オプジーボ投与患者における甲状腺機能障害について

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ゆずさすえがら
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1 オプジーボ投与患者における甲状腺機能障害について抗悪性腫瘍剤 / ヒト型抗ヒト PD- モノクローナル抗体ニボルマブ ( 遺伝子組換え ) 製剤生物由来製品劇薬処方箋医薬品注 ) 注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること, 監修公益財団法人日本生命済生会付属日生病院院長笠山宗正先生大阪大学医学部附属病院内分泌代謝内科講師大月道夫先生製造販売プロモーション提携

2 資料請求先小野薬品工業株式会社くすり相談室大阪市中央区久太郎町丁目 8 番号電話 -8-3( オプジーボ / ヤーボイ専用ダイヤル ) 受付時間 9:~7:( 土日祝日会社休日を除く ) 6 年月作成 OPD-Z7 OP/5-6//7-5

3 オプジーボ投与患者における甲状腺機能障害とその対策本剤投与後に甲状腺機能低下症甲状腺中毒症などの甲状腺機能障害があらわれることがあります本剤は承認から5 年 3 月までに 63 例 * の患者さんに投与されていますがこのうち例に甲状腺機能障害が報告されています * 本資料における患者数は全例調査に登録され本剤投与予定日が 5 年 3 月 3 日以前の患者数を集計しています添付文書使用上の注意. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) () 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者自己免疫疾患が増悪するおそれがある. 重要な基本的注意 (3) 甲状腺機能障害があらわれることがあるので本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に甲状腺機能検査 (TSH 遊離 T3 遊離 T 等の測定 ) を実施すること本剤投与中に甲状腺機能障害が認められた場合は適切な処置を行うこと ( 重大な副作用の項参照). 副作用 () 重大な副作用 3) 甲状腺機能障害甲状腺機能低下症 (.3%) 等の甲状腺機能障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うことオプジーボ投与患者における甲状腺機能障害とは? 本剤は抗原特異的なT 細胞の活性化を増強することによりがんに対する免疫作用を亢進させ抗腫瘍効果を示すと考えられています本剤の副作用発現の機序に関する詳細は不明ですが上記の作用機序により自己免疫疾患を発症または増悪させる可能性があり本剤に関連する甲状腺機能障害は自己に対する免疫反応の亢進が一因となっている可能性があります自己免疫性甲状腺疾患の合併症もしくは既往歴を持つ患者は自己免疫性甲状腺疾患が再発もしくは重症化するおそれがあります

4 国内海外の臨床試験及び国内の市販後における情報承認時までの国内海外の臨床試験から報告された甲状腺機能障害関連の副作用は国内においては.3%(5/35 例 ) であり海外においては 5.9%(8/36 例 ) でした承認時までの国内海外の臨床試験にて報告された甲状腺機能障害の副作用一覧副作用項目国内臨床試験 (n=35) 全 Grade Grade 3- 海外臨床試験 (n=36) 全 Grade Grade3- 甲状腺機能低下症 5(.3%) (3.6%) (.3%) 甲状腺機能亢進症 (.3%) (.3%) 甲状腺炎 (.7%) 自己免疫性甲状腺炎 (.3%) 上記の副作用名は医師より報告された事象名を基にMedDRA/Jを用いて分類し基本語 (PT) を使用していますまた承認から 5 年 3 月までに国内の市販後において報告された甲状腺機能障害関連の副作用は 7.%(/63 例 ) でした国内の市販後において報告された甲状腺機能障害の副作用一覧 ( 承認 5 年 3 月 :63 例 ) 副作用項目重篤非重篤合計甲状腺機能低下症 (.%) 9(.6%) 3(.8%) 甲状腺障害 5(.8%) 5(.8%) 甲状腺機能亢進症 5(.8%) 5(.8%) 甲状腺腫 (.3%) (.3%) 甲状腺炎 (.%) (.%) 自己免疫性甲状腺炎 (.%) (.%) 上記の副作用名は医師より報告された事象名を基にMedDRA/Jを用いて分類し基本語 (PT) を使用しています 3

5 オプジーボ投与患者における甲状腺機能障害の特徴国内の臨床試験及び国内の市販後における報告から本剤の投与後に遊離トリヨードサイロニン (FT3) 及び遊離サイロキシン (FT) の低下甲状腺刺激ホルモン (TSH) の上昇などを特徴とする原発性甲状腺機能低下症が報告されています一時的なFT3 FTの上昇の後に甲状腺機能低下症に移行するという経過を辿る症例が報告されていますがこれらの症例において甲状腺中毒症の症状は確認されていません国内の市販後には甲状腺機能亢進症との報告がありますが一過性のものか持続性のものかは不明であり現在経過を調査中です 3 海外の臨床試験においては甲状腺中毒症に対する対症療法として β ブロッカー等による治療を要した症例が認められていますオプジーボ投与における注意事項本剤の投与開始前及び投与期間中は臨床症状の有無を観察するとともに定期的に甲状腺機能に関する臨床検査を実施してください臨床検査値に異常が認められた際にはその後の検査値の推移にご注意ください甲状腺機能障害が認められた場合は専門医と連携し適切な治療を行ってください 3 甲状腺機能障害が疑われた場合は甲状腺自己抗体 ( 抗サイログロブリン抗体抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体抗 TSH 受容体抗体など ) を測定することにより詳細な病態が判明することもあります

6 オプジーボ投与患者におけるその他の内分泌臓器の異常について本剤投与後に副腎皮質機能不全下垂体炎などの内分泌障害があらわれることがありますこれらの副作用は甲状腺機能障害と同様に副腎皮質もしくは下垂体に対する免疫反応の亢進が一因となっている可能性があります承認時までの国内及び海外の臨床試験にて報告されたその他の内分泌障害の副作用一覧副作用項目国内臨床試験 (n=35) 全 Grade Grade 3- 海外臨床試験 (n=36) 全 Grade Grade3- 副腎機能不全 (.7%) (.3%) 続発性副腎皮質機能不全 (.3%) (.3%) 下垂体炎 (.3%) (.3%) 上記の副作用名は医師より報告された事象名を基にMedDRA/Jを用いて分類し基本語 (PT) を使用しています少数例ですが海外の臨床試験において副腎機能不全続発性副腎皮質機能不全及び下垂体炎が報告されていますまた承認から5 年 3 月までに国内の市販後において例の重篤な下垂体機能低下症が報告されています副腎皮質機能低下症は易疲労感食欲不振無気力低ナトリウム血症低血糖低血圧などを契機に発見される場合もありますこれらが認められた場合は一般的な血液検査に加えて副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) コルチゾールなどの検査を行うとともに専門医と連携し適切な治療を行ってください 5

7 主な臨床症状所見及び臨床検査値異常原発性甲状腺機能低下症主な臨床症状所見眼瞼浮腫寒がり脱力感易疲労感体重増加こむら返り便秘びまん性甲状腺腫大徐脈皮膚乾燥など臨床検査値 FT 低下 FT3 低下 TSH 上昇コレステロール上昇 CK 上昇など原発性甲状腺機能亢進症甲状腺中毒症主な臨床症状所見動悸発汗過多暑がり体重減少イライラ軟便過少月経皮膚湿潤手指振戦びまん性甲状腺腫大など臨床検査値 FT 上昇 FT3 上昇 TSH 低下 AST 上昇 ALT 上昇 ALP 上昇血中コレステロール低下など副腎皮質機能低下症 ( 副腎皮質機能不全 ) 主な臨床症状所見易疲労感食欲不振無気力体重減少消化器症状 ( 悪心嘔吐下痢腹痛 ) 血圧低下など臨床検査値低血糖低ナトリウム血症コルチゾール低下など原発性副腎皮質機能低下症ではACTH 上昇続発性副腎皮質機能低下症ではACTHは正常または低下 6

8 以下根治切除不能な悪性黒色腫を適応とした国内第 Ⅱ 相試験からの甲状腺機能障害の有害事象症例をご紹介します Case Report 症例 ❶ 患者背景 7 歳代女性体重 :5.kg 既往歴 : 左とう骨尺骨遠位端骨折子宮全摘手術合併症 : 高血圧高脂血症視力低下疼痛 ( 会陰部下腹部 ) 貧血不眠便秘膀胱婁付近皮膚かぶれ聴力低下( 右耳 ) 咽頭痛鼻汁不安痔核骨粗しょう症片頭痛有害事象情報医師記載有害事象名 : 甲状腺機能低下症 (Grade ) オプジーボ投与状況初回投与投与中止 mg/kg 回 /3 週投与 8 処 (μg/ 日 ). 置レボチロキシンナトリウム水和物錠レボチロキシンナトリウム水和物坐薬 ( 院内製剤 ) 臨床検査値 (μiu/ml) TSH ~.μIU/mL (ng/dl) 3 FT.9~.8ng/dL (pg/ml) 8 FT3 6.~.pg/mL オプジーボ投与後日数 ( 日目 ) Case Report における既応歴合併症等の記載は医師より報告された記載を用いています悪性黒色腫申請時に固定された期間の情報を用いています 7

9 Case Report 症例 ❷ 患者背景 7 歳代女性体重 :7.7kg 既往歴 : 高血圧卵巣のう腫合併症 : 心筋梗塞糖尿病緑内障白内障造影剤アレルギー ( 使用後意識消失 ) 高脂血症不眠有害事象情報医師記載有害事象名 : 甲状腺機能低下症 (Grade ) オプジーボ投与状況初回投与投与中止 mg/kg 回 /3 週投与 7 処置甲状腺機能低下症に対して処置は行わなかった臨床検査値 (μiu/ml) TSH.3~.μIU/mL (ng/dl) 3 FT.9~.8ng/dL (pg/ml) 8 FT3 6.~.pg/mL オプジーボ投与後日数 ( 日目 ) 8 Case Report における既応歴合併症等の記載は医師より報告された記載を用いています悪性黒色腫申請時に固定された期間の情報を用いています

10 Case Report 症例 ❸ 患者背景 6 歳代女性体重 :6.5kg 既往歴 : なし合併症 : 坐骨神経痛高血圧変形性膝関節症有害事象情報医師記載有害事象名 : 甲状腺機能低下症 (Grade ) オプジーボ投与状況初回投与投与中止 mg/kg 回 /3 週投与処 (μg/ 日 ) 置レボチロキシンナトリウム水和物錠 5. (μiu/ml) 臨床検査値 TSH ~.μIU/mL (ng/dl) 3 FT.9~.8ng/dL (pg/ml) 6 FT3.~.pg/mL オプジーボ投与後日数 ( 日目 ) Case Report における既応歴合併症等の記載は医師より報告された記載を用いています悪性黒色腫申請時に固定された期間の情報を用いています 9

11 Case Report 症例 ❹ 患者背景 5 歳代女性体重 :3.kg 既往歴 : 子宮筋腫左脳内出血クモ膜下出血高血圧合併症 : なし有害事象情報医師記載有害事象名 : 甲状腺機能低下症 (Grade ) オプジーボ投与状況初回投与投与中止 mg/kg 回 /3 週投与 7 処 (μg/ 日 ) 置レボチロキシンナトリウム水和物錠レボチロキシンナトリウム水和物錠隔日投与臨床検査値 (μiu/ml) TSH.3~.μIU/mL (ng/dl) FT.9~.8ng/dL (pg/ml) 6 FT3.~.pg/mL オプジーボ投与後日数 ( 日目 ) Case Report における既応歴合併症等の記載は医師より報告された記載を用いています悪性黒色腫申請時に固定された期間の情報を用いています

12 Case Report 症例 ❺ 患者背景歳代女性既往歴 : なし合併症 : なし体重 :3.3kg 有害事象情報医師記載有害事象名 : 甲状腺機能低下症 (Grade ) オプジーボ投与状況初回投与投与中止 mg/kg 回 /3 週投与 89 処 (μg/ 日 ) 置レボチロキシンナトリウム水和物錠 86 臨床検査値 (μiu/ml). TSH (ng/dl) (pg/ml) FT FT オプジーボ投与後日数 ( 日目 ).3~.μIU/mL.9~.8ng/dL.~.pg/mL Case Report における既応歴合併症等の記載は医師より報告された記載を用いています悪性黒色腫申請時に固定された期間の情報を用いています

甲状腺疾患一般甲状軟骨左葉峡部右葉輪状軟骨錐体葉図1 甲状腺びまん性甲状腺腫の位置表1 甲状腺機能異常症にみられる症状触診時に嚥下してもらうとわかりやすい右の写真で左の構造をイメージしてみてください甲状腺中毒症甲状腺機能低下症頻脈動悸暑がり皮膚湿潤発汗過多

甲状腺疾患一般甲状軟骨左葉峡部右葉輪状軟骨錐体葉図1 甲状腺びまん性甲状腺腫の位置表1 甲状腺機能異常症にみられる症状触診時に嚥下してもらうとわかりやすい右の写真で左の構造をイメージしてみてください甲状腺中毒症甲状腺機能低下症頻脈動悸暑がり皮膚湿潤発汗過多 CQ 1 甲状腺疾患甲状腺疾患一般疑 A 甲状腺機能異常に基づく自覚症状と甲状腺腫の有無から甲状腺疾患を疑う. 一つひとつは不定愁訴のようでも比較的特徴的な自覚症状が複数あるとき, 甲状腺腫を触知するとき, そして, 一般検査の結果にもヒントがある. 解説甲状腺疾患は大きく甲状腺機能異常症と甲状腺腫にわけられる. 自分は甲状腺ホルモンの異常ではないか, 首が腫れてきたといって受診される方は別にして,