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おきみちやなぎしま
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1 平成 24 年度肝炎免疫研究センター肝炎情報センター主催看護師向け研修会平成 24 年 12 月 7 日 B 型肝炎の最新情報国立病院機構 (NHO) 長崎医療センター八橋弘 B 型肝炎 14 の質問に答える撮影 / 花井健朗

2 Q1. 肝炎ウイルスとは感染経路は? 肝炎ウイルス A 型肝炎ウイルス B 型肝炎ウイルス C 型肝炎ウイルス D 型肝炎ウイルス E 型肝炎ウイルス感染経路経口感染 -- A & E 慢性化しない経血液感染 --- B, C, & D 慢性化する慢性肝炎肝硬変肝癌

3 Q2. 大人で B 型肝炎に感染すると 1-2%

4 Q3. 出生後乳児期に B 型肝炎に感染すると年間 2-4% 年間 0.2%

5 Q4.B 型肝炎の診断は? HBs 抗原陽性 :B 型肝炎の診断マーカーである血液中にウイルスが存在することを意味する HBe 抗原陽性 : ウイルスの量が多いことを意味する HBV-DNA 量 : ウイルスの量を正確に示すマーカー : 病状と関連する : 肝癌リスクと関連する HBs 抗原陽性者では HBV-DNA 量の測定が必要 HBc 抗体陽性 : :HBs 抗原陰性かつ HBc 抗体陽性は B 型肝炎感染の既往を意味する

6 Q5.B 型肝炎に罹患している人の数は頻度は? 現在 B 型肝炎に持続感染している人 HBs 抗原陽性者数 ( 陽性率 ) 過去に B 型肝炎に感染するも治った人 HBc 抗体陽性者数 ( 陽性率 ) 日本香港 130 万人 /1 億 2800 万人 (1%) 78 人 /626 人 (12%) 764 人 /3874 人 (20%) 152 人 /244 人 (62%) 世界 (WHO 報告より ) 3 億 5 千万人 /67 億万人 (5%) 20 億人 /67 億万人 (30%) B 型肝炎感染は世界的なウイルス感染症である

7 Q6.B 型肝炎の治療薬とは 1. 週 2-3 回投与のインターフェロン ( 従来型インターフェロン ) ( フェロン 1986 年からスミフェロンなど 1988 年から ) 2. 内服の抗ウイルス剤 2-1. ラミブジン (LMV) ( ゼフィクス ) 2000 年 11 月から 2-2. アデホビル (ADV)( ヘプセラ ) 2004 年 11 月から 2-3. エンテカビル (ETV)( バラクルード ) 2006 年 9 月から 3. 週 1 回投与のインターフェロン ( ペグインターフェロン ) ペガシス 2011 年 9 月から

8 累積変異出現率 (%) 薬剤耐性 HBV 遺伝子変異の出現頻度 24% 38% 0% 3% 6% 15% 49% 文献 1:Chany MG,DooEC. Antiviral resistance and Hepatitis B therapy Hepatology. 2009;49(5 Suppl):S 文献 2 Tenney DJ et al.long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleosidenaïve patients is rare through 5 years of therapy.hepatology 2009;49: ) 71% 65% 11% 18% 29% 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% 36% 47% 51% ( 年 ) ラミブジンアデホビル ( 単独投与 ) エンテカビル ( 初回投与例 ) エンテカビル ( ラミブジン耐性例 )

9 HBV-DNA 量 (log copies/ml) HBeAg (U/mL) 800 ALT (IU/L) 800 エンテカビル ( バラクルード ) 投与をおこなった 34 歳男性例 (F3A3) エンテカビル 0.5 mg/day 年 0 Alb 値 (g/dl) 3 月 4 月 5 月 6 月 7 月 8 月

10 Q7. 月あたりの薬剤費はどの程度か? 6 万円ゼフィックス (100mg) 622 円 (1 錠 ) 1 万 8666 円 ( 月 ) ヘプセラ (10mg) 1252 円 (1 錠 ) 3 万 7563 円 ( 月 ) 1874 円 (2 錠 ) 5 万 6229 円 ( 月 ) 5 万円 4 万円 3 万円 2 万円 1 万円バラクルード (0.5mg) 1032 円 (1 錠 ) 3 万 0969 円 ( 月 ) ゼフィックス (100mg) 622 円 (1 錠 ) 1 万 8666 円 ( 月 ) ヘプセラ (10mg) 1252 円 (1 錠 ) 3 万 7563 円 ( 月 )

11 ALT 値 (IU/L) 600 Q8. 薬を中止することは可能か? 37 歳 38 歳 39 歳 40 歳 41 歳 42 歳 43 歳ラミブジン (LMV) 100mg/day 44 歳 45 歳 46 歳 47 歳 HBV-DNA 量 (log copies/ml) 年 2000 年 HBe 抗原 (+) 治療前 HBs 抗原量 IU/ml HBV-DNA 量 HBe 抗原 (-) HBs 抗原量 LMV 中止 1 年後の HBs 抗原量 40.03IU/ml HBs 抗原量 (IU/ml)

12 Q9. 治療方針はどのようにして決めるの? 肝炎の治療について B 型慢性肝炎は年間約 10% の頻度で肝炎が自然治癒する疾患である 35 歳以下の若年女性ではより治癒しやすいインターフェロンは年間 10% の治癒率を20-30% に上昇させる効果がある内服の抗ウイルス剤 ( エンテカビル等 ) は 1. 確実に肝炎を沈静化させ痛んだ肝臓を回復させる効果がある 2. 発癌リスクを低下させる効果がある 3. 長期間服用する必要がある肝癌の早期診断について HBs 抗原陽性 HBe 抗原陰性 ALT(GPT) 値正常の無症候性 B 型肝炎ウイルスキャリアーでも 1 年間で5 百人にひとり (0.2%) 肝癌が発生する肝炎の治癒は肝癌発生ゼロを意味しない早期発見の為には最低年 1 回腹部エコー検査が必要である HBs 抗原陽性の方は一度肝疾患専門医療施設を受診し治療方針を決定することが必要である

13 Q10. 欧米型 B 型肝炎とは欧米人によくみられるタイプの B 型肝炎ウイルスによる日本人の B 型肝炎患者が急増しているこのタイプのウイルスは 1990 年ごろから増え始めグローバル化に比例して増え続けている 2012 年欧米型 B 型肝炎ウイルス, 都市から地方に拡散

14 (%) 散発性 B 型急性肝炎 HBV genotype の頻度と年次推移 (NHO 研究年, N=616) Gt A Gt B Gt C Gt D Gt E Gt G(+A) Gt H 1, each (0.2%, each) 20 0 N GtA % (15/197) % (33/143) **** *** **** **** 42.3% (88/208) 年 % (24/68) 402 (65.3%) N= (26.0%) 50 (8.1%) GtB 6.1% (12/197) 11.2% (16/143) 9.6% (20/208) 2.9% (2/68) * *** p<0.001 **** p< Y.Tamada,H Yatsuhashi.Gut 2012

15 Genotype A Y.Tamada,H Yatsuhashi.Gut 2012 Genotype B

16 Q11 de novo B 型肝炎とは? 以前は HBs 抗原が消失し HBs 抗体や HBc 抗体が出現すると B 型肝炎は治癒したものと思われていたしかし肝移植例での HBV 感染事例の報告などからウイルスは血中から排除されても肝臓内に存在し続けていることが証明されたそのような症例に免疫抑制剤や抗癌剤などを投与すると潜んでいるウイルスが増殖し始め肝炎を引き起こすことが問題となっている免疫抑制剤や抗がん剤などを使用する際は HBs 抗原だけでなく HBs 抗体や HBc 抗体を測定しウイルスマーカーやウイルス量を定期的に追っていくことが重要であるウイルスの増殖が確認された場合は抗ウイルス剤の併用が必要となる de novo はラテン語で新たに再びを意味する言葉リツキシマブによる B 型肝炎ウイルスの再活性化について B 細胞リンパ腫の治療に用いられているリツキシマブ (CD20 抗体 ) は 2003 年に認可されよい治療成績を上げている副作用のひとつに B 型肝炎ウイルスの再活性化が報告されており注意が必要である (Sera T, et al. Intern Med 45: , 2006) B 型のキャリアーである場合リツキシマブ投与時には抗ウイルス剤を併用することが推奨されているまた HBs 抗体が陽性であってもウイルスが再活性化することがあり治療中のモニタリング抗ウイルス剤の併用の適応について考慮する必要がある

17 B 型肝炎免疫抑制薬に注意を 2011 年 NHK 9 月 8 日 B 型肝炎ウイルスに感染したことのある人が血液のがんなどの治療で免疫を抑える作用のある薬を使ったところ劇症肝炎を起こして死亡するケースが相次いでいたことが厚生労働省の研究班の調査で分かりました専門家はこうした薬を使う場合はウイルスの検査を徹底するよう呼びかけています厚生労働省の研究班が行っている劇症肝炎の実態調査で B 型肝炎ウイルスに感染したことのある人が悪性リンパ腫や白血病それに乳がんなどの治療をきっかけに劇症肝炎を引き起こし死亡したケースはおととしまでの 6 年間で少なくとも 17 人に上ることが分かりましたこのため研究班では全国のおよそ 100 施設で B 型肝炎に感染したことがありがんなどの治療をしている患者 180 人の協力を得て血液を分析しましたその結果 4.3% に当たる 7 人でウイルスが活性化していたということです死亡が分かった患者やウイルスが活性化していた患者はいずれも免疫を抑える作用のある治療薬を使っていたということで研究班では体内に潜んでいたウイルスの遺伝子が治療をきっかけに活性化し劇症肝炎を引き起こしたとみています研究班の代表を務める埼玉医科大学の持田智教授はがんやリウマチなどの治療でこうした免疫を抑えるタイプの薬を使う場合は B 型肝炎のウイルスの検査を徹底してほしいと話しています

18 がん患者リウマチ患者炎症性腸疾患患者に免疫抑制剤を用いる前の測定結果が下記のA-Dの場合に HBVの再活性化がおきる可能性があるのは? B,C,D である A B C D HBs 抗原 (-) (+) (-) (-) HBs 抗体 (-) (-) (-) (+) HBc 抗体 (-) (+) (+) (+)

19 Q12 B 型肝炎関連肝癌の特徴とは? 症例 40 歳代男性家族歴 : 兄がHBV 肝癌で死亡現病歴 :200X 年 4 月 AST:39 IU/L ALT:25 IU/L HBeAg:29.2(+) HBeAb:11.1(+) HBV-DNA:6.3 log copy/ml 近医でHealthy HBVキャリアと診断されるもその後画像検査はおこなわれず. 200X+4 年 10 月体重減少食指不振にて近医受診. エコーにて肝腫瘍指摘. 5cm HBV-DNA:6.3 log copies/ml PIVKA-II: mau/ml AFP:26 ng/ml L3 分画 :66% 8cm HCC の進行による消化管出血肝不全により 8 か月で死亡

20 年齢層別ウイルス起因別肝癌の頻度九州肝癌研究会 18 施設 1996~2008 年男性肝癌 7257 例 B 型とC 型重複感染非 B 非 C C 型肝炎 B 型肝炎 100% 80% 100 % 100 % 非 BC 60% 40% 20% 0% 75 % B 型肝炎 64 % 54 % 症例数歳代年齢層 C 型肝炎 35 % 11% 6% 2% N.Taura,N Fukushima,H Yatsuhashi :Medical Science Monitor 2010

21 HBV キャリアーでの年間肝病変進展率の推定 ( 日本の非活動性 HBV キャリア -100 万人慢性肝炎 20 万人代償性肝硬変 5 万人非代償性肝硬変 5 千人での HBV 関連年間肝癌発生推定数 : 八橋試算 ) HBV キャリアー B 型慢性肝炎 (20 万人 ) 1.0% (2000 人 ) 非活動性 HBV キャリアー状態 (100 万人 ) 2-6% : HBeAg 陽性慢性肝炎 8-10% : HBeAg 陰性慢性肝炎代償性肝硬変 (5 万人 ) 2-3% (1500 人 ) 0.2% (2000 人 ) 非代償性肝硬変 (5 千人 ) 3-5% 7-8% (400 人 ) 20-50% 肝細胞癌 (5900 人 ) 20-50% 死亡 Yim HJ. Lok AS. Hepatology 43:S (2006) Fattovich G et al. Gastroenterology 127:S35-s50(2004)

22 R.E.V.E.A.L.-HBV Cohort Study HBVDNA 量が HBV 発ガンを規定する 4.0 log cp/ml 未満 Copyright restrictions may apply. Chen CJ JAMA. 2006;295(1):65-73.

23 APASL2011.Oral, Chen CJ JGH HBV キャリアーの肝癌進展リスクを計算する - genotype C リスク因子性差年齢肝癌の家族歴飲酒の習慣女性男性いいえはいいいえはい R.E.V.E.A.L.-HBV Cohort Study リスクスコア例男性 51 歳肝癌家族歴なし飲酒歴あり ALT 値 (U/L) HBe 抗原 HBe 抗原 HBV DNA 量 (copies/ml) リスク因子陽性陰性 < <300 (Undetectable) 4.0 log 未満 4.0 log 以上 -5.0 log 未満 5.0 log 以上 -6.0 log 未満 6.0 log 以上 - リスクスコア合計 16 ALT 46 U/L HBe 抗原陰性 5.1Log

24 R.E.V.E.A.L.-HBV Cohort Study APASL 2011.Oral, Chen CJ JGH 男性 51 歳肝癌家族歴なし飲酒歴ありスコアの総計 5 年目のリスク, % 10 年目のリスク % ALT46 U/L HBe 抗原陰性 HBVDNA 量 5.1Log (%) 肝癌進展リスクスコアは 16 点 10 年目の肝癌進展率 (%) 5 年目の肝癌進展率 (%) スコアの総計

25 HBV-DNA 量と発癌 50 歳以上の B 型慢性肝炎患者では HBV-DNA 量は肝癌発生リスクと関連する 1. 男性 2.50 歳以上 3.HBs 抗原陽性で HBVDNA 量 5.0 log 以上 4. お酒を毎日飲むこの 4 つの条件が揃うと 10 年以内の肝癌発生率は 70%

26 HBV-DNA 量と発癌 HBV-DNA 量が低い例は癌ができにくい 1. 男性 2.50 歳以上 3.HBs 抗原陽性だが HBVDNA 量は検出されない 4. お酒を飲まないこの 4 つの条件の場合 10 年以内の肝癌発生率 1% 抗ウイルス剤を長期間服用する目的は HBVDNA 量を低下させて癌ができにくい体にすることである

27 Q13 ウイルス遺伝子変異と急性肝炎の劇症化 HBV 感染に関する主な出来事昭和 39. オーストラリア抗原発見昭和 48. 供血者 HBs 抗原スクリーニング開始昭和 49. 東大第二外科講師 HBV 劇症肝炎で死亡昭和 60. HBワクチン市販化昭和 61. HBV 母子感染予防対策開始昭和 62. 三重大学医学部医師 2 名死亡昭和 63. 国立病院職員公費 HBワクチン接種開始平成 1. 供血者 HBc 抗体スクリーニング開始

28 針刺し事故後感染成立率 HBV(e 抗原陽性 ) 33 % HCV HIV 3 % 以下 0.5 % 以下急性肝炎の死亡率国立病院急性肝炎共同研究班報告 HAV 2 / 659 (0.3%) HBV 4 / 227 (1.8%) HCV 1 / 84 (1.2%) Non-ABC 4 / 250 (1.6%) H.Yatsuhashi NMC

29 X Gene Precore Region C Gene DR2( ) DR1( ) Basic Core Promoter /1784 Wild-type * * * TTAAAGGTCTTT * * * Mutant * * * T - A * * * PreC mrna Precore mrna Transcription 1896 Wild-type ATG* * * * TGGGGC ATG * Mutant * * * * - A * Stop C-start HBeAg Precursor HBeAg Translation Processing H.Yatsuhashi NMC

30 B 型急性肝炎の劇症, 重症化とHBV 遺伝子 PreC,CP 変異出現率 (%) ( 信州大学第二内科久留米大学第二内科宮崎大学第二内科国立大阪医療センター国立長崎医療センター ) 年 (n=133) 劇症肝炎 (12 / 12:100%) 死亡例変異 (+) 重症肝炎 (13 / 23 : 57%) 変異 (-) 通常型肝炎 (14 / 98 : 14%) 年 5 施設の成績劇症化重症化の確率は変異 (+) 例では 64%(25/39) 変異 (-) 例では 11%(10/84) で 5.8 倍高い H.Yatsuhashi NMC

31 B 型急性肝炎重症例に対するステロイド投与後の PT(%) 値の推移 100 ステロイド 80 PT (%) PEx PEx PEx 通常型 :n=1 重症型 :n=8 劇症型 :n= days H.Yatsuhashi NMC

32 Q14 感染予防法とは? 針刺し事故後の対応刺入部を直ちに数分間 ( 止血するまで ) 洗浄する上司に報告する患者の感染状態を確認する ( HBsAg HBeAg HCV 抗体肝機能 ) 自分のHBs 抗体の有無を確認するカルテに針刺し事故の記録をする患者自分の採血を行い保存する事故後 6 ケ月間は経過を観察する

33 B 型肝炎感染の予防方法 HBIG(human anti-hbs ImmunoGlobulin : 抗 HBs 人免疫グロブリン ) ヒト血液中の HBs 抗体を製剤化したもの即効性があるも効果持続は約 3 月間 HB ワクチン HBs 抗原を遺伝子工学的に生産し製剤化したもの通常月目の 3 回投与後感染予防効果出現する平均 5 年間は HBs 抗体陽性持続 HBs 抗体陰性化した場合でも 1 回の追加ワクチンで良好な反応が得られる即効性はないも感染予防効果は 15 年間以上持続すると報告されている

34 針刺し事故の場合 B 型肝炎感染予防の実際 1: 被感染者が HB ワクチン未接種の場合 HBIG を早急に投与 HB ワクチンを 1 週目,1 ヶ月目,6 ヶ月目の 3 回投与する 2: 被感染者が HB ワクチン接種の既往がある場合処置不要

Microsoft Word - ③中牟田誠先生.docx

Microsoft Word - ③中牟田誠先生.docx RA 治療と肝炎中牟田誠国立病院機構九州医療センター肝臓センター (2012 年第 13 回博多リウマチセミナー ) はじめに RA 治療の基本は免疫抑制をかけることになると思われるがそのためには種々の薬剤ステロイドメトトレキサートを代表として特に最近は生物学的製剤と呼ばれ強力な免疫抑制効果を持つインフリキシマブエタネルセプトなどが使用されているこれらの治療経過中に肝障害が出現してくることも稀なことではなく