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よしおやなぎしま
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1 ) バイオシミラーの現状と課題国際医療福祉大学大学院教授武藤正樹 ( 日本ジェネリック医薬品バイオシミラー学会代表理事 ) 1

2 国際医療福祉大学三田病院 2012 年 JCI 認証取得

3 国家戦略特区国際医療学園都市構想 2017 年 4 月医学部開講

4 国際医療福祉大学医学部 2017 年 4 月開校

5 2020 年国際医療福祉大学成田病院を新設予定

6 2018 年 4 月国際医療福祉大学心理医療福祉マネジメント学科大学院 (h-mba, MPH)

7 目次パート１バイオ医薬品パート２バイオシミラーとはパート３バイオシミラー普及を阻む3つのカベパート４バイオシミラー使用推進策パート５先進各国のバイオシミラー事情 7

8 パート 1 バイオ医薬品とは? モノクロナル抗体

9 2000年頃から高額なバイオ医薬品が増えてきたヒト成長ホルモンメバロチンモノクロナール抗体バイオ医薬品低分子医薬品分子量100 超高額分子量約1万分子量約10万

10 Ａ県立中央病院医薬品購入額トップ１０順位物品名規格購入額のトップ10位のうち７つまでバイオ医薬品メーカー購入金額 1レミケード点滴静注用１００１００ｍｇ田辺三菱製薬 53,103,000 2アバスチン点滴静注用４００ｍｇ１６ｍｌ１Ｖ中外製薬 51,147,950 3ソリリス点滴静注３００ｍｇ３０ｍｌアレクシオンファーマ合同会社 29,362,500 4 ルセンティス硝子体内注射液２３ｍｇ/ 専用フィルター付採液針ノバルティスファーマ０２３ｍｌ添付 29,103,000 5リツキサン注１０ｍｇｍｌ５００ｍｇ５０ｍｌ１全薬工業 26,468,400 6エルプラット点滴静注射液１００ｍｇ１００ｍｇヤクルト 21,889,280 7アリムタ注射用５００ｍｇ１Ｖ日本イーライリリー 19,409,700 8アバスチン点滴静注用１００ｍｇ４ｍｌ１Ｖ中外製薬 18,515,690 9シナジス筋注用１００ｍｇアッヴィ合同会社 13,860,140 ２０ｍｌメルク 12,948,480 10アービタックス注射液１００ｍｇ

11 Ａ県立病院の医薬品費の伸び 250 医業収益2010年対比 1.35 医薬品費 2010年対比 1.51 グラフタイトル医業収益材料費 201.6億 217.9億億ハーボニー 2.5億ソバルデイ 1.4億オプジーボ 1.1億 150 医療材料 3.2億増加億 57.2億 86.3億医薬品医療材料費だけで10億円増

12 オプジーボもバイオ医薬品薬剤販売開始治療費オプジーボがん 2014年9月約 3,500万円ソバルディ肝炎 2015年5月約 546万円レパーサ高コレステロール血症 2016年4月約 96万円 1年間投与 12週間投与 1年間投与バイオ医薬品中略オプジーボ対象患者は約5万人とされ単純計算で総費用は8兆5000億円にも及ぶ中略医療費全体の効率化という視点で話し合っていくべきだ日本経済新聞 2016年6月24日 12

13 2015年世界の医薬品売上TOP10 Top10のうちバイオ医薬品が7品目占め本邦でも2020年までに全成分でBSが発売される見通し 7品目の国内合計売上高 2015年は3,159億円順位 1 製品名一般名ソバルディ/ハーボソフォスブビルニー単位百万米ドル主な薬効売上高対前年比 C型肝炎 19, % 2 ヒュミラアダリムマブ関節リウマチ 14, % 3 エンブレルエタネルセプト関節リウマチ 9,036 +1% 4 レミケードインフリキシマブ関節リウマチ 8,931-10% 5 リツキサンリツキシマブリンパ腫 8,675-1% 6 ランタスインスリングラルギン糖尿病 7,090-11% 7 アバスチンベバシズマブ結腸がん 6,959 +9% 8 ハーセプチントラスツズマブ乳がん 6, % 9 ジェヌビアシタグリプチン Ⅱ型糖尿病 6,324 0% 10 プレベナー肺炎球菌ワクチンワクチン 6, % 赤字バイオ医薬品緑地バイオシミラーが承認されている製剤 Monthly IHEP 2017/5 厚生労働省インタビューより

14 バイオ医薬品とは?

15 バイオ医薬品とは生物細胞により生産されるタンパク質性医薬品である定義遺伝子組換えや細胞培養等のバイオテクノロジーを応用して作られる医薬品特徴分子量が非常に大きく複雑な分子構造を持つ体内にあるホルモンや抗体とほぼ同じ構造のタンパク質である生物由来であるため完全に同一のものを製造できない開発製造プロセスが複雑であり薬価が高額である FIL5011 フィルグラスチム 15 H27/9/4厚生労働省医薬品産業強化総合戦略より 15

16 主なバイオ医薬品バイオ医薬品の種類すでに日本でバイオ後続品が承認されているバイオ医薬品種類分類ホルモン酵素血液凝固線溶系因子サイトカイン類抗体ワクチンインスリン成長ホルモングルカゴンナトリウム利尿ペプチド組織プラスミノーゲン活性化因子血液凝固第Ⅷ因子血液凝固第Ⅸ因子エリスロポエチンインターフェロンインターロイキン2 G-CSF 顆粒球コロニー刺激因子抗CD20抗体抗EGF受容体抗体抗TNF-α抗体 HPV感染予防ワクチン主な対象疾患糖尿病成長ホルモン分泌不全症性低身長症低血糖急性心不全急性心筋梗塞脳梗塞血友病A 血友病B 腎性貧血肝炎腎臓癌血管肉腫癌化学療法による好中球減少症 B細胞性非ホジキンリンパ腫乳癌進行再発の胃癌関節リウマチなど子宮頸癌我が国で承認されたバイオ医薬品国立医薬品食品衛生研究所生物医薬品部ホームページ. FIL5012 フィルグラスチム 16

17 バイオ医薬品の登場により自己免疫疾患やがんの治療予後が劇的に改善したリウマチ患者に対するレミケードインフリキシマブの臨床効果乳がん患者に対するハーセプチントラスツズマブの臨床効果無増悪生存期間中央値ハーセプチン化学療法 7.4 ヵ月化学療法 4.6 ヵ月レミケードインタビューフォーム p< 0.001, relative risk (95%CI): 0.51 ( ) Slamon DJ et al. N Engl J Med 2001;344:

18 バイオ医薬品の製造

19 動物薬理実験臓器抽出物血液尿目的ポリペプチド単離生成

20 バイオリアクター

21 バイオリアクター協和発酵キリン資料より

23 バイオ医薬品の品質特性バイオ医薬品は混合物であるため不純物も構成成分有効成分目的物質目的物質関連物質目的物質変化体のうち目的物質に匹敵する特性を持つ物質生物活性あり不純物目的物質由来不純物目的物質変化体のうち目的物質に匹敵する特性を持たない物質前駆体製造中や保存中に生成する分解物変化物保存中の目的物質分解変性物も含む製造工程由来不純物製造工程に由来する不純物細胞基材細胞培養液抽出分離加工精製工程に由来する不純物 Copyright (C) 2012 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. All Rights Reserved.

24 バイオ医薬品の品質特性目的物質 N N 目的物質由来不純物 C C C N N C N C 重合体 C N 分解物 C 目的物質関連物質 N N 工場由来不純物宿主細胞蛋白質脱アミド体 C 酸化体 C 感染因子など薬事 Vol.52 No

25 バイオ医薬品の主な品質試験構造アミノ酸配列アミノ酸組成 N/C 末端アミノ酸配列ペプチドマップスルフヒトリル基, シスルフィト結合糖組成糖鎖構造分子量物理化学的性質アイソフォーム電気泳動 HPLC 分子学的性質生物活性動物を用いたバイオアッセイ細胞を用いたバイオアッセイ免疫化学的性質イムノアッセイ (ELISA, ECL) ウエスタンプロッティング表面プラズモン共鳴 ELISA HPLC 純度不純物電気泳動混入汚染物質ウイルス試験マイコプラズマ試験無菌試験微生物限度試験バイオ医薬品ハンドブック日本 PDA 製薬学会バイオウイルス委員会編じほう 2012 より改変さらにバイオシミラーの開発時には臨床試験を実施し ( 先行バイオ医薬品が対照薬 ) 市販後には製造販売後調査 ( 使用成績調査 ) を実施して有効性安全性に差がないことを確認する 9

26 バイオ医薬品の特性上同じ製造工程であっても全く同一にはなり得ない先行バイオ医薬品異なる生産ロットロット 1 同一と限らないロット 2 同一と限らないロット 3 先発バイオ医薬品も生産ロットごとに若干異なる

27 バイオ製剤の製法は承認後に頻繁に変更されているコスト削減収率向上等のためモノクローナル抗体先行バイオ医薬品承認後の製造方法の変更回数 0 [一般名] リツキシマブレミケード田辺三菱エタネルセプトエンブレル武田ファイザーアダリムマブトシリズマブゴリムマブセルトリズマブペゴルヒュミラエーザイアッヴィベリムマブアクテムラ中外シンポニーヤンセン細胞培養に用いる培地の製造業者を変更新しい精製工程に変更新しい製造場所に移管シムジアアステラスユーシービーイラリスノバルティスファーマベンリスタグラクソスミスクライン Source: C Schneider, Ann Rheum Dis March 2013 Vol 72 No 3 (from MabThera, authorised on 2 June 1998 for the initial authorisation in oncology, to Benlysta, licensed on 13 July 2011)を改変 12 変更の理由例えばオレンシア BMS 小野リロナセプト国内未開発カナキヌマブ [変更回数] リツキサン中外インフリキシマブアバタセプト 40 製造方法場所等を変更すると同じ品質特性のタンパク質は製造できない (ICH-Q5E) 先発会社も自社品のバイオシミラーを製造していることになる

28 バイオ医薬品の特性は製造工程の変更に伴って変化しうる生産効率の向上や製剤の品質向上を目的としてバイオ医薬品では販売後も製造工程の改良を行う製剤の特性や生物活性に変化が生じうる糖鎖構造 G0糖鎖の割合承認後の製造工程変更回数塩基性製剤の割合塩基性製剤の割合使用期限使用期限抗体依存性細胞傷害活性生物活性使用期限 Schneider CK. Ann Rheum Dis (3)315 8 Schiestl M et al. Nat Biotechnol 2011;29(4):310 2 製造工程変更前製造工程変更後 28

バイオ医薬品の製造工程変更前後の品質は ICH Q5Eガイドラインにしたがって担保されている解説 ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

29 バイオ医薬品の製造工程変更前後の品質は ICH Q5Eガイドラインにしたがって担保されている解説 ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 日米EU医薬品規制調和国際会議の略称 ICH-Q5E 生物薬品バイオテクノロジー応用医薬品生物起源由来医薬品の製造工程の変更にともなう同等性同質性評価石井明子. バイオシミラーの現状と課題東薬工セミナー 2015年12月7

30 ということはバイオ医薬品も結局はバイオシミラー似た者同士

31 パート２バイオシミラーとはバイオ医薬品の後続品

32 2015 年からバイオ医薬品が続々と特許切れを迎える 2015 年問題

33 2015年頃を境に特許切れを迎えるバイオ医薬品が多くなりバイオシミラーへの注目が高まっている独占権喪失年一般名 2015年製品名主な対象疾患米国日本エポエチンアルファエポジェン腎性貧血失効フィルグラスチムニューポジェン好中球減少症ほか失効ダルベポエチンa ネスプ腎性貧血インターフェロンb1a アボネックス多発性硬化症失効エタネルセプトエンブレル関節リウマチほかラニビズマブルセンティス加齢黄斑変性症リツキシマブリツキサン非ホジキンリンパ腫トラスツズマブハーセプチン乳癌ほかベバシズマブアバスチン結腸/直腸癌ほかインフリキシマブレミケード関節リウマチ/クローン病ほかアダリムマブヒュミラ関節リウマチ/クローン病ほかセツキシマブアービタックス結腸/直腸癌年世界市場売上上位20位以内品目埼玉医科大学乳腺腫瘍科教授佐伯俊昭先生監修.Biosimilar.持田製薬株 ;2012. 一部改変33 ジェネリック医薬品業界の国内海外動向と開発情報シーエムシー出版 2011

34 国内バイオシミラーの主な開発販売状況企業発表状況販売中一般名先行品名効能企業名ソマトロピンジェノトロピン成長ホルモン剤サンドエポエチンアルファエスポー造血薬 EPO製剤キッセイ薬品 JCR フィルグラスチムグラン造血薬 G-CSF製剤持田製薬/富士製薬日本化薬/テバ製薬サンド/沢井製薬インフリキシマブレミケード抗リウマチ薬日本化薬インスリングラルギンランタス糖尿病薬日本イーライリリー/日本ベーリンガーインゲルフハイム富士フィルムファーマ承認申請インフリキシマブレミケード抗リウマチ薬日医工開発中インフリキシマブレミケード抗リウマチ薬ファイザーアダリムマブヒュミラ抗リウマチ薬ファイザー協和富士バイオ持田製薬エタネルセプトエンブレル抗リウマチ薬第一三共陽進堂/ルピン持田製薬サンドトラスツズマブハーセプチン抗がん剤ファイザー日本化薬日医工 Meiji Seikaファルマリツキシマブリツキサン抗がん剤サンド協和発酵キリンファイザー日医工ベバシズマブアバスチン抗がん剤ダルべポエチンアルファネスプ協和富士バイオ第一三共ファイザー 2016年7月現在 34 日刊薬業日医工キッセイ薬品/JCR 三和化学造血薬 EPO製剤 Answers News より編集改変富士製薬

35 バイオ後続品バイオシミラーとは国内で既に新有効成分含有医薬品として承認されたバイオテクノロジー応用医薬品先行バイオ医薬品と同等同質の品質安全性及び有効性を有する医薬品として異なる製造販売業者により開発される医薬品である先行バイオ医薬品に対してバイオ後続品の品質特性がまったく同一であるということを意味するのではなく品質特性において類似性が高くかつ品質特性に何らかの差異があったとしても最終製品の安全性や有効性に有害な影響を及ぼさないと科学的に判断できることを意味する低分子の化学合成医薬品で用いられる後発医薬品ジェネリック医薬品と区別されバイオ後続品という名称が用いられる欧州では類似のという意味のシミラー Similar をつけてバイオシミラーと呼ばれるバイオ後続品の品質安全性有効性確保のための指針薬食審査発第号平成21年3月4日 FIL5013 フィルグラスチム 35

36 バイオシミラーとは特許期間再審査期間が満了した先行バイオ医薬品の後続品同等同質の品質安全性有効性を有する医薬品として異なる製造販売業者により開発される医薬品免疫原性の問題などジェネリック医薬品には無い要素があることから製造販売後調査が求められる薬価は先行バイオ医薬品の70 臨床試験の充実度に応じて10%を上限に加算で算定される解説免疫原性一般的に抗原が抗体の産生や細胞性免疫を誘導する性質を免疫原性と呼ぶバイオ医薬品は抗原として作用し治療した患者で抗体の産生が誘導される場合があり場合によっては有効性安全性に悪影響を及ぼす可能性があるためバイオ医薬品の有効性安全性を確保するためは免疫原性について十分に理解し評価することが重要国立医薬品食品衛生研究所 H バイオ後続品の品質安全性有効性確保のための指針 36

バイオシミラーはジェネリックとは異なる性質を有しており開発プロセスも異なる低分子化合物有効成分は全く同一ジェネリックバイオ医薬品目的物質は高い同等性を示す完全に同一にはなり得ないバイオシミラージェネリックバイオシミラー成分有効成分投与経路などが同一添加剤は異なることがある遺伝子配列は同一宿主細胞や製造方法が異なるため目

37 バイオシミラーはジェネリックとは異なる性質を有しており開発プロセスも異なる低分子化合物有効成分は全く同一ジェネリックバイオ医薬品目的物質は高い同等性を示す完全に同一にはなり得ないバイオシミラージェネリックバイオシミラー成分有効成分投与経路などが同一添加剤は異なることがある遺伝子配列は同一宿主細胞や製造方法が異なるため目的物質は完全に同一ではない開発要件生物学的同等性試験を実施する有効成分の体内動態が同一プロファイルであることを確認して同等性を保証する開発段階で各種の比較試験が必要品質特性解析非臨床試験臨床試験での同等性同質性を証明する製造販売後調査製造販売後調査は通常行われない科学的にデザインされた計画に基づく製造販売後調査を求められることが多 37 い

38 バイオシミラーには新薬のように臨床試験が必要バイオ後続品とは既に販売承認を与えられているバイオテクノロジー応用医薬品と同等 / 同質の医薬品をいうイ. 起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料ロ. 製造方法並びに規格及び試験方法等に関する資料ハ. 安定性に関する資料ニ. 薬理作用に関する資料ホ. 吸収分布代謝排泄に関する資料ヘ. 急性毒性亜急性毒性慢性毒性催奇形性その他の毒性に関する資料承認申請資料 1. 起原又は発見の経緯 2. 外国における使用状況 3. 特性及び他の医薬品との比較検討等 1. 構造決定及び物理的化学的性質等 2. 製造方法 3. 規格及び試験方法 1. 長期保存試験 2. 苛酷試験 3. 加速試験 1. 効力を裏付ける試験 2. 副次的薬理安全性薬理 3. その他の薬理 1. 吸収 2. 分布 3. 代謝 4. 排泄 5. 生物学的同等性 6. その他の薬物動態 1. 単回投与毒性 2. 反復投与毒性 3. 遺伝毒性 4. がん原性 5. 生殖発生毒性 6. 局所刺激性 7. その他新有効成分含有医薬品バイオ後続品後発医薬品ト. 臨床試験の成績に関する資料臨床試験成績 FIL5001 改 1 フィルグラスチム : 添付 : 添付不要 : 個々の医薬品により判断平成 21 年 3 月 4 日バイオ後続品の品質安全性確保のための指針及び関連通知より作表 38

39 バイオシミラーの同等性同質性を証明するため品質特性解析に重点を置いて段階的に評価する新規バイオ医薬品の開発バイオ後続品バイオシミラーの開発臨床試験臨床試験臨床薬理試験 PK/PD 臨床薬理試験 PK/PD 非臨床試験非臨床試験特性解析品質特性解析新規バイオ医薬品の開発では健常人や患者を対象とした臨床試験で医薬品の有効性と安全性を証明することに最も重点が置かれるバイオシミラーの開発は新規バイオ医薬品の開発の考え方とは異なる品質特性解析に重点が置かれる有効性や安全性が同等であることを薬理試験臨床試験で段階的に検証する H バイオ後続品の品質安全性有効性確保のための指針 Schneider CK et al. Nat Biotechnol. 2012;30: McCamish M. Presented at EMA Workshop on Biosimilars; London United Kingdom; October

40 最新の分析技術により先行品との品質特性の同等性を厳密に評価することが可能となった一次配列高次構造不純物ペプチドマッピング糖鎖構造先行バイオ医薬品標的分子への結合バイオシミラー生物活性細胞毒性 Ventola CL. P T. 2013;38(5):

41 バイオシミラー開発にかかる期間やリソースは新薬に近く投資を喚起させる市場環境が必要バイオシミラー新規バイオ医薬品ジェネリック医薬品億円億円 2-3億円 7-8年 8-10年 2-3年承認申請に必要な症例数 500例例 20-50例製造販売後調査を含む医薬品安全性監視必要必要不要開発投資開発期間バイオシミラーの品質維持および安定供給のため承認要件や薬価制度先行バイオ医薬品の7割は現状を維持すべき 41

42 バイオ後続品の同等性同質性同等性同質性バイオ後続品は生体由来の医薬品であり有効成分の特性分析手法の限界等により既存薬との有効成分の同一性等を実証することは困難そのため指針においても先行バイオ医薬品と品質特性が全く同じものではないとされる同等性同質性の評価の目標品質特性において類似性が高くかつ品質特性に何らかの差異があったとしても最終製品の安全性や有効性に有害な影響を及ぼさないことを示すことと明記されている

43 2009 年にバイオシミラーガイドラインが発出

44 ICH( 日米欧医薬品規制調和国際会議 ) のガイドライン ICH: 日米 EU の規制当局による新薬承認審査の基準を統一化し承認審査に必要な各試験等を標準化共有化を目的としているバイオ製剤 ( 応用医薬品 / 生物起源由来医薬品 ) の製造工程の変更に伴う同等性 / 同質性評価 (ICH- Q5E) 先行バイオ医薬品バイオシミラー同等同質同じガイドライン同等同質バイオ医薬品製法変更前バイオ医薬品製法変更後 11 先行バイオ医薬品とバイオシミラーバイオ医薬品の変更前後の同等性 / 同質性評価は同じガイドラインで評価されている

45 バイオ医薬品の変動性とバイオシミラー先行バイオ医薬品内のばらつき先行バイオ医薬品とバイオシミラーの差バイオシミラー内のばらつきは全てバイオ医薬品としての許容範囲内にある製法変更物理的科学的特性生物学的活性製法 A 製法 B 先行品 ( 製法 A) 先行品 ( 製法 B) バイオシミラー許バ容イ範オ囲医薬品としての 8 バイオシミラー協議会ホームページ

46 日本でもすでに5成分のバイオシミラーが承認取得済みバイオ後続品先行バイオ医薬品承認日企業主な適応症骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症等ソマトロピンBS ジェノトロピンサンドエポエチンアルファBS エスポー JCR 富士製薬持田好中球減少症等日本化薬テバ製薬好中球減少症等サンド好中球減少症等イーライリリー糖尿病富士製薬糖尿病セルトリオン日本化薬フィルグラスチムBS インスリングラルギン BS インフリキシマブBS 国立医薬品食品衛生研究所グランランタスレミケード腎性貧血等関節リウマチクローン病潰瘍性大腸炎等生物薬品部より改変

47 現在市場に出ているバイオ後続品ヒト成長ホルモン 191アミノ酸分子量２２００ 2009年エリスロポエチン 166アミノ酸年分子量

48 現在市場に出ているバイオ後続品フィルグラスチム ( 顆粒球コロニー刺激因子 ) 175 個のアミノ酸分子量 : 約 18, 年

49 インフリキシマブ TNFαモノクローナル抗体関節リュウマチクローン病潰瘍性大腸炎など 49

51 日本におけるバイオシミラー (BS) の薬価算定承認申請項目先発品 BS 後発品薬物動態同等性試験臨床試験薬価 100% 70~77% 70% : 一部不要バイオシミラーの薬価算定先行バイオ医薬品の0.7 倍を基本として患者を対象に実施した臨床試験の充実度に応じて 10% を上限として加算する

52 現時点のエビデンスからは先行品と同等の治療効果が示されているリウマチ患者においてレミケードからインフリキシマブバイオシミラーに切替えて1年間経過観察した結果効果と安全性が維持されたグローバル第三相延長試験炎症性腸疾患患者においてインフリキシマブバイオシミラーの有効性かつ高い安全性が示された韓国製造販売後調査クローン病および潰瘍性大腸炎の患者においてレミケードからインフリキシマブバイオシミラーに切替えた場合も安全性は保たれたオランダ市販後観察研究 Yoo DH, Prodanovic N, Jaworski J, et al. Efficacy and safety of CT-P13 (biosimilar infliximab) in patients with rheumatoid arthritis: comparison between switching from reference infliximab to CT-P13 and continuing CT-P13 in the PLANETRA extension study. Ann Rheum Dis. 2016;Apr 29 Park SH, et al. Post-marketing study of biosimilar infliximab (CT-P13) to evaluate its safety and efficacy in Korea. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9(suppl 1): Smits LJ, et al. Clinical Outcomes Following a Switch from Remicade to the Biosimilar CT-P13 in Inflammatory Bowel Disease Patients: A Prospective Observational Cohort Study. J Crohns Colitis Apr

53 バイオ医薬品の薬剤費は今後も増え続ける傾向にありバイオシミラーへ切替えることにより 3000億円を超える薬剤費削減効果が期待できるバイオシミラー薬剤費削減額浸透率バイオ医薬品費用推移予測 80% 3,430 億円 50% 2,140 億円 30% 1,290 億円 2025年には約2.4兆円 30,000 23,819 20,000 15,000 10,000 5, 億円 25,000 バイオシミラーへ切替えた場合の薬剤費削減効果試算 2025年時点 60%分が特許切れと仮定数量比率が薬価比率と同様と仮定バイオシミラーは先行医薬品の70 の薬価と仮定武藤正樹ら

バイオシミラー(BS)の保険収載の財政効果薬価への影響先発品薬価への影響新薬創出等加算の累積加算額を返還するとともに以降は通常薬価改定を受けるバイオシミラー(BS)の薬価収載薬価は新薬創出等加算の累積加算額を控除した額の7割となり以降は通常薬価改定を受ける事例A

54 バイオシミラー(BS)の保険収載の財政効果薬価への影響先発品薬価への影響新薬創出等加算の累積加算額を返還するとともに以降は通常薬価改定を受けるバイオシミラー(BS)の薬価収載薬価は新薬創出等加算の累積加算額を控除した額の7割となり以降は通常薬価改定を受ける事例A 先発品が4回新薬創出加算を受けた後 BSが収載された事例 BSの収載薬価は新薬の57% (新薬創出加算分18%を減額した上で7掛け) BSが収載されると新薬の薬価も下がる (新薬創出加算分18%を減額した上で通常改定) 改定を経るごとに薬価は下がる注 BS収載時の先発品の薬価を100とした場合 2018年以降の薬価は見込み 14

55 パート 3 バイオシミラー普及を阻む 3 つのカベ成長ホルモン 55

56 バイオシミラー浸透率の日欧比較 2016年 / 数量ベースフィルグラスチムＢＳエポエチンアルファＢＳ 100% 80% 60% 40% 20% 0% 81% 62% 58% 45% 6% フランスドイツイギリスＥＵ 100% 80% 60% 40% 20% 0% 80% 34% 32% 39% 22% 9% 20% 0% フランス 17 ドイツイギリスＥＵ 78% 88% ドイツイギリスＥＵ日本インフリキシマブＢＳ 100% 40% 98% 62% フランス日本ソマトロピンＢＳ 60% 86% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 日本 ims health (May 2017) The Impact of Biosimilar Competition 33% 14% 17% フランスドイツ 24% 3% イギリスＥＵ日本インスリングラルギンＢＳ 100% 80% 60% 40% 20% 0% 26% 0 4% 1% 4% フランスドイツイギリスＥＵ日本

57 バイオシミラー浸透率の日欧比較インフリキシマブのバイオシミラーのシェア推移ノルウェー(96.8%) ポーランド(93.2%) 英国(84.3%) ドイツ(49.7%) フランス(41.6%) 日本(3.6%) 57

58 バイオシミラーの普及を阻む３つの課題 ①高額療養費公費負担のカベ ②医療従事者の理解不足 ③病院へのインセンテイブ不足

59 1 高額療養費公費負担のカベバイオ医薬品 59

60 原因のひとつはバイオ医薬品 1998年 60

61 高額療養費制度のためバイオシミラーを使って自己負担分を軽減するという患者側の動機付けが働かないバイオシミラーのほうが安いですよ自己負担分が変わらないのなら先行バイオ医薬品でお願いしますバイオ医薬品は高額であるため高額療養費制度の適応となる 61

62 インフリキシマブ TNFαモノクローナル抗体関節リュウマチクローン病潰瘍性大腸炎など 62

インフリキシマブBS レミケードバイオシミラーの事例リウマチ体重50kg 2バイアル使用

20,000 0 1 2 4 6 8 10 12 クローン病潰瘍性大腸炎体重50kg

63 インフリキシマブBS レミケードバイオシミラーの事例リウマチ体重50kg 2バイアル使用初回のみ月2回投与以降8週毎所得一般 120,000 高額療養費レミケード先行品 100,000 インフリNK バイオシミラー 80,000 患者は1回の支払額が1.6万円軽減 60,000 薬剤費年間 43万円削減 40,000 患者負担年間10万円負担減 20, クローン病潰瘍性大腸炎体重50kg ３バイアル使用初回のみ月2回投与以降8週毎所得一般公費助成患者へのメリットなし薬剤費年間 65万円削減 63

64 低身長症に使用するヒト成長ホルモン剤は公費負担こう 64

65 成長ホルモン製剤体重40kgの患者の年間薬剤費(薬価)比較円成長ホルモンの市場は600億円そのうちバイオシミラーの市場シェア数ベースはなんと１４ 4,000,000 3,507,212 3,500,000 3,298,596 最も高い薬と安い薬との差額 180万円 2,761,894 2,746,747 3,000,000 2,500,000 1,839,144 1,740,138 2,000,000 1,500,000 1,000,000 Ｍ社Ｓ社 500,000 0 N社10mg Ｅ社製剤Ｐ社Ｊ社Ｎ社 6 5 J社8mg E社12mg 薬価円 /m g P社12mg 製剤 M社8mg 薬価円 /m g N 社10m g 9,609 P 社12m g 7,525 J社8m g 9,037 M 社8m g 5,039 E 社12m g 7,567 S 社10m g 4,768 S社10mg バイオシミラー薬価は2014年4月薬価改定後治療期間は通常5年位続けます

2 医療従事者のバイオシミラーに対する理解不足バイオシミラーに対する認知度理解度 0% 20% 40% 60% 80% 100% リウマチ専門医 (N=121) 22 42 26 9 100 床以下 (N=61) 20 39 33 8 100 床以上 (N=60) 25 45 20 10 がん専門医 (N=155)

66 2 医療従事者のバイオシミラーに対する理解不足バイオシミラーに対する認知度理解度 0% 20% 40% 60% 80% 100% リウマチ専門医 (N=121) 床以下 (N=61) 床以上 (N=60) がん専門医 (N=155) 血液がん (N=33) 乳がん (N=40) 肺がん (N=42) 消化器がん (N=40) 薬剤師 (N=114) Progress in medicine 2016 年 2 月号 66

67 ③病院経営上のインセンティブ不足包括評価対象 DPC病院の医療報酬構造 = 診断群分類毎に設定入院基本料検査画像診断投薬注射 1,000 点未満の処置等抗体医薬品は外来で使用されることが多い出来高評価対象医学管理手術麻酔放射線治療 1,000 点以上の処置等バイオ医薬品抗体医薬品は外来で使われる場合が多く比較的安価な薬剤に切り替えるインセンティブが存在しない 67 医療経済の観点からみた外来化学療法国立がんセンター中央病院通院センター医長田村研治

68 パート 4 バイオシミラー使用推進策 68

69 三原じゅん子議員質問 2016 年 10 月 13 日参院予算委員会三原じゅん子議員がバイオシミラー使用促進を訴える塩崎厚労大臣も保険者機能強化をもとに普及に努めたいと述べた 69

70 バイオシミラー使用促進に向けた政策提言名称 ① バイオシミラー独自の使用目標値の設定内容 ② 高額療養費制度等の改正ジェネリックと切り離してバイオシミラー独自の目標値設定数量ベースと金額ベースの2つの指標を採用バイオシミラーと先行バイオ医薬品の薬価の差額を自己負担とする目的期待される効果バイオシミラーの使用を促進させ医療保険財政を改善する患者がバイオシミラーを選択するインセンティブを付与することでバイオシミラーの使用を促進するバイオシミラーの使用促進使用率向上による医療保険財政の改善バイオシミラーの使用促進使用率向上による医療保険財政の改善医療機関における医療費抑制文化の浸透 ③ バイオシミラー使用体制加算バイオシミラーの使用割合の高い医療機関に対して診療報酬点数で評価医療機関へのインセンティブを付与しバイオシミラーの使用を促進する医療機関におけるバイオシミラーへの切替意識の向上 ④ 保険者機能の強化健保組合加入者がバイオシミラーを使用した場合に還付金を付与する患者がバイオシミラーを選択するインセンティブを付与するバイオシミラーの使用促進 ⑤ 入院外での包支払い制度導入入院だけでなく入院外においても包括支払い制度を導入するバイオシミラーの使用を促進させ医療保険財政を改善するバイオシミラーの使用促進使用率向上による医療保険財政の改善想定されるリスク先行バイオ医薬品の選択が制限される可能性への慎重意見が生じる先行バイオ医薬品からバイオシミラーへの切替えに対する慎重意見が生じる 70 武藤正樹資料

71 でも伊東さんは落選!

72 経済財政運営と改革の基本方針 2017(2017 年 6 月 9 日 ) 2020 年 ( 平成 32 年 )9 月までに後発医薬品の使用割合を 80% としできる限り早期に達成できるよう更なる使用促進策を検討するバイオ医薬品及びバイオシミラーの研究開発支援方策等を拡充しつつバイオシミラーの医療費適正化効果額金額シェアを公表するとともに 2020 年度 ( 平成 32 年度 ) 末までにバイオシミラーの品目数倍増 ( 成分数ベース ) を目指す 72

73 当局が発出しているバイオシミラーに対する現在の方針将来的にはイノベーションが高く評価される革新的なバイオ医薬品の製造販売を目指しバイオシミラーの製造はその一里塚として捉えることが望ましいバイオシミラーの開発促進に資するよう PMDA における相談の充実や審査の合理化について検討するバイオシミラーの薬価については研究開発や製造に要する費用が大きいため引き続き化学合成品の後発医薬品よりも高い水準とすることについて検討する医薬品産業強化総合戦略 ( 厚生労働省 :2015 年 9 月 ) 我が国においてバイオ医薬品が競争力のある産業として継続的な成長を果たすためには 1 2 高い製造技術など我が国の有する強みを発揮するとともに ( 供給サイドの視点 ) 財政的観点や医療サービスの利用者である患者のニーズ ( 利用サイドの視点 ) を十分に取り込むことでより適切な開発の方向性を検討することが必要バイオ医薬品関連政策の視点 ( 経済産業省 :2013 年 5 月 ) 73

74 複数の学会協議会や企業がバイオシミラー推進に向けて活動を開始している団体日本ジェネリック医薬品バイオシミラー学会バイオシミラー協議会バイオシミラー使用促進議員連盟次世代バイオ医薬品製造技術研究組合設立時期目的 2004年 2017年4月より学会名を日本ジェネリック医薬品バイオシミラー学会に変更することを発表した改名によるバイオシミラーの認知度の向上と当学会との連携による国内産業の活性化を目指す 2016年4月 2016年4月に黒川達夫氏元厚労省大臣官房審議官と国内企業4社で設立されたバイオシミラーの諸問題についての調査研究に務め製薬企業行政機関医療機関など産官学の関係者による情報交換討論の場を設け必要な提言を行いバイオシミラーの振興と発展を目指す 2015年バイオシミラーの普及促進や国内企業の研究開発力向上を目指し環境整備に向けた議員立法の提出を目指す会長には自民党の松本純氏が就任事務局長は維新の党の伊東信久氏が務める 2013年9月現在企業26社 4国立大学法人国立研究開発法人産業技術総合研究所等が加入している大学や公的研究機関などで行っている基礎研究と企業が独自に行って来た様々な技術開発の融合を進め世界に通用するバイオ医薬品製造技術の創出を目指す国内企業も積極的な活動を発表している日本化薬三菱ガス化学新潟市に抗体医薬品製造工場を設け２年以内に稼働第一三共アムジェン社米と9種類のバイオシミラーに関する独占契約を締結日医工中期経営計画でバイオシミラーを成長戦略の柱にすると発表 74

75 パート 5 先進各国のバイオシミラー事情

76 バイオシミラーに関する諸外国の状況 1 ドイツバイオシミラーの安全性について医療関係者に早い段階から情報提供を実施保険者保険医協会連邦医薬品医療機器庁エリスロポエチンは参照価格に組み込まれている保険医協会と医師会との協定でバイオシミラーの目標普及率を設定エリスロポエチンのバイオシミラー処方割合 60% を目標普及率と設定し達成インセンティブを制度化ソマトロピンのバイオシミラー ( 新規投与患者 ) の処方割合は 25% 以上 76

77 バイオシミラーに関する諸外国の状況 ②イギリス国立医療技術評価機構 NICE による推奨インフリキシマブのバイオシミラーを先行品に優先して使用すべきとする見解を示しているバイオシミラーの使用により約10 のコストダウンにつながり国民保健サービス NHS の費用削減に貢献すると主張している生物学的製剤を使用している関節リウマチ患者に対しては最も低価格な薬剤で治療を開始することとされているため必然的にバイオシミラーの使用者数が増加している 77

78 バイオシミラーに関する諸外国の状況 ③その他のEU フランス参照価格制度を導入しているがバイオシミラーは後発品リストには入らず区別されたバイオシミラーリストを医薬品保険製品安全庁 ANSM が策定しているオランダ医薬品評価委員会 MEB はバイオシミラーが品質有効性安全性において先行品とほとんど差がないことを示して患者団体や専門機関がもつ懸念の払拭に努めている MEBは適切なモニタリングと十分な患者情報の収集を行えば先行品からBSへの切替えは可能であると説明している欧州医薬品庁 EMA 独自のバイオシミラーガイドライン改訂に向けた concept paperを発表 78

79 バイオシミラーに関する諸外国の状況 4 アメリカ FDA は米国内の医師や看護師薬剤師などを対象としたバイオシミラーに関する教育コンテンツ Overview of Biosimilar Products を公表している FDA の医薬品評価研究センター (CDER) 長の Janet Woodcock 氏はバイオシミラーは FDA の厳格な基準に適合した高品質な医薬品であるバイオ医薬品を必要とする患者にとって重要な治療選択肢となるだろうとコメントしている IMS 社の試算では米国のバイオシミラー市場は最大 20 兆円 / 年あり薬剤給付管理会社の試算では最初の 10 年で患者保険者の負担は 2.3 兆円削減できると見込まれている 2016 年中に Interchangeability に関するガイドラインが発出される予定 79

80 米国のバイオシミラー最近の話題最近 FDAはバイオシミラーのInterchageable ガイドラインを発出したバイオ医薬品とバイオシミラーのスイッチング試験で同等性が認めらた場合薬剤師による変更調剤が可能となる

81 バイオシミラーの代替処方に関する各国の規制フランス新規患者へのバイオシミラー代替処方を承認する法律が可決ドイツ法律で明確に許可されたものはないが薬剤師は特定の製品分についてはjねりっく代替義務に準じた代替を行う場合がある英国イタリア規制第度ラインでは自動代替を推奨していない厳密な法律ではないアメリカ低分子医薬品には強制的な代替処方ルールがあるがビオシミラー自動代替処方はガイドラインが規制している今回 interchangeable ガイドラインができたカナダカナダ保険者は自動代替を推奨していないが各種に決定を委ねているスペイン自動的なバイオシミラー代替処方を規制する厳密な法律あり

82 まとめと提言バイオシミラーの普及は国民皆保険を守るためのため必須バイオシミラーの普及を阻害する三つのカベ制度のカベ医療従事者のカベ医療機関のカベバイオシミラー普及へ向けての環境整備を進めよう国内のバイオシミラー産業育成はバイオ医薬品開発製造への一里塚

83 ジェネリック医薬品の新たなロードマップ武藤正樹なぜ後発医薬品の使用が推進されいかに普及が図られているかなぜ医師や薬剤師は不信を抱きいかにその不信を払拭するか 2020年ジェネリック医薬品 80 時代へナビゲートする 2016年7月1日に医学通信社より発刊 1200 円

ご清聴ありがとうございましたフェースブックでお友達募集をしています国際医療福祉大学クリニックhttp://www.iuhw.ac.

85 ご清聴ありがとうございましたフェースブックでお友達募集をしています国際医療福祉大学クリニックで月木外来をしております患者さんをご紹介ください本日の講演資料は武藤正樹のウェブサイトに公開しておりますご覧ください武藤正樹検索クリックご質問お問い合わせは以下のメールアドレスで

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション ) 医療と介護のクロスロード ~ 同時改定とバイオシミラーの位置づけ ~ 国際医療福祉大学大学院教授武藤正樹 ( 日本ジェネリック医薬品バイオシミラー学会代表理事 ) 1 DPC病院 JCI認証取得後発医薬品70 国際医療福祉大学三田病院 2012年2月新装オープン 2 国家戦略特区国際医療学園都市構想 2017 年 4 月医学部開講 2020 年国際医療福祉大学成田病院を新設予定目次