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あつひろあきます
7 years ago
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1 HBV からみた B 型肝炎治療千葉大学大学院医学研究院消化器腎臓内科学横須賀收

2 B 型肝炎ウイルスの模式図ヘパドナウイルス科約 3200 塩基の不完全二十鎖 DNA ウイルス血液や体液中に存在する B 型肝炎のウイルス量は C 型肝炎の約 1000 倍ウイルスの完全な排除は困難小型球形粒子桿状粒子不完全二重鎖

世界の地域における HBV キャリア数無症候性キャリアも含め全世界で 3 億 5 千万人世界中で 60 万 -1100

3 世界の地域における HBV キャリア数無症候性キャリアも含め全世界で 3 億 5 千万人世界中で 60 万万人が HBV 感染に起因する疾病で死亡していると推定されている田中純子日本臨床 69 巻増刊号 (2011)

4 HBs 抗原陽性予測人数 ( 万人 ) 本邦の HBV キャリア数献血者の HBs 抗原陽性率からの推定 ( 注 : 高齢者は少なめに予想される ) 我が国には約 100 万人の HBV キャリアーが存在すると推定される

5 HBV ゲノム構造 HBc 抗原 HBe 抗原 HBs 抗原 X 蛋白 DNA ポリメラーゼ 4 つのオープンリーディングフレームが存在する

6 Genotype と病態 Genotype の存在 Genotype A, B, C, D Okamoto. J Gen Virol, 1988 Genotype E, F Norder. Virology, 1990 地域による分布の差 Genotype により病態の差異がある HBe 抗原の seroconversion までの期間肝炎の進展度発癌年齢

7 B 型肝炎増殖メカニズム HBV ウイルス肝細胞 uncoating HBV の生体への侵入のメカニズムは未だはっきりしていない核 cccdna RNA RNA HBV polymerase Pregenomic RNA Core マイナス鎖 DNA 合成プラス鎖 DNA 合成 Ghany M et al. Gastroenterology 2007, 132: を改変

8 ゲノムワイド関連解析による慢性 B 型肝炎疾患感受性遺伝子同定 Kamatani Y, et al. Nat Genet. 2009;41: 慢性 B 型肝炎についてのゲノムワイド関連研究 (GWAS) により HLA-DP 遺伝子座が B 型肝炎と関連する遺伝子座として同定されさらに独立した再現性研究で関連が確認 HLA-DP アレル解析により B 型肝炎の起こしやすさ起こりにくさの遺伝子変異の同定発症予防やワクチン新規治療薬の開発に有用な結果ゲノム解析の新しい時代の到来

10 HBV core 蛋白

11 HBV と自然免疫様々なシグナル伝達が関与 HBVポリメラーゼ :Statシグナル HBVプレコア蛋白 MyD88 依存性 (TLR-2) 非依存性 (TLR-4) HBV Circulating subviral particle Dendric Cell 内での TLR-9 との関連

12 ウイルス量は各種市販オーダーで測定可能だが感度に限界があることもわきまえておく必要がある Immune tolerant, active hepatitis, inactive HBsAg carrier

13 HBV cccdna

14 Covalently closed circular(ccc) DNA と microchromosome HBV microchromosome の epigenetic な修飾機構により HBV の複製能はダイナミックに変化する HBV microchromosome の模式図 HBV core H3/H4 histones

15 cccdna 結合ヒストンの修飾と B 型肝炎の病態の関連性 High replication Low replication Occult HBV HBx HBx HBx HBx HBx HBx 高アセチル化ヒストンヒストン脱アセチル化ヒストンメチル化および DNA メチル化アセチル化ヒストン HBV Core H3/H4 ヒストンメチル化 H3/H4 DNA Levrero et al, J Hepatol 2009; 51: を一部改変

16 HBV RNA HBV RNA はヒト細胞由来の RNA polymerase によって読まれる

HBV RNA 測定法の関連 (log 10 copies/ml) r = 0.8574 P = 0.

17 HBV RNA 測定法の関連 (log 10 copies/ml) r = P = DNase 処理ありなし比較で HBV-RNA は良好な相関を示している (log 10 copies/ml)

18 逆転写のステップ

20 HBsAg 定量 HBVcccDNA 量をよく反映している HBe 抗原陽性症例陰性症例ともに HBs 抗原と cccdna は相関性がある cccdna は血清 HBs 抗原濃度と直接的に関連する (Volz et al, Gastroenterology 2007) Integrated HBV DNA からも産生 Volz et al, Gastroenterology 2007 を改変

21 HBsAg vs. HBV-DNA Levels Pearson product-moment correlation coefficient r=0.586 おおむね HBsAg と HBV-DNA はリンクしている (Togo S, Arai M et al;jvh 2011)

22 HBV core related 抗原 (HBcAg と HBeAg の総和 )

23 HBcrAg Log U/ml 8 セロコンバージョン前後の HBcrAg の推移 SC years N=18 N=21 SC(-) SC(+) セロコンバージョンすると HBcrAg が有意に減少する

24 日本における B 型慢性肝炎治療の歴史強力ネオミノファーゲンC(1948 年 ) ウルソデオキシコール酸 (1962 年 ) ステロイド離脱療法の報告 (1979 年 ) 小柴胡湯 (1986 年 ) 1940s 1960s 1980s Year 経口抗ウイルス薬の時代ラミブジン (2000 年 ) インターフェロン (1985 年 ) エンテカビル (2006 年 ) アデホビル (2004 年 )

25 抗 HBV 活性を有する核酸誘導体 L-nucleotide ラミブジンエムトリシタビンテルビブジンクレブジン Acyclic phosphate アデフォビルテノホビル Cyclopentate エンテカビル

27 ラミブジンの問題点 YMDD 変異の問題投与中止後の再燃

28 ( ) ラミブジンは変異株が出やすい変異ウイルスの出現率 % 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 17% ラミブジン ( 単独 )M204V/I 42% 53% 70% 0% 1 年後 2 年後 3 年後 4 年後 Zoulim F et al.gastroenterology 2009, 137: 一部改変

29 アデフォビル

30 アデフォビルは変異株が比較的出にくい変異ウイルスの出現率 ( % ) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% アデホビルピボキシル ( 単独 )N236T/A181V 70% ラミブジン ( 単独 )M204V/I 53% 42% 17% 18% 11% 0% 2% 1 年後 2 年後 3 年後 4 年後 Zoulim F et al. Gastroenterology 2009, e1-2 一部改変

31 ラミブジン耐性 B 型肝炎に対する無作為化比較試験 LAM+プラセボ群 (n=40) LAM+ADV 群 (n=38) 52 週 104 週 52 週 104 週 ALT 値の正常化 (%) * 52 週目からの HBV- DNA 変化量中央値 (log 10 copies/ml) HBe 抗原セロコンバージョン (%) HBs 抗原セロコンバージョン (%) 本邦全国治験よりラミブジン耐性例ではアデフォビルを追加するラミブジン抵抗株は増殖能力が弱い可能性も示唆

32 エンテカビル

33 エンテカビルの作用機序 1. プライミング阻害 ETV-TP はプライミングの段階においてポリメラーゼとプライマーの鋳型となる最初の塩基の両方に結合し ( 本来結合するべき dgtp に ETV-TP が置き換わる ) HBV 複製の開始を阻害する 2. 逆転写阻害 ETV-TP が天然の塩基と置き換わることによりマイナス鎖 DNA の合成がストップする 3. DNA 合成阻害 ETV-TP が天然の塩基と置き換わることによりプラス鎖 DNA の合成がストップする

34 HBV DNA 量 (log10 copies/ml, PCR) ALT (U/L) 未治療例に対する臨床試験 (ETV-053) HBV DNA 量及び ALT の推移未治療 ETV 0.5 mg HBV DNA (n=34) ALT (n=34) Mean ± SE 投与期間 ( 週 ) 佐田通夫 : 第 10 回日本肝臓学会大会肝 PD1-6, 週目 HBV DNA 量 (HBV DNA 平均減少量 ) 2.84 log 10 copies/ml (-4.84 log 10 copies/ml)

35 HBV DNA 量 (log10 copies/ml, PCR) LVD 不応例に対する臨床試験 (ETV-052) HBV DNA 量及び ALT の推移 ALT (U/L) LVD 100 mg 8.6 ETV 1 mg 240 HBV DNA (n=42) ALT (n=42) 7.6 Mean ± SE 投与期間 ( 週 ) 佐田通夫 : 第 10 回日本肝臓学会大会肝 PD1-6, 週目 HBV DNA 量 (HBV DNA 平均減少量 ) 3.85 log 10 copies/ml (-3.75 log 10 copies/ml)

36 各種核酸アナログの抵抗株出現頻度耐性患者発生割合薬剤 / 年 1 st 2 nd 3 th 4 th 5 th 6 th ラミブジン ( 未治療 ) エンテカビル ( 未治療 ) エンテカビル ( ラミブジン耐性 ) アデフォビル ( 未治療 ) アデフォビル + ラミブジン ( ラミブジン耐性 ) 自験例では ADV+LAM 52 例で平均 3 年間で 1 例 Zoulim F et al. Gastroenterolog 2009;137: e1-2. を一部改変

37 抗 HBV 薬の交叉耐性 Reported HBV polymerase mutations by treatment V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V LAM ADV ENT LAM: ラミブジン ( ゼフィックス ) ENT: エンテカビル ADV: アデホビルピボキシル ( ヘプセラ ) Antiviral Therapy 9, ,2004 より改変

38 テノフォビル HBV/HIV 重感染例に威力ラミブジンアデフォビル耐性株にも有効アデフォビルよりも抗 HBV 効果は強い本邦にても治験施行中

39 核酸アナログ中止推奨基準 Score 0 Score 1 or 2 Score 3 or 4 HBVDNA < 3.0 logcopies/ml and HBeAg (-) Score HBsAg HBcrAg 0 < Score が低値の場合 NA 中止後の relapse が有意に抑えられる Matsumoto A, et al. Hepatol Res (2): より一部改変

40 各種治療の中止にあたっては HBVcore related antigen HBsAg HBV RNA を考慮して決めるべきであろう

41 インターフェロン治療抗ウイルス作用と免疫賦活作用を併せ持つインターフェロン治療により約 3 割でHBe 抗原のセロコンバージョンが得られる肝予備能の少ない患者では副作用が強い

42 IFN による 15 の RCT の meta-analysis IFN 投与群非投与群 HBV 陰性化率 37 % 17 % Hbe 抗原陰性化率 33 % 12 % HBs 抗原陰性化率 8 % 2 % Wong DK et al: Ann Intern Med 1993; 119: Lok AS et al: Gastroenterology 2001; 120: を改変

43 試験デザイン PEG-IFNα-2a 180μg/w,48W 経過観察 24W PEG-IFNα-2a 90μg/w,48W 経過観察 24W HBe 抗原陽性 207 例 PEG-IFNα-2a 180μg/w, 24W PEG-IFNα-2a 90μg/w, 24W 経過観察 24W 経過観察 24W HLBI に対する非劣性の検証 HLBI 6MIU 3/w,24W 経過観察 24W 0W 24W 48W +24W : 無作為割付,PEG-IFN 用量間二重盲検 JSH 2011 Hayashi et. al. O-53

投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (%) 投与群別有効率 ( 複合評価 *) *: 複合評価 : HBe- セロコンバージョンかつ HBV-DNA 陰性化 (5.0 Log コピー /ml 未満 ) かつ ALT 正常化 (40 U/L 以下 ) 25 20 17.1 19.

44 投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (%) 投与群別有効率 ( 複合評価 *) *: 複合評価 : HBe- セロコンバージョンかつ HBV-DNA 陰性化 (5.0 Log コピー /ml 未満 ) かつ ALT 正常化 (40 U/L 以下 ) μg/w 24 weeks n= μg/w 24 weeks n=41 90 μ g/w 48 weeks n= μ g/w 48 weeks n=41 HLBI 24 weeks n=43 JSH 2011 Hayashi et. al. O-53

45 各種治療の適応にあたっては HBV 感染の自然史各種薬剤の効果持続性副作用などを考慮して個々の症例に合わせて決めるべきであろう

46 B 型肝炎の最近の問題 HBV Reactivation より強い免疫抑制剤薬や抗がん剤によるリンパ腫リュウマチ癌などの治療によるB 型肝炎急性増悪 de novo 肝炎

47 HBV 再活性化 Death Phase 1: Enhance HBV Replication (immunosuppression) Phase 2: Immune-mediated Liver damage Replication (immunerestoration) Chemotherapy Nucleoside analogues HBV DNA ALT 核酸アナログなし Hepatic failure Chronic Hepatitis Acute Hepatitis ラミブジン投与 GKK Lau, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1999;31:71-76 を一部改変

(-): 検出感度未満注 3) 注 6) 注 6) 注 5) モニタリング HBV-DNA 定量 1 回 / 月 ( AST/ALT 1 回 / 月 ) 治療終了後少なくとも12ヶ月まで継続核酸アナログ投与

48 免疫抑制化学療法により発症する B 型肝炎対策のレコメンデーション * スクリーニング ( 全例 ) HBs 抗原 HBc 抗体 HBs 抗体注 1) 注 2) HBs 抗原 (+) HBe 抗原 HBe 抗体 HBV-DNA 定量 HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) HBV-DNA 定量注 4) HBc 抗体 (-) and HBs 抗体 (-) 通常の対応 (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満注 3) 注 6) 注 6) 注 5) モニタリング HBV-DNA 定量 1 回 / 月 ( AST/ALT 1 回 / 月 ) 治療終了後少なくとも12ヶ月まで継続核酸アナログ投与注 2), 8), 9),10) 注 7) (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満難治性の肝胆道疾患に関する調査研究班 ( 持田坪内先生 ) 肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究班

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BA_kanen_QA_zenpan_kani_univers.indd その他 B 型肝炎 15% C 型肝炎 68% 41 706 168 66 19 12 肝にはのか脂肪肝のでる () というもりまのくい肝の肝細胞のなかに脂肪のくがこなにたまっいま類洞正常な肝臓腸管からの栄養や不要物が流れていく肝細胞正常な肝臓脂肪肝の始まり類洞腸管からの栄養や不要物が流れていく類洞過剰な脂質糖質の流入肝細胞肝細胞のなかに中性脂肪がたまり始める