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2 はじめに i はじめに ヒロキ 医師主導治験を始めたばかりの若き医師 アオイ 経験豊富な臨床研究支援センターの責任者 ヒロキ 医師主導治験が開始されて, もう 10 年以上になるんですよね アオイ そうね, 最初の頃は大変だったそうよ 制度はできたけど, 誰も やったことがないし やる人ももちろん経験がないし ヒロキ でも少しずつ医師主導治験の経験者が増えてきて, 徐々に制度も 見直され, やりやすくなってきたわけですね 02 臨床治験 _ はじめに第 2 版 04.indd /11/06 11:18:51

3 ii はじめに アオイ 現場も声を上げたし, 厚生労働省もそれを取り入れてくれた結 果, 今があるのよ ヒロキ 医師主導治験の成果で承認された医薬品, 医療機器も増えてきた んですよね アオイ うわ 正確な数はわからないけど,20 品目近くは承認されていると思 ヒロキ まだまだ医師主導治験は増えていくんでしょうか アオイ医療現場のニーズを満たすためには, 企業だけではなくて, 医療現場も頑張らないといけないの そのためには医師主導治験は必要だし, 増えていかないといけないわ ヒロキ でも, 研究費が確保できないといけませんね アオイ 医師主導治験の多くは公的研究費で実施されているけど, 最近で は, 民間資金での実施も増えてきているそうよ ヒロキそうなんですね ますます医師主導治験を実施する機会は増えていきそうですね 民間資金でやるにしても限られたノウハウ, 研究費, マンパワーでやることになるでしょうから, 初めての人にはやっぱりハードルが高いかな アオイ初めての人だけではなくて, いくつも経験している人も毎回いろんな悩みがあるものよ ヒロキボクはまだ医師主導治験は初心者ですけど, この本を片手にこれからたくさん経験していきたいです 02 臨床治験 _ はじめに第 2 版 04.indd /11/06 11:18:51

4 はじめに iii 本書は, 医師主導治験を実施する医師, その医師を支援する方向けです 本書の内容は, 必ずしも法的に裏付けられた回答だけでなく, 編者及び著者の経験に基づくものも含んでいます また, 法規制及び治験環境の変化により, 今後, 本書に記載された内容がその時点の状況に合わないことも生じます これらの点に留意のうえ, 実際の対応に迷う場合は厚生労働省やPMDAへ確認するなど, ご自身での判断をお願いします 本書は, 皆さまが疑問に思ったことに対する解決のヒントになればと思い作成したものです 医師主導治験を計画, 実施するうえで, ご活用くだされば幸いです なお, 本書に記載した内容で, 医師主導治験のことが完全に理解できるものではありません 02 臨床治験 _ はじめに第 2 版 04.indd /11/06 11:18:51

5 目 次 1. 開発計画 治験相談 2. 治験実施計画書 3. 説明 同意文書 4. 症例報告書 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

6 目次 v 1 Q1: 開発計画全体や個別の治験計画の内容を PMDA に相談したいのですが, どのようにしたらよいですか 1 Q2: 対面助言の相談資料はどのように作成すればよいですか 1 Q3: 先進医療 Bと医師主導治験のどちらでやるか迷っています どちらでやるのがよいでしょうか 2 3 Q1: 多施設共同治験の場合, 治験実施計画書にすべての自ら治験を実施しようとする者の合意文書が必要ですか 3 Q2: 治験実施計画書は, 治験薬提供者が作成してくれないのですか 3 Q3: 医師主導治験で採取した検体で付随研究をすることは可能ですか 治験実施計画書や総括報告書への反映は必要ですか 4 Q4: 治験実施計画書に記載するモニターの氏名は, モニター全員分が必要ですか 4 Q5: 緊急回避のための治験実施計画書からの逸脱に該当するのはどのようなことですか 5 Q6: 医師主導治験では, 実施者と評価者が同一になる場合がありますが, 公平性, 透明性を保つために何か留意することはありますか 5 6 Q1: 説明 同意文書の製本や各種ツール等は, どのように作成したらよいですか 6 Q2: 説明 同意文書の作成は, モニターがサポートしてくれるのですか 6 Q3: 同意文書に複写用紙を用いる必要はありますか 7 Q4: 治験中の検査で異常が見つかり, 追加で検査を実施することになりました 被験者への説明は必要ですか 7 8 Q1: 症例報告書でどのようなデータを収集する必要がありますか 合併症や併用薬などすべてのデータを記録する必要はありますか 8 Q2: 症例報告書は,EDCと紙 CRFのどちらがよいですか 9 Q3: 症例報告書は誰が作成してもよいですか 医療事務をしている者でも作成可能ですか 9 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

7 5. 手順書 6. 治験調整医師 7. 治験責任医師 8. CRC/ 治験協力者 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

8 目次 vii Q4: ワークシートは治験調整事務局から提供されるのですか Q1: 手順書はどのように作成したらよいですか 11 Q2: 治験調整事務局から, いろんな手順書が送られてきますが, 何を確認す ればよいですか 11 Q3: 実施医療機関の標準業務手順書に自ら治験を実施する者の手順が定めら れている場合,GCP 第 15 条の2に規定されている手順書は, 別途作成しなくてよいでしょうか 12 Q4:IRB で審議が必要な手順書は何ですか Q1: 治験調整医師と治験責任医師は, それぞれどのような役割ですか 13 Q2: 治験調整事務局の役割は何ですか 13 Q3: 治験調整医師 事務局として備えておくべき資質は何ですか 14 Q4: 単一の実施医療機関で医師主導治験を行います 自ら治験を実施する者の経験不足を補うために治験調整医師を置いてもよいですか 14 Q5: 自ら治験を実施する者 ( 治験責任医師 ) から治験調整医師に委嘱できない業務はありますか Q1: 臨床試験の実施経験はあるが, 初めて治験を実施する医師から, 医師主導治験を実施したいがどうしたらよいかと相談がありました 最初に確認すべきことは何でしょうか 16 Q2: 大学の研究所所属の医師が開発したシーズがあります その第 I 相試験を実施しますが研究所の医師が自ら治験を実施する者になれますか 17 Q3: 治験責任医師が急に退職することになりました どのような手続きが必要ですか Q1: 院内のCRCとSMOのCRCの業務範囲に違いはありますか 18 Q2: 治験中のバイタル測定を治験協力者リストに載っていない看護師が測定してもよいでしょうか 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

9 9. 実施医療機関 10. 治験薬提供者 11. CRO/SMO 12. IRB 13. キックオフミーティング 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

10 目次 ix 19 Q1: 医師主導治験では, 医師の研究班活動等で最初から参加する医療機関候 補が決まっている場合も多いと思います このため 医療機関選定 のプロセスは必須でないと考えますが, 問題ないでしょうか 19 Q2: できるだけ早い目標症例数達成のために事前に講じておくこと, 治験を成功させるために留意すべきことは何ですか Q1: 治験薬提供者は, 医師主導治験でどのような役割になりますか 20 Q2: 治験薬提供者が監査業務を行うことについて, どのような点に注意したらよいですか Q1:CROの選定ではどのような点に注意したらよいですか 21 Q2: 業務を委託するCROに何でも聞いてよいでしょうか 22 Q3: 委託業者の決定が入札対象となりましたが, 治験計画届の提出に間に合わなくても届出できますか 22 Q4: モニタリングとデータマネジメントは, 同じ会社に委託したほうがよいでしょうか Q1: 当院にはIRBがありません どこに審査を依頼したらよいですか 24 Q2: 医師主導治験を初めて実施します 医師主導治験に関する病院の手順書の審議と治験実施に関する審議は, 同じ IRB でよいですか 24 Q3:IRB 審議に際して, 実施医療機関の長への事前提出資料とされている 通知 閲覧 治験の中止 に関して記載した文書とは, どのような文書を提出すればよいですか 25 Q4: 実施医療機関の治験審査委員会への審査依頼は, 治験調整事務局が行うべきでしょうか 25 Q5: 治験調整医師 ( 事務局 ) が他実施医療機関の IRB での審議状況を確認するにはどうすればよいでしょうか Q1: 全実施医療機関でのキックオフミーティングでは何をすればよいですか 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

11 14. 研究費 15. 利益相反 16. 治験薬 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

12 目次 xi Q2: 自施設内で実施するキックオフミーティング ( 別名スタートアップミー ティング ) では, 何をすればよいですか Q1: 民間資金 ( 治験薬提供者ほか ) の提供を受けることは可能ですか 27 Q2: 厚労科研費で被験者負担軽減費の支払いは可能ですか 27 Q3: 研究費の関係で, 負担軽減費を支払えませんが, 問題ないでしょうか 28 Q4: 治験は来年度開始ですが, 治験準備を年度内に行う場合, 治験保険料を 今年度の研究費 ( 科研費 ) で支払ってよいですか また, 治験は複数年度ですが, 保険料を一括で支払ってよいですか Q1: 大学発ベンチャーで開発した薬剤を, 同大学にて治験実施する予定です 利益相反の面で気をつけるべき点は何ですか 29 Q2: 治験薬提供者の株を持っているのですが, 自ら治験を実施する者になれますか Q1: 治験薬を入手するときに一緒に入手すべき書類は何ですか 30 Q2: 治験薬提供者より, 治験薬の製造方法等に関する記録は機密に該当するため提供できないと言われました どのように対応すればよいですか 31 Q3: 自ら治験を実施する者が治験薬を製造 ( または製造委託 ) する場合, 治験薬提供者は誰になるでしょうか 31 Q4: プラセボ比較試験を行いたいのですが, プラセボの製造はどうすればよいですか 31 Q5: 治験薬提供者からいつ治験薬の提供を受けることができますか 32 Q6: 多施設共同治験の場合, 治験薬を治験薬提供者から配送してもらうことはできますか 32 Q7: 多施設共同治験の場合, 治験薬中央管理を行う医療機関を決めて一括納品し, そこから各医療機関に配送する手順は問題がありますか 33 Q8: 依頼した治験薬数量と異なる数量が納入されました どうしたらよいですか 33 Q9: 治験薬に外国の商品名が記載されていますが, これは日本の治験で使用してよいですか 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

13 17. 治験届 18. 臨床試験登録 19. 同意取得 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

14 目次 xiii Q10: 治験薬のロットが途中で変わるのですが, 留意すべきことは何ですか 34 Q11: 全症例への治験薬の投与が完了しましたが, 治験薬の品質確認は必要 でしょうか Q1: 治験計画届とは何ですか 35 Q2: 治験計画届作成時に確認する通知はどれですか 35 Q3: 治験計画届はどのように作成したらよいですか 36 Q4: 治験届を提出する際, 届出書正本, 写し, 添付資料はそれぞれ何部提出 すればよいですか 37 Q5: 治験計画届はどのように提出すればよいですか 38 Q6: 治験届, 副作用報告を郵送で提出するときの注意点は何ですか 38 Q7: 治験薬と治験機器を用いた治験を行います 治験計画届はどのようにし たらいいですか 39 Q8: 治験実施計画書の選択基準, 除外基準を改訂した場合, 治験計画変更届 を提出する必要がありますか 39 Q9: 治験計画変更届について, 変更内容ごとの届出期限を教えてください 40 Q10: 治験計画変更届を提出するタイミングが規定よりも遅れてしまいました どうしたらよいでしょうか 41 Q11: 多施設共同治験の実施中, 事情により先に終了する医療機関がある場合, 治験届はどのように対応したらよいでしょうか 41 Q12: 治験終了届は, 治験が終了した時点で提出することとされていますが, 治験が終了した時点とはいつですか 41 Q13: 治験終了届に記載する治験薬の使用量は, 何を書きますか Q1: 複数の臨床試験登録サイトに登録したいのですが, 可能でしょうか 43 Q2: 臨床試験の登録に関して, 治験実施中の更新はどの時点で行う必要があ りますか Q1: 被験者からの同意取得はいつからできますか 44 Q2: 被験者が未成年の場合, 保護者の関与はどこまで必要ですか 44 Q3: 治験中に被験者が 20 歳になった場合, どのように対応すればよいですか 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

15 20. 症例登録 21. モニタリング 22. 監査 23. 有害事象 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

16 目次 xv 46 Q1: 被験者の国籍が規定されていない場合は, 外国籍の方も参加可能ですか 46 Q2: 海外渡航の予定のある被験者のエントリーは避けたほうがよいですか 46 Q3: 当初の予定以上の症例登録が可能となりました どうしたらよいですか 47 Q4: 多施設共同試験を実施していますが, なかなか被験者の登録が進みませ ん 何か効果的な方法はありますか Q1: モニタリングの実施時期や内容はどのように決定しますか 48 Q2: 医師主導治験のモニタリング報告書作成時の注意点は何ですか 48 Q3: 症例報告書作成,DCF 対応はモニター訪問時に完成させればよいですか 49 Q4: 医師主導治験と企業治験でモニターの役割は同じですか 49 Q5: 治験中にモニターを変更したいのですが, どのようにすればよいでしょ うか Q1: 監査で気をつけることは何ですか 51 Q2: 監査を実施する医療機関数はどの程度が適切でしょうか 51 Q3: 多施設共同治験のシステム監査の監査報告書は, 全ての医療機関の IRB での審議が必要ですか Q1: 多施設共同治験で発生した重篤な有害事象の伝達はどのように対応し たらよいでしょうか 53 Q2: 多施設共同医師主導治験を実施中の他施設で発現した重篤な有害事象を 入手しました IRB 審議が必要ですか 54 Q3: 治験薬提供者または他の医師が, 同一治験薬の治験を実施中です 何か 留意することはありますか 54 Q4: 治験薬と有害事象の因果関係はどのように判定すべきですか 55 Q5: 有害事象が未知か既知かは, 治験責任医師の判断で決めてよいのですか 56 Q6: 治験責任医師が出張で不在中に SAE が発現しました この際に自ら治験 を実施する者が知り得た日は, どのように考えればよいですか 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

17 24. 補償 25. 終了報告 26. 症例検討会 27. 統計解析 28. 総括報告書 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

18 目次 xvii Q7: 後から実施医療機関に加わった施設があります それ以前にその治験で 情報共有, 当局報告等されていた有害事象情報はどのようにしたらよいですか 57 Q8:MedDRAコーディングとは何ですか どのようにしたらよいですか 57 Q9: 有害事象の追加情報を入手しました その当局報告の起算日はいつですか 58 Q10: 治験が終了し, 自施設での終了手続きも済みました 他の医療機関では治験実施中で, 治験終了届は未提出です この場合に, 他の医療機関で重篤な有害事象が発現した場合にどのように対応したらよいですか 58 Q11: 安全性の定期報告 ( 年次報告 ) はどのような医師主導治験が対象となりますか 59 Q12: 治験依頼者は現在, 本治験薬で治験を実施していません 安全性の定期報告 ( 年次報告 ) は治験調整医師が作成しなければならないのでしょうか Q1: 健康被害の補償に関して, 適切な医療の提供のほかに, 医療機関独自の補償基準を定めてよいでしょうか Q1: 終了報告書にはどのような内容を記載すればよいですか Q1: 解析対象症例を決定する症例検討会は, 誰が参加すべきですか 自ら治験を実施する者が採否を決めてもよいですか Q1: 統計解析計画書とは何ですか 64 Q2: 図表出力計画書とは何ですか 64 Q3: 解析用データセット仕様書とは何ですか 65 Q4: 統計解析計画書はいつまでに作成すればよいですか 65 Q5:PPS で不採用が多いということはどういうことでしょうか Q1: 多施設共同試験の場合, 総括報告書に全ての自ら治験を実施する者の署名が必要でしょうか 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

19 29. 資料保管 30. 適合性調査 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

20 目次 xix 68 Q1: 治験調整医師が保管する文書と, 実施医療機関で保管する文書はどのよ うに区別すればよいですか 68 Q2: 多施設共同治験の場合, 症例報告書の原本はどこで保管すればよいでし ょうか 68 Q3: モニターより治験手続き書類に誤記があると指摘を受けました 再作成 する必要はありますか 69 Q4: 保管すべき文書を紛失してしまいました どうしたらよいですか Q1: 適合性調査を受けるにあたり, どのような資料を準備すればよいですか 70 Q2: 自ら治験を実施する者が退職することになりました 治験終了届はすで に提出しており, 後任はいません 今後, 治験分担医師もすべて異動もしくは退職してしまった場合, 適合性調査のときはどのように対応すべきでしょうか 70 資料 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

21 03 臨床治験第 2 版 _ 目次 03.indd /11/06 11:20:45

22 70 Q 1 A 適合性調査を受けるにあたり, どのような資料を準備すればよいですか 承認申請後には, 承認申請資料がGLP,GCP 及び申請資料の信頼性 の基準に従って収集され, かつ, 作成されたものであるか否かについて調査されます 調査には, 資料を確認する適合性書面調査と, 実施医療機関等を訪問する GCP 実地調査があります いずれも, 実施医療機関内の手続き, 被験者観察の記録等, 治験の準備段階から終了までの経過がわかるような記録を残し, 説明ができるようにしておくことが必要です Q 2 A 自ら治験を実施する者が退職することになりました 治験終了届はすでに提出しており, 後任はいません 今後, 治験分担医師もすべて異動もしくは退職してしまった場合, 適合性調査のときはどのように対応すべきでしょうか 適合性調査への対応は, 実施医療機関の責任で行うものです 退職さ れた先生は調査時点では部外者であり, 調査への協力は本来必須ではありませんが, 可能な範囲で協力をお願いすることでよいと思います なお, 治験当時の状況を知る人がいなくなっても調査に支障をきたさないよう, 日頃から診察結果や評価は適切に記載し, 診療録をたどれば再現できるようにしておきましょう また, 退職や異動時に記録類が散逸してしまうこ 04 臨床試験 Q&A 第 2 版本文 07.indd /11/14 13:36:27

23 30. 適合性調査 71 とを防ぐため, 重要な書類は治験管理室など院内の管理部門で保管してもらうなど, 対策を講じておきましょう COLUMN 薬事戦略相談の相談手数料低額要件適用で, 研究費を受けていないことの証明方法 PMDAとやりとりすると, 研究費を受けていないことの証明が必要と言われます もらっていないことを証明するのは簡単ではないです 所属機関が受けている国庫金一覧を提示し, その中に当該研究が含まれていないことを宣誓する また, 企業からも研究費を受けていないことを宣誓する, ということを求められたことがあります 毎回,PMDAの指示に従った書類を作成, 提出しているのが実態です 04 臨床試験 Q&A 第 2 版本文 07.indd /11/14 13:36:27

24 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 75 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 ( 平成 9 年 3 月 27 日厚生省令第 28 号 ) 平成 26 年 11 月改正予定 目 次 第 1 章 総則 ( 第 1 条 第 3 条 ) 第 2 章 治験の準備に関する基準 第 1 節 治験の依頼をしようとする者による治験の準備に関する基準 ( 第 4 条 第 15 条 ) 第 2 節 自ら治験を実施しようとする者による治験の準備に関する基準 ( 第 15 条の 2 第 15 条の9) 第 3 章 治験の管理に関する基準 第 1 節 治験依頼者による治験の管理に関する基準 ( 第 16 条 第 26 条 ) 第 2 節 自ら治験を実施する者による治験の管理に関する基準 ( 第 26 条の2 第 26 条の12) 第 4 章 治験を行う基準 ( 第 27 条 第 55 条 ) 第 1 節 治験審査委員会 ( 第 27 条 第 34 条 ) 第 2 節 実施医療機関 ( 第 35 条 第 41 条 ) 第 3 節 治験責任医師 ( 第 42 条 第 49 条 ) 第 4 節 被験者の同意 ( 第 50 条 第 55 条 ) 第 5 章 再審査等の資料の基準 ( 第 56 条 ) 第 6 章 治験の依頼等の基準 ( 第 57 条 第 59 条 ) 附 則 第 1 章 総則 ( 趣旨 ) 第 1 条この省令は, 被験者の人権の保護, 安全の保持及び福祉の向上を図り, 治験の科学的な質及び成績の信頼性を確保するため, 医薬品 医療機器等の品質 有効性及び安全性の確保等に関する法律 ( 以下 法 という ) 第 14 条第 3 項 ( 同条第 9 項及び法第 19 条の2 第 5 項において準用する場合を含む 以下同じ ) 並びに法第 14 条の4 第 4 項及び第 14 条の 6 第 4 項 ( これらの規定を法第 05 臨床治験第 2 版 _ 資料 03.indd /11/14 13:37:11