サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎の診断と治療

Size: px

Start display at page:

Download "サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎の診断と治療"

おさむしろみず
8 years ago
Views:

1 総説眼サルコイドーシスの診断と治療サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎の診断と治療望月學要旨サルコイドーシスは非乾酪壊死性の肉芽腫性病変を全身臓器に生じる原因不明の慢性炎症であるが眼においても肉芽腫性炎症を来たし肉芽腫性ぶどう膜炎を呈する代表的疾患である本稿ではサルコイドーシスの特徴的といわれているぶどう膜炎の眼病変を解説し眼科の立場から現行のサルコイドーシス診断基準と眼サルコイドーシス診断の手引きを再検討しその問題点について考察する [日サ会誌 2004;24:11-19] キーワード肉芽腫性ぶどう膜炎眼サルコイドーシスの診断基準 Diagnosis and Treatment of Uveitis Associated with Sarcoidosis Manabu Mochizuki ABSTRACT Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown etiology. As granulomatous uveitis is frequently observed in this disease, I discribe some characteristic changes of uveitis associated with sarcoidosis and comment on the guidelines for the diagnosis of ocular sarcoidosis. [JJSOG 2004;24:11-19] keywords ; Granulomatous uveitis, Diagnostic criteria for ocular sarcoidosis 東京医科歯科大学眼科著者連絡先望月学文京区湯島東京医科歯科大学視覚応答調節学 TEL FAX [email protected] Department of Ophthalmology & Visual Science Tokyo Medical and Dental University, Graduate School of Medicine 11

2 日サ会誌 2004, 24(1) I 緒言 Table 2. Diagnostic Criteria for Clinical Sarcoidosis サルコイドーシスは本邦におけるぶどう膜炎の主要原因 D 1HJDWLYH WXEHUFXOLQ VNLQ WHVW 疾患である例えば当科ぶどう膜炎専門外来の臨床統計ではサルコイドーシスが最も患者数の多い疾患であり全体 E,QFUHDVHG VHUXP ǫ JOREXOLQ の約 15 を占め次いで Behcet 病 11 Vogt- 小柳 - 原 G,QFUHDVHG VHUXP O\VR]\PH 田病 6 HLA B27 陽性急性前部ぶどう膜炎 6 が続く Table 1 一方サルコイドーシスという観点か H $EQRUPDO *D XSWDNH F,QFUHDVHG VHUXP DQJLRWHQVLQ FRQYHUWLQJ HQ]\PH $&( I,QFUHDVHG WRWDO FHOO FRXQWV O\PSKRF\WRVLV DQG KLJK &' &' UDWLR LQ EURQFKRDOYHRODU ODYDJH IOXLG %$/) らみると本症患者の約 50 がぶどう膜炎を合併すると報告されておりぶどう膜炎はサルコイドーシスという全身 &OLQLFDO VDUFRLGRVLV LV GLDJQRVHG ZKHQ RXW RI V\VWHPLF H[DPLQDWLRQV 疾患の主要病変と言えるサルコイドーシスが発見され診 GHVFULEHG DERYH LQFOXGLQJ D RU F DUH SRVLWLYH 断に至るきっかけとなる症状の中で眼症状が最も頻度が高いがこれはぶどう膜炎では霧視眼の充血視力低下など患者が鋭敏に感じる自覚症状が生じるためにほとんどの患者が眼科を受診すること更にその眼内所見に特徴があるために眼科で本症が疑われ内科への紹介など全身検査がおこなわれ診断に至るケースが多いことなどが要因として挙げられるサルコイドーシスの診断には本学会が定めた診断基準 Table 2 があり本邦では内科のみならず眼科でも広く用いられているまた眼サルコイドーシスの診断の手引き Table 3 も本学会で検討されどのような眼所見があれば本症を疑い全身検査を進めて行くべきかのガイドラインがある本稿ではサルコイドーシスの特徴的といわれているぶどう膜炎の眼病変を解説し眼科の立場から現行のサルコイドーシス診断基準と眼サルコイドーシス診断の手引きを再 Table 3. Guidelines for Ocular Sarcoidosis $QWHULRU XYHLWLV 7UDEHFXODU PHVKZRUN QRGXOHV SHULSKHUDO DQWHULRU V\QHFKLD 3$6 SDUWLFXODUO\ WHVW VKDSHG 3$6 6WULQJ RI SHDUOV VQRZ EDOOV YLWUHRXV RSDFLWLHV 5HWLQDO YDVFXOLWLV SKUHELWLV LQ PDQ\ FDVHV DQG DWUHWLWLV LQ VRPH FDVHV DQG SHULSKOHELWLV &KRULRUHWLQDO H[XGDWHV RU QRGXOHV &KRULRUHWLQDO DWURSKLF OHVLRQV㧔VLPLODU WR DWURSKLF OHVLRQV RI UHWLQDO SKRWRFRDJXODWLRQ㧕 6DUFRLGRVLV LV VWURQJO\ VXVSHFWHG ZKHQ RU PRUH DPRQJ WKH RFXODU V\PSWRPV GHVFULEHG DERYH DUH SRVLWLYH DQG RQH PXVW IROORZ WKH GLDJQRVWLF FULWHULD RI VDUFRLGRVLV 検討しその問題点について考察したい Table 1. Clinical Survey of Uveitis at Tokyo Medical and Dental University Hospital ( ) II サルコイドーシスの眼病変サルコイドーシスは非乾酪壊死性の肉芽腫性病変を全身 Clinical Entity Patients (%) Sarcoidosis 90 (14.7) Behçet disease 71 (11.5) Vogt-Koyanagi-Harada disease 38 (6.2) Ankylosing spondylitis 36 (5.9) Acute retinal necrosis 17 (2.8) Herpetic iritis 17 (2.8) Tuberculosis 14 (2.3) Toxochariasis 12 (2.0) Cytomegalovirus retinitis 9 (1.5) HTLV-1uveitis 9 (1.5) Toxoplasmosis 6 (1.0) 65 (10.7) Idiopathic 228 (37.4) Total 612 (100.0) Others 12 臓器に生じる原因不明の慢性炎症であるが眼においても肉芽腫性炎症を来たし肉芽腫性ぶどう膜炎を呈する代表的疾患である肉芽腫性ぶどう膜炎を呈する疾患はサルコイドーシスの他には結核ハンセン病 Vogt- 小柳 - 原田病の慢性期 Ponser-Shlossman 症候群 HTLV-I ぶどう膜炎などがあるのでその診断にあたっては眼病変だけでなく全身検査が非常に重要になってくる以下にサルコイドーシスによくみられる眼病変について解説する ① 前部ぶどう膜炎炎症のために前房中に細胞が浮遊しフレアがみられれば臨床的には前部ぶどう膜炎或いは虹彩炎と呼ばれるこれはサルコイドーシスに限らず殆んど全てのぶどう膜炎疾患で出現する非特異的な病変であるしかし前部ぶどう膜炎があるということは眼内に活動性炎症が存在することを示している

総説眼サルコイドーシスの診断と治療 ② 角膜の病変豚脂様角膜後面沈着物 mutton-fat keratic precipitates mutton-fat KP ぶどう膜炎では角膜後面に炎症細胞が付着して角膜後面沈着物を形成する

う膜炎では細かな細胞が角膜後面沈着物全体に均一に付着する Figure 2. Figure 1.

細胞肉芽腫が形成され虹彩結節として観察される瞳孔縁の結節は Koeppe 結節と呼ばれ虹彩実質の結節は Busacca 結節と呼ばれる ④ 前房隅角の病変隅角結節 trabecular meshwork nodules Figure 3.

眼内から眼外へ流出する線維柱帯という組織がある隅角鏡という特殊なコンタクトレンズと用いて観察すると肉芽腫性ぶどう膜炎の活動期には線維柱帯に小さな白色の隅角結節 Figure 3 がみられることが多いまたこれら

3 総説眼サルコイドーシスの診断と治療 ② 角膜の病変豚脂様角膜後面沈着物 mutton-fat keratic precipitates mutton-fat KP ぶどう膜炎では角膜後面に炎症細胞が付着して角膜後面沈着物を形成するサルコイドーシスなどの肉芽腫性ぶどう膜炎ではマクロファージなどの炎症細胞が集簇して大型の沈着物を形成し豚脂様角膜後面沈着物豚脂様 KP Figure 1 とよばれ一方 Behcet 病など非肉芽腫性ぶどう膜炎では細かな細胞が角膜後面沈着物全体に均一に付着する Figure 2. Figure 1. Iris nodules Mutton-fat keratic precipitate (KP) ③ 虹彩の病変虹彩結節 iris nodules Figure 2 サルコイドーシスでは瞳孔縁や虹彩実質に小さな類上皮細胞肉芽腫が形成され虹彩結節として観察される瞳孔縁の結節は Koeppe 結節と呼ばれ虹彩実質の結節は Busacca 結節と呼ばれる ④ 前房隅角の病変隅角結節 trabecular meshwork nodules Figure 3. Trabecular meshwork (TM) nodules テント状周辺虹彩前癒着 tent-shaped peripheral anterior synechia tent-shaped PAS 虹彩と角膜があわさる部分は前房隅角と呼ばれ房水が眼内から眼外へ流出する線維柱帯という組織がある隅角鏡という特殊なコンタクトレンズと用いて観察すると肉芽腫性ぶどう膜炎の活動期には線維柱帯に小さな白色の隅角結節 Figure 3 がみられることが多いまたこれらの隅角結節が虹彩根部と癒着するとテント状あるいは台形状の小さな周辺虹彩前癒着テント状 PAS Figure 4 が形成される生じた癒着はそのまま残存するのでテント状 PAS は炎症が消退しても観察される ⑤ 硝子体の病変塊状混濁雪玉状混濁 snow ball opacity 数珠状混濁 Figure 5 硝子体はコラーゲン線維と水分からなる無色透明なゲル状の組織で眼球の中央に存在するぶどう膜炎には炎症細胞が房水中のみならず硝子体にも浸潤することが多い Figure 4. Tent-shaped peripheral anterior synechia (PAS) 13

日サ会誌 2004, 24(1) サルコイドーシスなどの肉芽腫性ぶどう膜炎では硝子体中に類上皮肉芽腫を形成し雪玉状硝子体混濁

物および結節 chorioretinal exudates 広範囲萎縮病巣 chorioretinal atrophic

下方の眼底周辺部によく出現するまた結節が網膜血管周囲或いは視神経乳頭上 Figure 7 に出現することもしばしばある

⑦ 網膜静脈周囲炎 periphlebitis Figure 9 Figure 7.

網膜静脈に沿って竹の節のように白色の細胞浸潤が生じる Figure 9 同様の所見は結核性の網膜血管炎でもみられる Figure 8.

4 日サ会誌 2004, 24(1) サルコイドーシスなどの肉芽腫性ぶどう膜炎では硝子体中に類上皮肉芽腫を形成し雪玉状硝子体混濁それが連なって数珠状あるいは真珠の首飾りと呼ばれる独特の硝子体混濁を形成する ⑥ 網脈絡膜の病変網脈絡膜滲出物および結節 chorioretinal exudates 広範囲萎縮病巣 chorioretinal atrophic lesions サルコイドーシスでは網膜と脈絡膜に類上皮細胞肉芽腫が形成され多発性の黄白色斑状病巣として観察され Figure 6 下方の眼底周辺部によく出現するまた結節が網膜血管周囲或いは視神経乳頭上 Figure 7 に出現することもしばしばあるこれらの網脈絡膜滲出病巣は炎症が活動性の時期にみられるがこれらの病巣が瘢痕化すると広範囲の網脈絡膜萎縮病巣 Figure 8 となる ⑦ 網膜静脈周囲炎 periphlebitis Figure 9 Figure 7. Optic disc nodules サルコイドーシスでは網膜血管炎特に静脈周囲炎がみられる網膜静脈に沿って竹の節のように白色の細胞浸潤が生じる Figure 9 同様の所見は結核性の網膜血管炎でもみられる Figure 8. Chorioretinal atrophic lesions Figure 5. Snowball vitreous opacity Figure 6. Chorioretinal exudates 14 Figure 9. Retinal periphlebitis

5 総説眼サルコイドーシスの診断と治療 III サルコイドーシス診断基準および眼サルコイドーシス診断の手引きの再評価面沈着物と虹彩結節もサルコイドーシスでの陽性率が対サルコイドーシスの診断基準に挙げられている検査項目と眼サルコイドーシス診断の手引きに挙げられている眼るしかし網脈絡膜滲出物や網膜静脈周囲炎の陽性率は両群間で有意差がなかったこれは対照群のベーチェッ臨床所見についてぶどう膜炎を有するサルコイドーシスト病でもサルコイドーシスとは多少違うものの網脈絡膜滲出物といえるものがしばしば観察されることまた結核で照群に比べて有意に高く本症を特徴付ける眼所見といえ患者組織診断群とその対照としてサルコイドーシス以外のぶどう膜炎患者の間で比較検討したサルコイドーシはサルコイドーシスと同じような網膜静脈周囲炎が高頻度ス患者は当院呼吸器内科で経気管支肺生検などで診断が確定した組織診断群の 67 名で対照群はベーチェット病に出現することが影響しているサルコイドーシス群と対照群における各眼所見の陽性率 Vogt-小柳 -原田病結核によるぶどう膜炎患者 111名であるに基づいてそれぞれの眼所見のサルコイドーシスにおける感度と特異度を解析した隅角結節を例にとって感度と 1 眼サルコイドーシスの眼所見眼サルコイドーシス診断の手引きに挙げられている眼特異度の計算方法を Table 4 に示す感度は真の陽性率 true 所見前部ぶどう膜炎隅角結節テント状 PAS 硝子体の数珠状雪玉状混濁網脈絡膜滲出斑網脈絡膜の広範 positive または positive in disease を示し具体的にはその疾患における所見或いは検査の陽性率を示すものである一方特異度は真の陰性率 true negative または negative in control で対照群でその所見や検査が陰性である確率を示すものである当然感度と特異度がともに高い所見や検査が疾患の診断に有用であることになるサルコイドーシスにおける各眼所見の感度と特異度を算出した Table 5 Figure 11 にはこれらの感度と特異度を二次元座標にプロットした Receiver Operating Curve ROC を示す前述のように感度と特異度がそれぞれ 100 の原点が最も診断に有用な所見ということになりその原点からの距離が離れるほど診断における有用性が低いと考えられるまたこの図で感度 0 と特異度 0 を結ぶ囲萎縮病巣の他に豚脂様角膜後面沈着物と虹彩結節も解析対象に加えサルコイドーシス患者群と対照群でこれ Figure 10 からの各所見の陽性率を調査した Figure 10 ら明らかなように前部ぶどう膜炎はサルコイドーシスでも対照群でも陽性率が高くぶどう膜炎であればほぼ全例にみられる非特異的所見でありことがわかる一方隅角結節テント状 PAS 塊状硝子体混濁広範囲網脈絡膜萎縮病巣はサルコイドーシス患者群での陽性率は対照群に比べて極めて高く統計的有意差も非常に大きくサルコイドーシスに特異的な眼所見と考えられるまた眼サルコイドーシス診断の手引きでは取り上げられていない豚脂様角膜後 Positivity (%) Ocular symptom NS Anterior uveitis Mutton-fat KP P䋼.0001 Iris nodules P=.018 TM nodules P䋼.0001 P䋼.0001 Tent-shaped PAS Vitreous opacity P䋼.0001 Chorioretinal exudates Chorioretinal atrophy Retinal periphrebitis NS P=.008 NS Figure 10. Ocular symptoms in patients with sarcoidosis (upper column) and controls (lower column) 15

6 日サ会誌 2004, 24(1) 45 度の線上あるいはそれよりも右下にプロットされる項目は診断における有用性はないものと考えられるこのような方法で眼所見の解析結果をみるとテント状 PAS が最も原点から近く診断に有用と考えられ次いで塊状硝子体混濁隅角結節広範囲網脈絡膜萎縮病巣豚脂様角膜後面沈着物虹彩結節網脈絡膜滲出病巣と続き前部ぶど Table 4. う膜炎は最も原点から離れた位置にある所見であるまた感度 0 特異度 0 を結ぶ 45 度の線よりも右下にプロットされている眼所見は解析した項目の中で前部ぶどう膜炎だけであったこのようなことからも前部ぶどう膜炎をサルコイドーシスの特徴ある眼所見として診断の手引きに含むのは検討の余地があると考えられる Table 5. Sensitivity and Specificity Symptoms Sensitivity㧔㧑㧕 Specificity㧔㧑㧕 Disease TM nodules* + Sarcoidosis Control 32 Total 67 Anterior uveitis Mutton-fat KP Iris nodules TM nodules Tent-shaped PAS 35 㧙 Sensitivity and Specificity of Ocular Symptoms 111 ( *TM: trabecular meshwork) Snow ball vitreous opacities Chorioretinal exudates Chorioretinal atropic lesions Periphlebitis Formula of sensitivity and specificity: 1. Sensitivity㧔true positive㧕㧩(35 / 67)x100㧩53% 2. Specificity㧔true negative㧕㧩(107 / 111)x100㧩94% Sensitivity (%) Specificity (%) Tent-shaped PAS Snow ball vitreous opacities TM nodules Chorioretinal atrophioc lesions Mutton-fat KP Retinal periphrebitis Iris nodules Chrioretinal exudates Anterior uveitis 0 Figure 11. Receiver Operating Curve of Ocular Symptoms 2 サルコイドーシスの診断基準の検査項目同様の解析をサルコイドーシス診断基準に挙げられている検査項目についておこなった Figure 12 しかし 67Ga シンチと気管支肺胞洗浄液検査は対照疾患患者で全くおこ 16 なわれていないので今回の解析対象から除外したまた診断基準の検査項目には含まれていまいが眼科を受診しているぶどう膜炎患者にとって胸部 X 線検査は重要な全身検査と考えられるので BHL も解析対象に含めた

7 BHL ROC Figure 13 X BHL Table 6 Table 6. Sensitivity and Specificity of Systemic Examinations Examinations Sensitivity Specificity Negative tuberculin test Increased serum ACE* Increased serum lysozyme Increased serum -globulin Positive BHL** * ACE: angiotensin converting enzyme **BHL: bilateral hilar lymphademopathy Positivity (%) Examinations Negative tuberculin test Incresed serum ACE Incresed serum lysozyme Increased serum globulin Positive BHL Figure 12. Systemic Examinations in patients with sarcoidosis (upper column) and controls (lower column) Sensitivity (%) Specificity (%) Positive BHL 2. Negative tuberculin test 3. Inreased serum lysozyme 4. Increaed serum ACE 5. Increased serum -globulin 0 Figure 13. Receiver Operating Curve of Systemic Examinations 17

8 日サ会誌 2004, 24(1) IV サルコイドーシス診断基準および眼サルコイドーシス診断の手引きの問題点 V サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎の治療サルコイドーシスの診断は依然として病理組織診断が診断の黄金律であるしかし生検が出来ない場合や生検がどこにあるかにより前部ぶどう膜炎中間部ぶどう膜炎硝子体の炎症が主体後部ぶどう膜炎網脈絡膜炎が陰性の場合には臨床診断の検査項目が非常に重要になってくるぶどう膜炎を発病して眼科を受診する患者の多くはたとえサルコイドーシスが強く疑われても経気管支肺サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎は眼内の炎症の主座が主体に大別され抗炎症治療はそれぞれ異なる 1 前部ぶどう膜炎サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎が前部ぶどう膜炎だ生検や気管支肺胞洗浄液検査などの侵襲の大きい検査に同意する患者は多くなくまたそのような検査自体が出来なけであれば治療は余程強い前部ぶどう膜炎でない限りは副腎皮質ステロイド薬点眼と散瞳薬点眼を中心とした局所い施設も多い一方眼科領域のぶどう膜炎患者にとって治療でよいまれに隅角結節が多くある場合に眼圧上胸部 X 線検査はそれ自体が全身検査と位置付けられる眼科領域におけるサルコイドーシスの診断には国際的な基準昇がみられることがあるがその場合には緑内障治療薬点眼を併用する 2 中間部ぶどう膜炎はない生検が診断の黄金律であることは本邦と同じであるが大きく異なる点は海外ではサルコイドーシスが疑われるぶどう膜炎患者に対して経気管支肺生検や気管支肺胞洗浄液検査はおこなわれることは殆んどなく血清 ACE 値胸部 X 線検査 67Ga シンチで済まされているこのような海外の診断法は安易に過ぎるとも考えられるがしかし眼科の立場からすると本邦の診断基準の検査項目に胸部 X線検査による BHL陽性を加えてもよいのではないかと考える眼サルコイドーシスという用語は海外で用いられている ocular sarcoidosis と混同され眼科の現場で誤解を招いている海外では肉芽腫性ぶどう膜炎の所見があり患者に血清 ACE 値胸部 X 線検査 67Ga シンチのいずれかが陽性であればそれ以上詳しい検査は何もしないで ocular sarcoidosis と診断している一方本邦の眼サルコイドーシスの手引きに記載されている眼所見はあくまでもサルコイドーシス臨床診断群を疑って全身検査をおこなうきっかけとなる眼所見にすぎず診断はあくまでも全身検査の結果に基づいてなされることになっているそれにもかかわらず眼科医の多くは全身検査で臨床診断群の診断基準を満たさないが肉芽腫性ぶどう膜炎を呈している患者に対して海外の ocular sarcoidosis と混同して眼サルコイドーシスという呼び方をしている一方でサルコイドーシス組織診断群患者の中には眼サルコイドーシス診断の手引きに記載されている眼所見を満たさない患者が少なからずいるこのようなことを考慮すると診断基準の中から眼サルコイドーシスという誤解を招く用語自体をなくし単にサルコイドーシスに合併するぶどう膜炎とした方がよいと考えられる硝子体混濁が強い場合には副腎皮質ステロイド薬点眼だけでは充分な治療効果が得られないことが多いその場合は副腎皮質ステロイド薬の局所注射結膜下注射テノン嚢内注射などを併用する 3 後部ぶどう膜炎網膜脈絡膜に軽度の炎症しかない場合は経過観察でよいしかし炎症が強い場合や病巣が眼底後極に近く視力低下を来たしている場合あるいは眼底周辺の活動性病変が広範囲である場合には副腎皮質ステロイド薬の経口投与をおこなう通常成人でプレドニゾロン 30mg/ 日を初期投与量として 2 4 週間連日投与しその後ゆっくりと減量しんがら 6 9ヶ月間で中止する経口投与が副作用でおこなえない場合は副腎皮質ステロイド薬のデポ製剤を後部テノン嚢内注射をおこなう 4 眼合併症の治療サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎は慢性の経過をとるので種々の眼合併症を生じこれらに対する治療も臨床的に重要である ① 併発白内障眼内の炎症加齢副腎皮質ステロイド薬の副作用など種々の要因が重なって生じる薬物治療はできないのでぶどう膜炎が鎮静化している時期に白内障手術と眼内レンズ挿入術を行う ② 続発緑内障サルコイドーシスでは隅角結節などの炎症によるもの副腎皮質ステロイド薬治療が誘因となるものステロイド緑内障隅角癒着によるものなど色々な機序で眼圧上昇をきたす治療法は第一に薬物治療 β ブロッカー薬点眼プロスタグランディンズ製剤点眼炭酸脱水酵素阻害薬などそれが無効であれば手術療法をおこなう 18

9 . 結語 19

サルコイドーシスの眼病変

サルコイドーシスの眼病変症例報告典型的肉芽腫性虹彩病変を呈した眼サルコイドーシスの一例東永子 1), 大原國俊 1), 山口恵子 1), 中嶋花子 1), 阿部信二 2), 高橋卓夫 2), 吾妻安良太 2), 工藤翔二 2) 要旨典型的な肉芽腫性虹彩病変を呈した眼サルコイドーシスの一例を呈示し, 眼サルコイドーシスの病変と臨床像を紹介し, 結膜生検について述べた. 症例は23 歳男性. 健診で胸部 X 線異常を指摘され,