳症 うっ血性心不全 心筋梗塞 安静狭心症 急性腎不全 間質性肺炎 肝機能障害 黄疸 肝不全 消化管潰瘍 重篤な口内炎 急性膵炎 意識障害を伴う高アンモニア血症 肝 胆道障害 手足症候群 嗅覚障害 嗅覚脱失 劇症肝炎 肝硬変 心室性頻泊 ネフローゼ症候群 皮膚粘膜眼症候群 中毒性皮膚壊死症 溶血性貧血 その他の副作用 : 添付文書に記載 6 本試験で用いる基準 定義 7

8 6.1 病期分類 :UICC TNM 2002 年度版で規定される T1-3,N0M0 6.2 有害事象 :NCI-CTCAE ver.3.0 日本語訳 JCOG/JSCO 版 6.3 胸部食道癌の定義 リンパ節の定義 : 食道癌取り扱い規約第 10 版 7 治療計画と用量変更基準 7.1 シェーマ 7.2 放射線治療 標的体積 1) 肉眼的標的体積 :GTV (Gross tumor volume) 色素内視鏡とCTによりGTVを決定する GTVは両者で把握可能な病変を全て含む 内視鏡的に病変の近位 遠位端に金属クリッピングを行う その際には色素散布は必須である クリップはしばらくすると脱落することも多く 照射野変更に備えてクリップ装着後すぐに治療体位の背臥位によるX 線写真を撮影する 2) 臨床的標的体積 :CTV (Clinical target volume), CTV: GTV に微視的な進展範囲を考慮し頭尾側方向に 2cm 左右背腹方向 0.5-1cm を加えたものとする 3) 計画標的体積 :PTV (Planning target volume) PTV:CTV に患者固定再現性の誤差などを見込んで適切なマージン ( 左右背腹方向 cm 程度 頭尾側方向 1-2 cm 程度 ) を加えたものを PTV とする 胸部下部などは呼吸性移動が大きいため 治療計画後に食道またはクリップが X 線シミュレータで確実に PTV の範囲に含まれていることを確認することが望ましい X 線シミュレータを有さない施設では 自然呼吸下で治療計画 CT を複数回撮像する リニアックグラフィーの確認を複数回行う 別に透視下に呼吸性移動を確認する などして適切な PTV 設定を行うことが望ましいが 各施設の判断に任せら 8

9 れる 照射法 PTV に対し前後対向 2 門にて 40Gy/20 回 /4 週後 脊髄をはずした斜め 2 門照射にて 20Gy/10 回 /2 週が一般的によく用いられるが 下記リスク臓器への線量が許容範囲内で標的体積に 60Gy/30 回照射される場合は門数 照射方向に変更があっても構わない リスク臓器の線量制限の参考値心臓 ( 全体 ): mean dose < 40 Gy [ 目標 ] 肺 :V5<50%, V10<40%, V15<30%, V20<20% [ 目標 ] 脊髄 :V50 0% ( 一部分でも 50Gy を超えない ) [ 必須 ] 照射装置 6-10MV の X 線発生装置を用いる 線量計算基準点 ( アイソセンター ) は PTV 内の点とする 線量評価点 ( ウエイトポイント ) は PTV 内の適切な点とする ( 空気中 骨 照射野辺縁等の不適切な場所には設定しない ) 標的基準点と線量評価点は必ずしも同一でなくとも良いが 各ビームの基準点 各ビームの線量評価点は同一の場所とする 上記リスク臓器を保護した上で PTV 内は均一に処方線量 ±5% 以内に照射されることが望ましい [ 目標 ] 治療計画は CT シミュレータで行うこととする 治療計画ソフトウェア 線量計算アルゴリズムは指定しないが モニターユニット値の算出において不均質補正を行うもの (convolution, superposition, AAA: analytical anisotropic algorithm 等 ) を使用することとする 照射開始日および正月休みなどへの対応照射開始日 (day 1) の曜日は月曜日または火曜日とする 照射期間中に正月休みや連休により照射ができない場合は 施設の実情に合わせて土曜日や休日に照射するなどの方法でできるだけ照射期間の延長を避けるようにする 7.3 化学療法 5-FU 1000mg/m2/day 持続点滴静注 (div) day 1-4 day CDDP 75mg/m2/day 点滴静注 (div) day 1 day 29 CDDP 75mg/m2 day1 5-FU 1000mg/m2 day1- CDDP 投与日には 3000mL/day 以上の輸液量を投与する 5-FU は 24 時間の持続投与とする 可及的に 照射と化学療法 ( 特に CDDP) が同日に行われるようにする 化学放射線療法における治療開始日 (day1) は 月曜日または火曜日とし 照射は化学療法開始日と同じ day 1 から開始し 土曜日, 日曜日, 祝日を除く平日に行う 7.4 用量 スケジュール変更基準 放射線治療の休止 中止以下の基準を一つでも満たす場合は 放射線治療を一時休止とする 9

10 1. Grade 4(CTCAE, version 3.0) の白血球減少 (<1,000/mm 3 ) 好中球減少(<500/mm 3 ) ヘモグロビン減少 (<6.5g/dl) あるいは血小板減少(<25,000 /mm 3 ) を認めた場合は 白血球 好中球 ヘモグロビン 血小板ともにGrade2 までの回復を待って再開する 2. 感染兆候を有する 38 以上の発熱を認めた場合は化学放射線療法を一時中断し 感染症治療による感染兆候の改善と 38 以下への回復を待って速やかに再開する 感染兆候を伴わない発熱で腫瘍熱の可能性が高いと考えられる場合は 必要に応じて解熱剤を投与し治療継続とする 3. Grade 3(CTCAE version 3.0) 以上の食道炎を認めた場合は Grade 2 までの回復を待って再開する 以下の場合放射線治療を中止する 放射線治療中止にともないプロトコール中止とし 追加治療の是非は各担当医の判断に任せられる 1. 放射線照射による食道炎以外の Grade 4 以上の非血液毒性の場合は 放射線療法を直ちに中止する 食道炎に関しては 全身状態の悪化あるいは食道瘻の形成をみた場合は 照射を中止する 2. 放射線治療延期基準に従い治療が 15 日以上遷延する場合は プロトコル脱落として ITT (intention to treat) 解析には含めるが on treatment analysis では解析対象から除外する 3. 患者あるいは家族から中止の申し出があった場合は放射線療法を中止する 化学療法の休止 中止 1. 2 コース目の化学放射線療法開始予定日または前日に以下の規準を一つでも満たさない場合には 化学療法の開始を延期するが 放射線照射休止 / 中止基準に抵触しなければ放射線照射は継続する 化学療法の延期は 14 日まで許容するが 14 日を越えても回復が認められず投与できない場合プロトコール治療を中止する 延期中 回復により以下の全ての基準を満たした場合は速やかに化学療法を再開する 1. 白血球数 2500/mm3 (Grade2 以下 ) 2. 血小板数 75000/mm3(Grade1 以下 ) 3. Grade2 以下の悪心 嘔吐 食欲不振 食道炎 下痢 4. Cr 1.5mg/dl 5. T-bil 2.5mg/dl 6. GOT 100IU/l 7. GPT 100IU/l 8. Grade2 以上の放射線肺臓炎がない 2. 患者あるいは家族から化学療法中止の申し出があった場合は化学療法を中止し プロトコール治療を中止する 追加治療の是非は担当医の判断に任せられる 10

11 回目の化学療法の投与量設定基準 2 回目の 5-FU/CDDP の投与の際は 下記の基準に従って用量を設定する 5-FU/CDDP の減量基準 に該当する有害事象が 放射線照射のみもしくは放射線 化学療法併用中いずれの場合にかかわらず 1 回でも認められた場合には 5-FU/CDDP の 用量を共に 1 レベル下げる CDDP の減量基準 に該当する場合には CDDP の投与量のみ 1 レベル下げる 5-FU/CDDP の減量基準 と CDDP の減量基準 の両方に該当する場合は CDDP の投 与は行わず 5-FU の投与量を1レベル下げる 5-FU/CDDP の減量基準 : CDDP の減量規準 : 登録後に下記のいずれかが1 回でも認められる 1. 白血球数 <2000/mm3 ( Grade3) 2. 血小板数 <50000/mm3 ( Grade3) 3. T-bil >3.0mg/dl 4. GOT >200IU/l 5. GPT >200IU/l 6. Cr 投与日または投与前日に 1mg/dL Cr 1.5mg/dL 登録後に1 度でも Cr 2.0mg/dL が観測された 該当する減量基準 5-FU CDDP レベル mg/m2/day 75mg/m2 レベル-1 700mg/m2/day 50mg/m2 レベル-2 -( 注 1) なし ( 投与せず : 注 2) 注 1: 5-FU が-1 レベルで更に減量が必要となった場合はプロトコル治療を中止する 注 2: CDDP のみ-2 レベルになった場合 CDDP は投与せず 5-FU のみ投与を行う 7.5 併用療法 支持療法 後治療 併用療法本試験では 照射開始前 照射中 照射後のいずれにおいても他の化学療法剤 免疫賦活剤等の併用は行わない 支持療法 1. 食道炎に対しては Grade 1 食道炎が出現した時点でアルギン酸ナトリウム液 (60 ml 分 3 食前 ) などを処方することとする その他必要に応じて 嚥下時痛に対しては鎮痛剤を用いる 2. 骨髄抑制に対する顆粒球増加因子 (G-CSF) は保険適応に従って投与する 11

12 * 日本癌治療学会のG-CSF 適正使用ガイドライン ASCOによるG-CSF 適正使用ガイドラインを参照の上 使用判断は担当医の適正な判断に任せられる 18, 19) 3. 悪心 嘔吐に対して CDDP 投与直前にセロトニン受容体阻害剤とステロイドの併用投与を行う 高血圧 糖尿病を有する患者に対するデカドロンの投与は重症度を考慮した上で担当医の判断に任せられる また 適切と思われる他の制吐剤の併用も認められる 4. 下痢に対して止瀉剤を適宜使用し症状の重篤化を防止するよう努める 後治療臨床的に遺残 再発が明らかとなるまでは後治療は行わないものとする 治療終了後の評価にて明らかな遺残が見られた場合 治療終了後に明らかな局所再発が確認された場合は後治療を積極的に検討する 最近の研究では化学放射線療法後の局所再発に対する救済手術の治療成績が比較的良好であることが報告されており 特に手術の適応とならないような危険因子が無ければ救済手術 ( あるいは内視鏡的切除術 ) を第一に推奨する 20, 21) 手術適応が無い場合は化学療法 放射線治療 緩和医療などを含め総合的に最善と考えられる後治療を検討する 8 有害事象の評価 報告 8.1 有害事象の定義本臨床試験では照射開始 90 日以内にみられるものを早期有害事象と それ以降に見られるものを晩期有害事象とする 重篤な有害反応は 以下のとおりである 1. プロトコール治療中もしくは最終プロトコール治療日から 30 日以内のすべての 2. 最終治療日から 30 日以降で 治療との因果関係が否定できない 3. 予期されない grade 4 の非血液毒性 4. 患者に重大な障害を残す食道瘻 および放射線脊髄炎などの晩期障害 8.2 予期される有害反応照射期間中あるいは照射開始 90 日以内にみられる有害反応としては 骨髄抑制 食道炎 放射線肺臓炎 放射線皮膚炎などがある 照射開始後 90 日を越えて見られる晩期有害反応には 食道潰瘍 食道穿孔 食道狭窄 心外膜炎 放射線肺臓炎 放射線胸膜炎 心筋障害などがある 8.3 有害事象の評価毒性の判定は CTCAE version 3.0 JCOG/JSCO 日本語版に従い 毒性が消失するまで 照射中は少なくとも週 1 回評価し 照射後は定期的に観察を行う その経過を適宜症例記録カードに記載する 8.4 有害事象の報告と対応急送報告の手順 12

13 1) 一次報告 : 施設研究責任者は 急送報告の対象となる有害事象が生じた場合有害事象発生を知りえてより 72 時間以内に研究事務局に可能な限りの知り得た情報を 重篤な有害事象 < 緊急 > 報告書 に記載し FAX するとともに電話でも連絡する 2) 二次報告 : 原則として 重篤な有害事象 < 詳細 > 報告書 により詳細な情報を記入し 15 日以内に FAX する 9 観察 検査 報告項目とスケジュール 1) 登録前評価項目 ( 治療開始は登録通知受領日より1 週間以内 ) 1. 患者背景 : 患者イニシャル 性別 身長 体重 治療歴 組織診断名 合併症の有無 PS ( 登録日を含まないで 14 日以内 ) 2. 視診 触診 食道バリウム造影検査 上部消化管内視鏡 胸部 X 線 頸部 ~ 腹部 CT ( 造影が望ましい ) PET ( 登録日を含まないで 28 日以内 ) その他の望ましい検査: 気管支鏡 全身骨シンチ 脳 CT(MRI) 超音波内視鏡等 3. 白血球数, 赤血球数, ヘモグロビン, 血小板数, 好中球数 ( 登録日を含まないで 14 日以内 ) 4. 生化学 :GOT, GPT, T.Bil, Na, K, Cr( 登録日を含まないで 14 日以内 ) 5. 腫瘍マーカー :SCC, CEA, ( 登録日を含まないで 14 日以内 ) 6. 尿検査一般 ( 登録日を含まないで 14 日以内 ) 2) 治療中の評価項目 ( 週 1 回以上 ) 1. 臨床所見の観察項目 :PS 体温 血圧 尿量 感染症の有無 2. 白血球数, 赤血球数, ヘモグロビン, 血小板数, 好中球数 3. 生化学 :GOT, GPT, T.Bil, Na, K, Cr 3) 治療終了後の効果判定と定期評価項目治療後の効果判定の検査は予定治療終了後 4 週間以降 8 週間以内の間に行う 検査は頚部 腹部 CT と上部消化管内視鏡検査を必須とし PET/ 上部消化管造影検査も併用すると望ましい 腫瘍消失 (CR: complete response) の判定に関しては上記期間内の画像検査と 上部消化管内視鏡による組織学的検査の何れに於いても腫瘍消失が証明された場合に CR と判定する ( 明らかに腫瘍が残存していると判断される場合は組織学的検査は必須ではない 粘膜隆起など残存と判別困難な場合は組織学診断を以て確定診断とする 治療終了直後は偽陽性の恐れがあるため組織学的検査は行わない 腫瘍の反応が遅く 上記期間を過ぎてから消失した稀な場合などは上記期間を超えてから効果判定の検査を行っても構わない 担当医の判断に於いて組織学的に偽陽性が疑われる結果が得られた場合も 上記期間を過ぎてから再検査を行って構わない 上記期間を超えてから行った検査でも組織学的に陰性と確認された場合は CR と評価される ) 13

14 定期的評価は下記スタディカレンダーに従って行う : 必ず実施 : 必要に応じて実施 検査内容 登録 28 日前 登録 治療終了後 4 週 8 週まで 治療終了後 2 年目まで 3-5 年目 採血 ( 末梢血 生化学 ) (14 日以内 ) (3 か月毎 ) (6 か月毎 ) 腫瘍マーカー ( 採血 ) (14 日以内 ) (3 か月毎 ) (6 か月毎 ) 心電図 胸部 X 線 (28 日以内 ) 頚 腹部 CT (28 日以内 ) (3 か月毎 ) (6 か月毎 ) PET 又は PET-CT* (28 日以内 ) 上部消化管造影 (28 日以内 ) 上部消化管内視鏡 (28 日以内 ) (3 か月毎 ) (6 か月毎 ) *PET-CT を施行した場合は同時期の頚 / 腹 / 胸部 CT を省略可 * 治療開始は症例登録通知受領後 1 週間以内に開始する 10. 目標症例数と試験期間 10.1 目標症例数必要症例数 :36 例 10.2 試験期間研究期間 : 患者登録期間 3 年 観察期間 3 年 合計 6 年 11 endpoints ( エンドポイント ) の定義 1) primary endpoint: 全生存期間 全生存率を primary endpoint として評価する 治療開始日を起算日とし あらゆる原因による日までの期間 生存例では最終生存確認日をもって打ち切りとする 追跡不能例では追跡不能となる以前で生存が確認されていた最終日をもって打ち切りとする 2) secondary endpoints: 無再発生存率 有害事象の頻度と重篤度 12 統計学的考察これまでのT1-T3N0M0 食道癌に対する根治的放射線療法または化学放射線療法の 3 年全生存率は約 55% 80% と報告されている 7-9,22-26) やや古いデータになるが 国内の食道癌の統計 (1998) ではI 期 (T1N0M0) 食道癌とII 期 (T2/3N0M0) 食道癌の頻度はほぼ同数で平均 3 年全生存率は約 68% となる 27) さらにT1 から今回の解析に含まないT1aを除外すると全体の 3 年全生存率 14

15 はこれよりやや低下すると考えられる また 統計に基づくとT1b/T2/T3 の比率に関しては T1bが若干多くなると推測されるが極端な偏りは出ないと考えられる これらの結果をふまえ 本研究では対象とする症例の期待 3 年全生存率を 65% 下回った場合に明らかに劣性と考えられる閾値 3 年全生存率を 45% と設定した このとき 帰無仮説 (H0) は 対象群の 3 年全生存率は明らかに劣性である閾値 3 年全生存率以下である とし 対立仮説 (HA) は 対象群の 3 年全生存率は期待 3 年全生存率以上である とする この帰無仮説を棄却し 対立仮説を証明するために次の統計学的手法を用いた 片側有意水準 α=0.1 検出力(1-β)=0.9 追跡期間を 3 年としてLawlessらの生存曲線モデルによる必要症例数計算公式に当てはめると必要サンプル数は 31 例と計算される 28) これに不適格例などを考慮し 必要適格登録数を 36 例とした 予定登録期間は 3 年 年間必要登録症例数は 12 例となる 13 各記録用紙の記入と提出期限 症例記録用紙への必要データの記載は各研究施設の施設研究者 / データ管理者がもれなく記載 しなければならない 症例記録用紙原本をデータセンターに送付する 用紙の名称 データセンターへの送付時期 1 登録適格性確認票 ( 症例登録確認通知票 ) 登録時 2 治療前記録用紙 治療開始 2 週間以内 3 治療終了報告用紙 治療終了後 2 週間以内 4 経過観察用紙 治療終了後 6ヶ月毎 5 有害事象 < 緊急 > 報告書 発症後 72 時間以内 6 有害事象 < 詳細 > 報告書 発症後 15 日以内 14 倫理的事項 14.1 患者の保護本試験はヘルシンキ宣言に従って行う 14.2 インフォームドコンセントインフォームドコンセントの取得無しに 本試験に登録してはならない 推奨される同意書を添付する 14.3 患者への説明本試験にあたり下記の事項を 説明文書を用いて 口頭で患者本人および家族に十分説明する 説明は各施設で放射線治療担当医が行う 説明 同意文書は説明する時に患者本人に手渡す 説明内容 1) はじめに 15

16 2) 病名 治療法 問題点 3) 臨床試験の目的 4) 治療内容 5) 臨床試験の方法 6) 予想される副作用 7) 検査について 8) プライバシーの保護 9) 同意されない場合でも不利益を受けないこと 10) 同意した後でも いつでもこれを撤回できること 11) 問い合わせ 連絡先について 12) 文書による同意 14.4 同意の取得患者が臨床試験の内容をよく理解したことを確認した上で 試験への参加について依頼する 患者本人が臨床試験に同意した場合は説明 同意文書末尾に自署による署名を得る 同意書原本は説明した医師の署名 同意を得た日付けを記載した文書として診療録に保存する 14.5 プライバシーの保護と患者識別患者氏名は 施設からデータセンターに知らされることはない 14.6 プロトコールの遵守本試験に参加する研究者は 患者の安全と人権を損なわないかぎりにおいて本研究実施計画書を遵守する 15 プロトコールの承認各施設の臨床試験への参加にあたって 本試験計画書 ( プロトコール ) が参加各施設の倫理委員会や臨床試験審査委員会などの Institutional Review of Board(IRB) の審査を受け承認されることが必要である 施設研究責任者 ( 施設コーデイネーター ) は施設の IRB の承認を示す文書 ( 自由形式 ) のコピーを研究事務局に郵送する データセンターは 各施設 IRB の本試験の承認を確認した後に 当該施設からの症例登録を受け付ける 16 プロトコールの変更 プロトコール変更内容が軽微な場合は事務局レベルで対応可能であるが 重大なプロトコール 変更の場合は施設の IRB での再審査を要する 17 試験の中止と終了 16

17 i) 中間解析と試験の早期中止中間解析に関しては 求めるエンドポイント 3 年生存率に対して症例登録期間が 3 年であり 登録期間中に結果を解析できないため本研究では中間解析は行わない 仮に予見困難な重度の有害事象の続出といった不測の事態が発生した場合など効果安全性委員会より試験の中止または変更の勧告がなされた場合 研究代表者は勧告内容を検討し試験の中止または変更を行うか決定する 試験の中止または変更を行う場合は 効果安全性委員会に 試験中止願い または プロトコール変更願い を文書で提出し 承認後に研究代表者は中止または変更を実行することができる ii) 目標症例数が登録され すべての症例の評価が終了した時点で試験終了とする 18 研究組織 1. 研究助成文部科学省研究助成金 ( 基盤 A) 山田班参加施設および JROSG 文部科学省研究助成金 ( 基盤 A) 山田班班長 : 山田章吾 ( 東北大学がんセンター長 ) NPO 法人 JROSG( 日本放射線腫瘍学研究機構 ) 理事長 : 三橋紀夫 2. 研究事務局根本建二山形大学医学部放射線腫瘍学分野 山形市飯田西 TEL: , FAX: データセンター深尾彰 渡辺みさ子山形大学医学部公衆衛生学教室 山形市飯田西 [email protected] TEL: , FAX: プロトコール効果安全性評価委員会倫理委員会通過後決定 5. 研究参加施設近日募集予定本臨床試験参加するには 各施設の臨床試験審査委員会 (IRB; institutional review board) の承認を必要とする 参加施設代表者は IRB 通過承認日を事務局に連絡した後に症例登録が行 17

18 える 19 登録期間 JROSG 審査承認後 ~3 年間 症例の集積状況により 期間を延長または短縮しうる 20 研究結果の発表 研究成果に関するデータは 研究代表者および参加施設コーデイネーターが協議の上 発表担 当者を決め 然るべき時期に学会および論文で報告する 21 参考文献 1) Akiyama H, Tsurumaru M, Kajiyama Y. Systemic lymph node dissection for esophageal cancer- effective or not? Dis Esophagus 7:2-13, ) Isono K, Sato H, Nakayama k. Results of nationwide study on the three-field lymph node dissection of esophageal cancer. Oncology 48: , ) Sharma S, Fujita H, Yamana H, Kakegawa T. Patterns of lymph node metastasis in 3-field dissection for carcinoma in the thoracic esophagus. Surg Today 24: , ) Tepper J, Krasna MJ, Niedzwiecki D, Hollis D, Reed CE, Goldberg R, Kiel K, Willett C, Sugarbaker D, Mayer R. Phase III trial of trimodality therapy with cisplatin, fluorouracil, radiotherapy, and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer: CALGB J Clin Oncol Mar 1;26(7): ) Lv J, Cao XF, Zhu B, Ji L, Tao L, Wang DD. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy on prognosis and surgery for esophageal carcinoma. World J Gastroenterol Oct 21;15(39): ) Cao XF, He XT, Ji L, Xiao J, Lv J. Effects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging and prognosis for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus. 2009;22(6): ) Murakami M, Kuroda Y, Nakajima T, et al. Comparison between chemoradiation protocol intended for organ preservation and conventional surgery for clinical T1-T2 esophageal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45: , ) Nishimura Y, Okuno Y, Ono K, et al. External beam radiation therapy with or without high-dose-rate intraluminal brachytherapy for patients with superficial esophageal carcinoma. Cancer 86: , ) Nemoto K, Yamada S, Hareyama M, et al. Radiation therapy for superficial esophageal 18

19 cancer: a comparison of radiotherapy methods. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50: , )Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol Mar 1;20(5): )Kii T, Takiuchi H, Kawabe S, et al. Evaluation of prognostic factors of esophageal squamous cell carcinoma (stage II-III) after concurrent chemoradiotherapy using biopsy specimens. Jpn J Clin Oncol Aug;37(8): )Kato H, Sato A, Fukuda H, et al. A Phase II Trial of Chemoradiotherapy for Stage I Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9708). Jpn J Clin Oncol Jun 23.Epub 13)Ishida K, Ando N, Yamamoto S, Ide H, Shinoda M. Phase II study of cisplatin and 5-fluorouracil with concurrent radiotherapy in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus: a Japan Esophageal Oncology Group (JEOG)/Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG9516). Jpn J Clin Oncol Oct;34(10): )Ohtsu A, Boku N, Muro K, et al. Definitive chemoradiotherapy for T4 and/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol. 17(9): , )Ishikura S, Nihei K, Ohtsu A, et al: Long-term toxicity after definitive chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. J Clin Oncol 21: , )Zhao KL, Ma JB, Liu G, Wu KL, Shi XH, Jiang GL. Three-dimensional conformal radiation therapy for esophageal squamous cell carcinoma: is elective nodal irradiation necessary? Int J Radiat Oncol Biol Phys Feb 1;76(2): )Mizowaki T, Nishimura Y, Shimada Y, et al. Optimal size criteria of malignant lymph nodes in the treatment planning of radiotherapy for esophageal cancer: evaluation by CT and MR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , ) 日本癌治療学会臨床試験委員.G-CSF 適正使用ガイドライン.International Journal of Clinical Oncology. 2001;6(Suppl): )American Society of Clinical Oncology. Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. [No authors listed] J Clin Oncol Nov;12(11): )Chao YK, Chan SC, Chang HK, Liu YH, Wu YC, Hsieh MJ, Tseng CK, Liu HP. Salvage surgery after failed chemoradiotherapy in squamous cell carcinoma of the esophagus. Eur J Surg Oncol Mar;35(3): Epub 2008 Apr 8. 19

20 21)Ariga H, Nemoto K, Miyazaki S, Yoshioka T, Ogawa Y, Sakayauchi T, Jingu K, Miyata G, Onodera K, Ichikawa H, Kamei T, Kato S, Ishioka C, Satomi S, Yamada S. Prospective comparison of surgery alone and chemoradiotherapy with selective surgery in resectable squamous cell carcinoma of the esophagus. Int J Radiat Oncol Biol Phys Oct 1;75(2): ) 根本建二 山田章吾 西尾正道 他 : JASTRO 研究グループによる標準的放射線治療法を用いた食道表在癌の治療成績. 日放腫会誌 17: , )Nemoto K, Yamada S, Nishio M, et al. Results of radiation therapy for superficial esophageal cancer using the standard radiotherapy method recommended by the Japanese Society of Therapeutic Radiology and Oncology (JASTRO) Study Group. Anticancer Res Mar-Apr;26(2B): )Wang H, Ryu J, Gandara D, et al. A phase II study of paclitaxel, carboplatin, and radiation with or without surgery for esophageal cancer. J Thorac Oncol Feb;2(2): )Burtin P, Bouché O, Giovannini M, et al.. Endoscopic ultrasonography is an independent predictive factor of prognosis in locally advanced esophageal cancer. Results from the randomized FFCD 9102 study from the Fédération Francophone de Cancérologie Digestive. Gastroenterol Clin Biol Mar;32(3): )Malaisrie SC, Hofstetter WL, Correa AM, et al. Endoscopic ultrasonography-identified celiac adenopathy remains a poor prognostic factor despite preoperative chemoradiotherapy in esophageal adenocarcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg Jan;131(1): )Comprehensive Registry of Esophageal Cancer in Japan, 3rd Edition (1998, 1999). The Japanese Society for Esophageal Disease. 28)Lawless, J. Statistical Models and Methods for Lifetime Data, John Wiley and Sons,

21 CTC AE v3.0 日本語訳 ( 抜粋 ) 副作用名 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 白血球数 < LLN-3000 < < < 1000 好中球数 < LLN-1500 < < < 500 ヘモグロビ < LLN-10.0 < < < 6.5 ン 血小板数 < LLN-75,000 < 75,000-50,000 < 50,000-25,000 < 25,000 T-Bil > ULN-1.5xULN > xuln > xuln > 10.0 xuln - GOT(AST) > ULN-2.5xULN > xuln > xuln > 20.0 xuln - GPT(ALT) > ULN-2.5xULN > xuln > xuln > 20.0 xuln - 粘膜炎 / 口内炎 ( 診察所見 ) 粘膜炎 / 口内炎 ( 機能 / 有症状 ) 食欲不振 悪心 粘膜の紅斑 上部気道 消化管 ; 軽微な症状あり 通常の食事 ; 呼吸器の軽微な症状があるか 機能に影響なし 下部 GI 部位 ; 軽微な不快感 医療処置の適応なし食欲低下あるが食事習慣の変化なし 食欲不振だが食習慣に変化なし パッチ状の潰瘍形成または偽膜形成 上部気道 消化管 ; 症状あるが 特別食を摂食 ; 呼吸器症状は機能に影響しているが ADL に支障なし 下部 GI 部位 ; 有症状 医療処置の適応はあるが ADL に影響なし 経口摂取が変化するが優位な体重減少又は栄養失調なし : 経口栄養補助の適応 経口摂取量が減少するが 有意な体重減少 脱水 栄養失調を伴わない : 静脈内補液の適応 <24 時間 融合性の潰瘍形成または偽膜形成 ; 小さい創傷からの出血 上部気道 消化管 ; 症状あり 十分な栄養または流動物の経口摂取不可能 ; 呼吸器症状は ADL を障害している 下部 GI 部位 ; 便失禁またはほかの症状により ADL に支障あり 有意な体重減少または栄養失調 ( 例, 経口カロリーおよび / または水分摂取不十分 ); 静脈内補液 経管栄養または TPN 適応カロリーおよび水分の経口摂取不十分 ; 24 時間の静脈内補液 経管栄養 または TPN の適応 組織潰瘍 ; 多量の自然出血 ; 生命を脅かす病態生命を脅かす病態に関連する症状 生命を脅かす病態 生命を脅かす病態 21

22 副作用名 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 嘔吐 24 時間に 1 回 24 時間に 2~5 回 ; <24 時間の静脈内補液の適応 24 時間に 6 回 ; 24 時間の静脈内補液 または TPN の適応 生命を脅かす病態 嚥下障害 ( 嚥下困難 ) 食道炎 有症状 定期に食事を摂ることができる 無症状で 病理所見 画像所見 または内視鏡所見のみ 下痢治療前より <4 回 /1 日の排便回数増加 呼吸困難 ( 息切れ ) 肺臓炎 / 肺浸潤 疲労 ( 無力 嗜眠 倦怠感 ) 労作時呼吸困難あるが 階段の一続きを止まらずに上ることが可能 無症状 画像所見のみ 治療前より軽度の疲労 症状あり 摂食 / 嚥下に変化あり ( 例 食習慣の変化 栄養補助食品の経口摂取 ); <24 時間の静脈内補液の適応 症状あり ; 摂食 / 嚥下に変化あり ( 例 食習慣の変化 栄養補助食品の経口摂取 ); < 24 時間の静脈内補液の適応 治療前より 4~6 回 /1 日の排便回数増加 ;<24 時間の静脈内補液の適応 ;ADL に支障なし労作時呼吸困難があり 階段の一続きを止まらずに上ることは不可能だが 止まらずに 1 街ブロック (0.1km) 歩行可能症状あるが ADL に支障なし 中等度の疲労まはた一部の ADL が困難である 症状あり 摂食 / 嚥下に重篤な変化あり ( 例 カロリーおよび水分の経口摂取不十分 ); 24 時間の静脈内補液 経管栄養 または TPN の適応 症状あり摂食 / 嚥下に重篤な変化あり ( 例 カロリーおよび水分の経口摂取不十分 ); 24 時間の静脈内補液 経管栄養 または TPN の適応 治療前より 7 回 /1 日の排便回数増加 ; 失禁あり ; 24 時間の静脈内補液の適応 ;ADL に支障あり 呼吸困難あり ADL に支障 症状あり ADL に支障あり ; 酸素吸入の適応 重度の疲労 ADL に支障 生命を脅かす病態 ( 例 閉塞 穿孔 ) 生命を脅かす病態 生命を脅かす病態 ( 例, 血流動態虚脱 ) 安静時に呼吸困難 ; 挿管 / 人工呼吸器の適応 生命を脅かす病態 ; 換気補助の適応不能 22

23 患者さんへの説明文書 切除可能胸部食道がん (T1-3N0M0) に対する局所照射野を用いた化学放射線療法の第二相 臨床試験 1) はじめに当院の医師達は患者さんへのよりよい治療を提供するとともに 病気の診断法と治癒法の改善を常にこころみています 新しい診断方法や治療法 薬などが開発されるためには それがどのくらいの病状の患者さんにどの程度役立つか また治療法や薬に関しては安全性に問題がないかなどを患者さんに協力いただきながら確かめることが必要となります この研究を臨床試験と言います 臨床試験は 参加することに同意した患者さんのみに対して行われるものです この説明文書を十分お読みになり よくお考えになった上で この臨床試験に参加するかどうか判断して ご協力していただきたいと考えております もし よくわからない点やご不明な点がありましたら どんなことでも遠慮せずに担当医師に質問してください 2) 病名 治療法 問題点担当医師からもお話があったと思いますが あなたの病気は食道がんであり 抗がん剤と放射線による治療 ( 化学放射線療法といいます ) が予定されています 病気がどの程度進行しているかは病期といい 早期のものを I 期 かなり進行したものは IV 期とされます あなたは I 期または II 期の食道がんで 比較的早期のがんですが 食道の壁の少し深くまでがんが入り込んでおり 現在の画像診断でははっきりしませんが 目に見えない小さなリンパ節転移がある場合もあります 治療には手術と化学放射線療法 ( 抗がん剤と放射線を同時に使う治療 ) があります 両者とも概ね同じ治癒率が得られることがわかってきましたが 手術を希望される場合には手術を選択することも可能かもしれませんので 是非担当医にご相談ください さて 化学放射線療法では放射線を土日 祭日以外の毎日 合計で 30 回の治療を行い その間に抗がん剤の治療を 2 コース (1コース 4 日間 ) 行うことが一般的な治療方法です 照射範囲に関しては国内外でも一定の見解が得られておらず 従来より広範な照射野を用いて治療を行う施設は多くあります 広範な照射野を用いた放射線治療ではリンパ節再発をより抑えられる可能性がありますが その反面広い照射野によって心臓や肺など正常臓器への障害も大きくなってしまう可能性があります 肉眼的にリンパ節転移のない患者さんにとって広範な照射野が必要なのかどうかは実際のところ分かっていないのが現状です あなたの場合は肉眼的にリンパ節転移は見つかっておらず この臨床試験の標題の通り局所に絞った照射野を用いて治療を行います 3) 臨床試験の目的 23

24 この研究の目的は あなたのような比較的早期の食道がんに化学放射線療法を行う場合 どの 範囲に放射線を照射するのが良いかを決めることです 4) 治療内容予定している化学放射線療法は食道がんに対する標準的化学放射線療法であるシスプラチン +5-FU(5-エフユー ) に放射線治療を組み合わせた治療法を行います 放射線治療を 6 週間行う方法で 放射線治療は合計 30 日行います 放射線の治療開始時期に合わせ シスプラチンを初日の 1 日目だけに投与し 5-FU を 4 日間連続で投与する方法です 1 回目の化学療法治療終了後の 4 週間後に再び同様な方法でお薬を投与とします 放射線を照射する範囲は 食道がんがある部分の周辺のみに絞られます あなたの状態は明らかなリンパ節転移が見られない状態と診断されています 必要かどうか現在分かっていない広範なリンパ節領域に関しては照射範囲に含まれません この研究治療が終了した後の追加治療については特に規定は定めておりませんので 主治医とよく相談して あなたに一番良い治療法を選択してください 病巣が残ってしまった場合には可能であれば手術 あるいは内視鏡での切除が行われます これができない場合には 全身状態を考慮しつつ 経過を見るか同様の抗がん剤を追加投与ことになります 病巣が消失した場合には定期的な検査を受けつつ 経過を見ていくことになります 5) 治療効果過去に例のある臨床試験ではないので正確な治療成績は提示できませんが この臨床試験と同様の病期の食道癌症例における化学放射線療法の治療成績は3 年生存率で 60% 70% 程と報告されています 不確定な要素もありますが 使用する抗がん剤も同じで放射線治療の線量もほぼ同程度なので これに近い治療成績が期待できるのではないかと考えられます 6) 予想される副作用 i) 急性期障害 ( 化学放射線治療中に出やすい副作用 ) についてこの併用療法の副作用として 1) 吐き気や嘔吐がおこり 食欲がなくなる 2) 貧血や白血球 血小板が少なくなる 3) 食道 皮膚 口の中のただれ などが起こることがあります これらの副作用の頻度やその程度には個人差がありますが 副作用の発生に対しては適切治療を行いますので 多くの場合は数日 ~ 数週間で軽快します ごくまれに食道のただれの程度が高度になり食事がとれなくなったり 重篤な感染症や発熱が生じる場合もあります その場合は栄養補給の点滴と白血球を増やす薬の投与を行います 今回の薬剤投与および放射線治療に際しては 十分な注意と慎重な観察を行い 副作用の早期発現に務めるとともに 薬剤投与と放射線治療の規準を設け 重篤な副作用の発現防止に努めます もし 治療中にいつもと違う症状が 24

25 現れた場合には速やかにお申し出ください 副作用の種類と程度に応じて適切な処置を行います いずれの副作用についても ほとんどの場合 適切な対症療法または無処置にて回復できるものと思われます 重篤な副作用が出現した場合は薬剤の使用または放射線治療をすぐに中止し あなたの状態に一番良いと思われる処置を行います また 自分では気づきにくい副作用が発現することがあり その発見のために 定期的な血液検査を行います ii) 晩期障害 ( 治療後数ヶ月 数年経って時々出ることがある副作用 ) について治療の終わり頃から治療後約 6 ヵ月の間に放射線による肺炎を起こす場合が時々見られます 通常は軽い咳や発熱のみで経過観察か内服薬投与で軽快しますが 一部で重症化して酸素投与や入院治療が必要になる場合があります 重症肺炎が起こることは稀ですが 起こってしまった場合も適切に最善の対処を行います 腫瘍がやや進行していた場合 治る際に食道狭窄 ( きょうさく ) といって食道が狭くなってしまうことがあります ある程度の狭窄は無治療でも日常生活は可能ですが 食事が通らないなど高度の狭窄の場合は食道拡張術などを行う場合があります 放射線を照射した部位から もとのがんとは異なるがんが発生する二次発がんのリスクがありますが 通常は治療後 10 年以上経過してから発生することが多く頻度も極めて稀なので 現時点では食道がんの治療で大きな問題とはなっていません その他 体質等により報告されていない予測不能な副作用が起こることもありますが発見次第 最善の方法で対処していきます 7) 検査について 治療中は定期的に 血液などの検査を行いますが 治療効果や合併症の有無をみるための画像 検査も行います また 必要と判断される検査を適宜行うことがあります 8) プライバシーの保護 この臨床試験で得られた患者さんのプライバシーに関する全ての秘密を厳守いたします 氏名 を含め 患者さん個人を識別する情報は この試験の結果の発表や報告には使用されません 9) 同意されない場合でも不利益を受けないことこの臨床試験参加への同意は完全に患者さんの自由意思によります たとえ 試験への参加を拒否されても そのことにより 患者さんは何ら不利益を被ることはありませんし 従来行われている治療が行われます また この臨床試験は薬品製造会社主導の臨床試験ではなく 研究者 ( 医師 ) 主導の臨床試験ですので 医療費に関しては通常の医療費と同様の自己負担額をご負担頂くことになりますのでご了承下さい 25

26 10) 同意した後でも いつでもこれを撤回できること同意後も患者さんの意思により いつでもこれを撤回できます また そのことにより 患者さんは何ら不利益を被ることはありませんし 通常の治療が継続されます 明確な意思表示としては同意撤回書への署名が望ましいですが 署名が無くとも口頭での同意撤回も可能です 11) 問い合わせ 連絡先について 問合せの受付先 本臨床研究についての問い合わせ先 根本建二 山形市飯田西 山形大学医学部放射線腫瘍学分野 Tel:(023) , Fax:(023) ) 同意書 ( 次項 ) 同意撤回書 26

27 同意書 ( 臨床試験 ) 同意書 病院長殿 患者氏名 I.D - - このたび 切除可能胸部食道がん(T1-3N0M0) に対する局所照射野を用いた化学放射線療法の第二相臨床試験 に参加するにあたり 説明文書に記載されている項目 ( 病名 この臨床試験の目的 治療内容 臨床試験の方法 副作用 検査 プライバシーの保護 参加しなくても不利益を受けないこと 同意の撤回など ) について担当医師より詳細な説明を十分に受け理解いたしましたので その実施に同意いたします 平成年月日 患者氏名 ( 自著 ) 印 上記患者に対する臨床試験については 私が説明し 同意が得られたことを確認し ます 平成年月日 病院 施設名 診療科 科 担当医師氏名 ( 自著 ) 印 本同意書は 本人と担当医師が 1 部ずつ保管する 27

28 同意撤回書 病院長殿 同意撤回書 臨床試験課題名 : 切除可能胸部食道がん (T1-3N0M0) に対する局所照射野を用いた化学放射線療 法の第二相臨床試験 私は上記試験への参加に同意しましたが 同意を撤回します 同意撤回日 : 年月日本人署名 : 同意撤回日 : 年月日代諾者署名 : 本人との続柄 : 試験責任医師または分担医師確認日 : 年月日確認者署名 : 28

29 登録 適格性確認用紙 施設名担当医師 登録年月日 ( 西暦で ) 貴院ファックス番号 1) 未治療胸部食道扁平上皮癌 T1( 粘膜癌は除く )-3N0M0 長径 8cm 以下 はい いいえ 2) PS 0-1 はい いいえ 3) 25 歳以上 75 歳以下 はい いいえ 4) 下記の条件を満たす骨髄 臓器機能が保持されている症例 はい いいえ WBC => 3000/m3, PLT => /m3, Hb=>10 g/dl GOT 75IU/l, GPT 75IU/l, T-Bil 1.5mg/dl Cr 1.2mg/dl, Ccr 60ml/min/body 5) 本臨床試験参加について文書で本人の同意が得られていること はい いいえ 患者イニシャル ID 年齢 ( ) 性別 男性 女性 治療前 PS(WHO) 腫瘍径長さ cm 肉眼病型 0( 表在 ) 食道部位 Ut Mt Lt T N M (N0M0 が条件です ) PET 施行 あり なし 特記事項 コメントなど 適格性を確認後 下記データセンターに FAX してください 山形大学医学部公衆衛生学分野 代表深尾 担当渡辺 29

30 治療開始連絡用紙 施設名 担当医師 登録番号 CTV 体積 PTV 体積 ml ml 治療開始日 治療開始後 1 週間以内に下記データセンターに FAX してください 山形大学医学部公衆衛生学分野代表深尾 担当渡辺 30

31 治療終了報告用紙 ( その 1) 治療終了後 2 ヶ月以内に下記に FAX してください 山形大学医学部公衆衛生学分野代表深尾 担当渡辺 施設名担当医師登録番号治療開始日治療終了日 治療完遂度完遂休止なし完遂休止あり化学療法非完遂照射も非完遂その他追記事項 ( 完遂できなかった理由 長期中断理由 予期せぬ副作用など ) 一時効果 CR IR/SD PD ( 取り扱い規約 10 版による ) 31

32 治療終了報告用紙 ( その 2) 治療終了後 2ヶ月以内に下記に FAX してください 山形大学医学部公衆衛生学分野代表深尾 担当渡辺 登録番号 有害事象記載表該当するものに をつけてください 副作用名 Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 白血球数 < LLN-3000 < < < 1000 好中球数 < LLN-1500 < < < 500 ヘモグロビン < LLN-10.0 < < < 6.5 血小板数 < LLN-75,000 < 75,000-50,000 < 50,000-25,000 < 25,000 T-Bil > ULN-1.5xULN > xuln > xuln > 10.0 xuln - GOT(AST) > ULN-2.5xULN > xuln > xuln > 20.0 xuln - GPT(ALT) > ULN-2.5xULN > xuln > xuln > 20.0 xuln - 粘膜炎 / 口内炎 ( 診察所見 ) 粘膜炎 / 口内炎 ( 機能 / 有症状 ) 食欲不振 悪心 粘膜の紅斑 上部気道 消化管 ; 軽微な症状あり 通常の食事 ; 呼吸器の軽微な症状があるか 機能に影響なし 下部 GI 部位 ; 軽微な不快感 医療処置の適応なし 食欲低下あるが食事習慣の変化なし 食欲不振だが食習慣に変化なし パッチ状の潰瘍形成または偽膜形成 上部気道 消化管 ; 症状あるが 特別食を摂食 ; 呼吸器症状は機能に影響しているが ADL に支障なし 下部 GI 部位 ; 有症状 医療処置の適応はあるが ADL に影響なし 経口摂取が変化するが優位な体重減少又は栄養失調なし : 経口栄養補助の適応 経口摂取量が減少するが 有意な体重減少 脱水 栄養失調を伴わない : 静脈内補液の適応 <24 時間 融合性の潰瘍形成または偽膜形成 ; 小さい創傷からの出血 上部気道 消化管 ; 症状あり 十分な栄養または流動物の経口摂取不可能 ; 呼吸器症状は ADL を障害している 下部 GI 部位 ; 便失禁またはほかの症状により ADL に支障あり有意な体重減少または栄養失調 ( 例, 経口カロリーおよび / または水分摂取不十分 ); 静脈内補液 経管栄養または TPN 適応カロリーおよび水分の経口摂取不十分 ; 24 時間の静脈内補液 経管栄養 または TPN の適応 組織潰瘍 ; 多量の自然出血 ; 生命を脅かす病態生命を脅かす病態に関連する症状 生命を脅かす病態 生命を脅かす病態 32

33 治療終了報告用紙 ( その 3) 治療終了後 2ヶ月以内に下記に FAX してください 山形大学医学部公衆衛生学分野代表深尾 担当渡辺 登録番号 有害事象記載表該当するものに をつけてください 副作用名 Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 嘔吐 24 時間に 1 回 24 時間に 2~5 回 ;<24 時間の静脈内補液の適応 24 時間に 6 回 ; 24 時間の静脈内補液 または TPN の適応 生命を脅かす病態 嚥下障害 ( 嚥下困難 ) 食道炎 有症状 定期に食事を摂ることができる 無症状で 病理所見 画像所見 または内視鏡所見のみ 下痢治療前より <4 回 /1 日の排便回数増加 呼吸困難 ( 息切れ ) 肺臓炎 / 肺浸潤 疲労 ( 無力 嗜眠 倦怠感 ) 労作時呼吸困難あるが 階段の一続きを止まらずに上ることが可能 無症状 画像所見のみ 治療前より軽度の疲労 症状あり 摂食 / 嚥下に変化あり ( 例 食習慣の変化 栄養補助食品の経口摂取 ); <24 時間の静脈内補液の適応症状あり ; 摂食 / 嚥下に変化あり ( 例 食習慣の変化 栄養補助食品の経口摂取 ); < 24 時間の静脈内補液の適応治療前より 4~6 回 /1 日の排便回数増加 ;<24 時間の静脈内補液の適応 ;ADL に支障なし労作時呼吸困難があり 階段の一続きを止まらずに上ることは不可能だが 止まらずに 1 街ブロック (0.1km) 歩行可能症状あるが ADL に支障なし 中等度の疲労まはた一部の ADL が困難である 症状あり 摂食 / 嚥下に重篤な変化あり ( 例 カロリーおよび水分の経口摂取不十分 ); 24 時間の静脈内補液 経管栄養 または TPN の適応症状あり摂食 / 嚥下に重篤な変化あり ( 例 カロリーおよび水分の経口摂取不十分 ); 24 時間の静脈内補液 経管栄養 または TPN の適応治療前より 7 回 /1 日の排便回数増加 ; 失禁あり ; 24 時間の静脈内補液の適応 ;ADL に支障あり呼吸困難あり ADL に支障 症状あり ADL に支障あり ; 酸素吸入の適応重度の疲労 ADL に支障 生命を脅かす病態 ( 例 閉塞 穿孔 ) 生命を脅かす病態 生命を脅かす病態 ( 例, 血流動態虚脱 ) 安静時に呼吸困難 ; 挿管 / 人工呼吸器の適応 生命を脅かす病態 ; 換気補助の適応不能 33

34 経過観察用紙 施設名 治療開始後 6 ヶ月毎に FAX をお願いします 山形大学医学部公衆衛生学分野代表深尾 担当渡辺 担当医師登録番号治療開始日治療終了日 最終生存確認または年月日 ( 西暦で ) 転帰 無病生存 有病生存 死因局所再発 あり なし 局所再発発生確認日リンパ節再発有無 あり なし リンパ節再発確認日リンパ節部位 再発リンパ節と照射野の関係照射野内 照射野外 遠隔転移 あり なし 遠隔転移確認日遠隔転移部位晩期有害事象 あり なし 晩期有害事象確認日 晩期有害事象内容 呼吸器障害 消化器障害 造血器障害 その他 詳細 ( その他重要事項コメント欄 ( 追加治療など ) ) 34

35 重篤な有害事象 < 緊急 > 報告書 以下の有害事象が発生した場合 72 時間以内に事務局にFAX 電話にて御連絡ください 事務局 : 山形大学医学部放射線腫瘍学分野代表根本建二 FAX: 電話: データセンター : 山形大学医学部公衆衛生学分野代表深尾 担当渡辺 FAX: 電話: プロトコール治療中もしくは最終プロトコール治療日から 30 日以内のすべての 2. 最終治療日から 30 日以降で 治療との因果関係が否定できない 3. 予期されない grade 4 の非血液毒性 4. 患者に重大な障害を残す食道瘻 および放射線脊髄炎などの晩期障害 施設名 担当医師 登録番号 有害事象の概要 35

36 重篤な有害事象 < 詳細 > 報告書 以下の有害事象が発生した場合 15 日以内に FAX にて御連絡ください 事務局 : 山形大学医学部放射線腫瘍学分野代表根本建二 FAX: プロトコール治療中もしくは最終プロトコール治療日から 30 日以内のすべての 2. 最終治療日から 30 日以降で 治療との因果関係が否定できない 3. 予期されない grade 4 の非血液毒性 4. 患者に重大な障害を残す食道瘻 および放射線脊髄炎などの晩期障害 施設名 担当医師 登録番号 有害事象の内容詳細とプロトコール治療との因果関係 1) 因果関係の程度 : definite( 明確に ),probable( 多分 十中八九は ),possible( ありそうな ), unlikely( ありそうにない ),not related (unrelated)( 関係ない ), unassessable( 評価不能 ) 2) 死因が有害事象と unlikely not related の場合 他病死( 腫瘍増悪 / 有害事象以外の急死 ) 事故 自殺 殺人 不明 のいずれかを記入 3) 用紙が足りない場合には 適宜 A4 の用紙を追加してください 36