肝疾患のみかた

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いつやみやくぼ
7 years ago
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1 肝疾患の診断肝臓胆のう膵臓内科眞柴寿枝

2 肝障害の原因と鑑別診断に有用な検査

3 慢性肝炎肝硬変の原因 1. 肝炎ウイルス 2. アルコール 3. 薬物 4. 代謝異常 5. 免疫異常 6. その他

4 B 型肝炎と C 型肝炎は? B 型肝炎約 140 万人 C 型肝炎約 180 万人 2014 年 1 月 : 日本総人口 1 億 2722 万人 320 万人 /1.3 億人 2.5% 40 人に 1 人はウイルス肝炎

5 肝硬変の成因別割合 PBC 2.3% AIH 1.9% NASH 関連 2.2% 他 4.4% B 13.1% ( 年 ) B+C 1.0% アルコール 14.8% C 60.2% ( n = 20,719 ) 第 44 回日本肝臓学会総会 (2008)

6 都道府県別の肝癌死亡率 ( 人口 10 万人対 ) 21.5 未満 21.5 以上 24.2 未満 24.2 以上 29.1 未満 29.1 以上 33.4 未満 33.4 以上 ( 人口 10 万対 ) 厚生労働省. 人口動態調査 ( 平成 19 年 ) 都道府県別にみた死因簡単分類別死亡率 ( 人口 10 万対 ) より作成

7 B 型肝炎

8 B 型肝炎の検査 HBs 抗原 HBs 抗体 HBV-DNA HBcrAg HBe 抗原遺伝子型 HBc 抗体 HBe 抗体 HBcrAg: HB コア関連抗原

9 B 型肝炎の検査 HBe 抗原 HBe 抗体 HBe 抗原 / 抗体はウイルスの活動性 HBe 抗原 (+) HBe 抗体 (-) 活動性あり HBe 抗原 (-) HBe 抗体 (+) 活動性低い (10% は活動性あり )

10 B 型肝炎の検査 HBV-DNA ウイルスの量感染初期 :10 9 個以上 /ml 肝炎期 : 個以上 /ml 少ない方が肝がん発生を抑制

11 B 型肝炎の検査 HBs 抗原 HBcrAg HBs 抗原と HBV コア関連抗原は血液内だけでなく肝臓内のウイルス量を反映治療効果予測

12 B 型慢性肝炎の治療対象は? 慢性肝炎 ALT(GPT) が30 以上ウイルスの量が多めの人 (HBV-DNAが4.0より多い人) 肝硬変 HBV-DNA が陽性の人 ( 日本肝臓学会 B 型肝炎診療ガイドライン第 2 版 )

13 B 型慢性肝炎の治療薬は? ペグインターフェロン -α 核酸アナログ

14 B 型肝炎治療 HBs 抗原消失が最終目標ペグインターフェロン治療(48 週間 ) 20% で肝炎安定 12%/5 年でHBs 抗原消失核酸アナログ製剤テノホビルとエンテカビルテノホビルでHBs 抗原減少効果条件次第で中止できる場合あり

15 インターフェロンと核酸アナログインターフェロン核酸アナログ投与方法注射経口治療期間週間長期耐性なしまれ~ 多い副作用多い少ない催奇形性なし否定できない

16 ペグインターフェロンの治療効果 (%) 30 投与終了後 24 週間に 3 条件すべて満たす HBe セロコンバージョン HBV-DNA(5.0Logcopy/ml 未満 ) ALT 正常化 (40U/L 以下 ) ( 国内第 3 相試験 ) μg 24 週間 180μg 24 週間 90μg 48 週間 180μg 48 週間 HLBI 24 週間

17 核酸アナログは中止できるか? HBs 抗原 (IU/ml) スコア 1.9log(80) 未満 0 1.9log(80)IU/ml 以上 2.9log(800)IU/ml 未満 2.9log(800)IU/ml 以上 2 1 HBコア関連抗原量 (logu/ml) スコア 3.0 未満以上 4.0 未満以上 2 09:29

18 核酸アナログは中止できるか? 再燃リスク総スコア予測成功率低リスク群 % 中リスク群 1-2 約 50% 高リスク群 % (35 歳未満 : 30-40%) 核酸アナログ製剤からインターフェロンに切り替えてから中止する (sequential 療法 ) 方法もある

19 De novo Hepatitis B virus infection HBs 抗原陰性化に伴う HBs 抗体や HBc 抗体の出現以前は臨床的に HBV 治癒とされていた実際には微量の HBV が肝細胞内などに存在 HBs 抗原陰性,HBs 抗体又は HBc 抗体陽性例に化学療法, 免疫抑制などを行った場合に HBs 抗原陽性化及び肝炎の発症が見られることあり de novo HBV infection

20 免疫抑制化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドラインスクリーニング ( 全例 ) HBs 抗原 HBc 抗体 HBs 抗体 HBs 抗原 (+) HBc 抗体 (+) or HBs 抗体 (+) HBc 抗体 (-) and HBs 抗体 (-) HBe 抗原 HBe 抗体 HBV-DNA 定量 HBV-DNA 定量通常の対応 (+):2.1 LogC/ml 以上 (-): 2.1 LogC/ml 以上未満モニタリング HBV-DNA 定量 1 回 /1~3 月 ( AST/ALT 1 回 /1~3 月 ) 治療内容を考慮して間隔期間を検討核酸アナログ投与 (+):2.1 LogC/ml 以上 (-): 2.1 LogC/ml 以上未満

21 C 型肝炎

C 型肝炎に対する治療法の変遷 1992 インターフェロン (IFN) 単独治療 1993 1994 1995 1996

長期投与 2003 12 月ペグIFNα-2a 単独 2004 12 月ペグIFNα-2b+RBV 2005 4 月

2010 2011 11 月テラプレビル + ペグ IFNα-2b+RBV 2012 2013 11 月シメプレビル +

22 C 型肝炎に対する治療法の変遷 1992 インターフェロン (IFN) 単独治療月 IFNα-2b+リバビリン (RBV) 月 IFN 長期投与月ペグIFNα-2a 単独月ペグIFNα-2b+RBV 月 IFN 自己注射 (HLBI) 月ペグIFNα-2a+RBV リバビリン月テラプレビル + ペグ IFNα-2b+RBV 月シメプレビル + ペグ IFNα+RBV 月アスナプレビル + ダクラタスビル週 1 回の IFN ウイルス直接阻害薬 IFN free

23 日本における C 型肝炎ウイルスの型インターフェロンが効きやすい血清型 :2 (30%) 遺伝子型 2b (10%) 遺伝子型 2a (20%) インターフェロンが効きにくい遺伝子型 1a (0%) 血清型 :1 (70%) 遺伝子型 1b (70%)

24 インターフェロン治療とウイルスの関係 1 型 2 型高ウイルス量 5.0 LogIU/ml 300 fmol/l 1.0 Meq/ml 以上最も効きにくい効きにくい低ウイルス量 5.0 LogIU/ml 300 fmol/l 1.0 Meq/ml 未満効きやすい

25 インターフェロン治療に影響する宿主因子人種黒人性別女性年齢高齢 (60 歳以上 ) 体重肥満肝線維化肝硬変に近づくと効きにくい肝脂肪化インスリン抵抗性 IL-28 遺伝子多型 ITPA 遺伝子多型

インターフェロン治療の効果 (2 型と低ウイルス量 ) ウイルス陰性化率 (%) 100 80 60 40 27% 低ウイルス量は約 90% 68% 76% 2 型高ウイルス量約 90% 20 0 インターフェロン単独療法 24 週間 (1992

26 インターフェロン治療の効果 (2 型と低ウイルス量 ) ウイルス陰性化率 (%) % 低ウイルス量は約 90% 68% 76% 2 型高ウイルス量約 90% 20 0 インターフェロン単独療法 24 週間 (1992 年 ) ペグインターフェロン単独投与 48 週間 (2003 年 12 月 ) インターフェロン + リバビリン併用療法 24 週間 (2001 年 12 月 ) ペグインターフェロン + リバビリン併用療法 24 週間 (2005 年 12 月 )

27 IFN の治療効果 (1 型高ウイルス量 ) ウイルス陰性化率 (%) % 1 型高ウイルス量は治療効果が不足 30% 50~60% % 0 インターフェロン単独療法 24 週間 (1992 年 ) ペグインターフェロン単独投与 48 週間 (2003 年 12 月 ) インターフェロン + リバビリン併用療法 24 週間 (2001 年 12 月 ) ペグインターフェロン + リバビリン併用療法週間 (2004 年 12 月 )

28 DAA を含んだ治療法従来の治療 Peg-IFN RBV プロテアーゼ阻害薬を含んだ治療 Peg-IFN RBV DAA プロテアーゼ阻害薬テラプレビルシメプレビルバニプレビル

29 プロテアーゼ阻害薬併用 IFN 治療初めてインターフェロン治療を受ける ( 初回治療 ) 前のインターフェロン治療時にウイルスが検出感度以下 ( 陰性 ) になっていたが終了後に再度陽性になった ( 再燃 ) 約 90% の人でウイルス排除

30 プロテアーゼ阻害薬併用 IFN 治療前のインターフェロン治療時にウイルスが検出感度以下にならなかった ( 前治療無効 ) 約 50% の人でウイルス排除新しい治療方法が必要

31 DAA を含んだ治療法従来の治療 Peg-IFN RBV プロテアーゼ阻害薬を含んだ治療 Peg-IFN RBV DAA NS3/4A 阻害薬インターフェロンを含まない DAA 治療 DAA NS3/4A 阻害薬 DAA NS5A 阻害薬 DAA ポリメラーゼ阻害剤

32 Direct Acting Antivirals(DAAs) 一覧 Schinazi et al. Liver int. vol 34, s1 P

33 SVR 24 率 (%) ダクラタスビル + アスナプレビル 100% 80% 84.7% 80.5% (Kumada H, et al. Hepatology 59: , 2014) 87.4% 60% 40% 20% 0% 全体 (222 人 ) 前治療無効例 (87 人 ) インターフェロン不応不耐例 (135 人 )

34 C 型肝炎治療 NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬併用のインターフェロン治療初回再燃 :90% 前治療無効 :50% ダクラタスビル+アスナプレビル耐性変異なし :90% 耐性変異あり :40% さらに強力な治療がぞくぞく登場

35 SVR 12 率 (%) ソホスブビル + レディパスビル (Genotype1 ) 100% 初回 ( 国内第 3 相試験 ) 再治療 80% 60% 40% 20% 0% ソホスブビルレディパスビルソホスブビルソホスブビルレディパスビルレディパスビルリバビリンソホスブビルレディパスビルリバビリン

36 SVR 12 率 (%) ソホスブビル + リバビリン (Genotype2 ) ( 国内第 3 相試験 ) 100% 96.7% 97.7% 95.2% 80% 60% 40% 20% 0% 全体初回再治療

C 型肝炎治療の展望 100 C 型肝炎の撲滅ウイルス陰性化率 (%) 80 60 40 20 0 IFN

37 C 型肝炎治療の展望 100 C 型肝炎の撲滅ウイルス陰性化率 (%) IFN 単独 24 週 IFN 単独 48 週 IFN RBV ペグ IFN RBV ペグ IFN RBV DAA DAAs

38 非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD)

39 脂肪肝アルコール性非アルコール性 (NAFLD) 単純脂肪肝脂肪肝炎 (NASH) 非アルコール性の定義一日当たりの飲酒量が 20g 以下

40 純アルコール 20g( アルコール 1 単位 ) に相当する量日本酒ビールワインウイスキー焼酎アルコール度数 15% 5% 12% 40% 25% 量 180ml 500ml 200ml 60ml 100ml 目安 1 合中瓶 1 本グラス2 杯ダブルコップ1/2 杯

41 NAFLD の年齢別割合 : 愛媛県での調査 (%) N=2045 男性女性 (%) 歳代以下 30 歳代 40 歳代 50 歳代 60 歳代 70 歳代以上 N= 歳代以下 30 歳代 40 歳代 50 歳代 60 歳代 70 歳代以上 (Miyake T, Onji M, et al. J Gastroenterol. 2012)

42 非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD):1000 万人単純性脂肪肝:700 万人非アルコール性脂肪肝炎(NASH):300 万人診断時既に10-20% は肝硬変

43 どの程度の肝障害でしょうか? 症例 68 歳女性主訴なし ( 精査目的 ) 既往歴 18 歳 : 虫垂炎手術家族歴特記事項なし生活歴飲酒 : 機会飲酒喫煙 : なし現病歴 30 歳時に耐糖能異常を指摘されていた平成 18 年 8 月糖尿病の内服治療を開始した HbA1c は 8% 前後で推移していた身体所見身長 :145 cm体重 :69kg BMI:32.3kg/m² 腹囲 :96cm ( 最大体重 :70kg (58 歳 ) 20 歳 :50kg) 血圧 :145/81mmHg 脈拍 :73/min 体温 :36.6

44 入院時血液検査所見 WBC 6,100 / l RBC 454 x10 4 / l Hb 14.0 g/dl Hct 42.7 % Plt 19.8 x10 4 / l PT 81.8 % TP 7.3 g/dl Alb 3.7 g/dl T.Bil 0.7 ChE 269 U/L AST 51 IU/l ALT 47 IU/l mg/dl LDH 229 IU/l ALP 313 IU/l GTP 34 IU/l TG 152 mg/dl T.Cho 192 mg/dl HDL-C 42 mg/dl LDL-C 115 mg/dl Na 140 meq/l K 3.7 meq/l Cl 102 meq/l BUN 14 mg/dl Cre 0.44 mg/dl CRP 0.07 mg/dl Glu HbA1c 8.8 % 221 mg/dl HBs 抗原 (-) HCV 抗体 (-) ANA (-)

46 ALT 値による組織学的検討結果 ( 生検にて診断した糖尿病合併 NAFLD 59 症例 ) ALT 基準内群 (n=20) ALT 異常群 (n=39) 単純性脂肪肝 9 例 11 例 Stage1 1 例 9 例 Stage2 3 例 55% NASH 7 例 72% Stage3 5 例 8 例 Stage4 2 例 4 例 Stage3,4/ 全体 7/20 (35%) 12/39 (31%)

47 血小板数 (x10 4 /μl) 脂肪肝における線維化と血小板数の関係万以下では進行した NASH を疑う Stage 0 Stage 1 Stage 2 Stage 3 (n = 216) (n = 334) (n = 270) (n = 187) Stage 4 (n = 41) (Eguchi, et al. J Gastroenterol. 46: , 2011)

48 NASH による発癌 ; 肝硬変の前向き調査肝細胞癌の併発 NASH (68) HCV (69) 生命予後 NASH (68) HCV (69) 11.3%/5 年 30.5%/5 年 75.2%/5 年 73.8%/5 年 (Yatsuji S, Hashimoto E, et al:j Gastroenterol & Hepatol) NASH(F3~4)89 名平均 44 か月観察 5 名で発癌 20%/5 年累積発癌率 (Hashimoto E, Yatsuji S, et al: Hepatol Res33:72,2005)

49 脂肪肝 NAFLD 5~15 年の自然経過 0~40% NASH 5~20% NASH 肝硬変肝細胞癌の 2~13% は NASH を基盤に発癌している 0~15% 肝細胞癌日本肝臓学会編 :NASH NAFLD の診療ガイド文光堂東京 2010 を改変

50 糖尿病診療における肝疾患のスクリーニング 1. B 型肝炎ウイルスと C 型肝炎ウイルスの検査 2. 定期的な肝機能検査 CBC の測定 ALT(GPT) 基準値は正常値ではない正常値男性 :30 IU/L 未満女性 :20 IU/L 未満血小板減少( 特に15 万 /μl 以下 ) 3. 画像検査脂肪肝慢性肝障害が疑われる所見

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BA_kanen_QA_zenpan_kani_univers.indd その他 B 型肝炎 15% C 型肝炎 68% 41 706 168 66 19 12 肝にはのか脂肪肝のでる () というもりまのくい肝の肝細胞のなかに脂肪のくがこなにたまっいま類洞正常な肝臓腸管からの栄養や不要物が流れていく肝細胞正常な肝臓脂肪肝の始まり類洞腸管からの栄養や不要物が流れていく類洞過剰な脂質糖質の流入肝細胞肝細胞のなかに中性脂肪がたまり始める