平成 24 年度第 2 回浜松がん薬物療法セミナー平成 24 年 8 4 ( ) 浜松市薬剤師会会議室 症例解説進 再発 腸癌 聖隷浜松病院薬剤部中道秀徳 NPO 法 がん情報局 1
76 歳 性再発結腸がん腎機能 肝機能 : 問題なし 算 : 問題なし 160cm,56kg,1.58 m2 Beva+XELOX 療法施 中 今回よりブロプレス追加処 尿の何とかっていう値が悪いから今回は点滴 1 つ めましょうって 腸肛 科 Rp. 1 ゼローダ300mg 10 錠 1 2 回 朝 後 14 分 飲み切り終了です Rp. 2 ピドキサール10mg 6 錠 1 3 回 毎 後 21 分 Rp. 3 ツムラ107 腎気丸 7.5g 1 3 回 毎 前 21 分 Rp. 4 ブロプレス8mg 1 錠 1 1 回 朝 後 21 分 整形外科 Rp. 1 ロキソニン60mg 3 錠 ムコスタ100mg 3 錠 1 3 回 毎 後 21 分 Rp. 2 セルタッチ 2 袋 1 1 回 Beva+XELOX ってどんな治療 法なのか Day1 Day15 ベバシズマブ 7.5mg/kg 30 90 分かけて制吐剤オキサリプラチン 130mg/ m2 120 分かけてカペシタビン 2000mg/ m2 /day 分 2: 朝 後 Day1 Day15 朝 1 サイクル Day21 NPO 法 がん情報局 2
各薬剤の処 意図 腸肛 科 Rp. 1 ゼローダ 300mg 抗がん剤 Rp. 2 ピドキサール 10mg オキサリプラチンによる痺れ対策 Rp. 3 ツムラ 107 腎気丸オキサリプラチンによる痺れ対策 Rp. 4 ブロプレス 8mg ベバシズマブによる 圧対策 整形外科 Rp. 1 ロキソニン60mg 腰痛対策 ムコスタ 100mg 胃腸粘膜障害対策 Rp. 2 セルタッチ腰痛対策 処 監査時の注意点 カペシタビンの 法 量 ゼローダ300mg 10 錠 適応症 1 2 回朝 後 14 分 1 術不能 は再発乳癌飲み切り終了です 2 結腸癌における術後補助化学療法 3 治癒切除不能な進 再発の結腸 直腸癌 ( 他剤併 ) 4 治癒切除不能な進 / 再発の胃癌 ( 製剤併 ) 1.33m 2 1.66m 2 1.31m 2 1.36m 2 1.57m 2 1.64m 2 1.81m 2 1.96m 2 A 法 900mg/ 回 1200mg/ 回適応症 :1 21 内服 -7 休薬 B 法 1500mg/ 回 1800mg/ 回適応症 :12 14 内服 -7 休薬 2100mg/ 回 1500mg/ 回 820mg/m 2 / 回 2400mg/ 回 1250mg/m 2 / 回 C 法 1200mg/ 回 1500mg/ 回適応症 :34 14 内服 -7 休薬 1800mg/ 回 2100mg/ 回 1000mg/m 2 / 回 体表 積 :1.58 m2 問題は NPO 法 がん情報局 3
処 監査時の注意点 カペシタビンの副作 対策 症候群 保湿剤 刺激物回避 重荷回避 下痢 悪 囲炎 ロペミン 活 活 活環境 保湿 膚乾燥 / 脂漏性 膚炎 ヒルドイド等による保湿 刺激物回避 内炎 腔内衛 管理 今回 保湿剤や 瀉剤の処 は 処 監査時の注意点 ブロプレスは何のために その前に ベバシズマブってどんな薬なのか IGFRHER2HER3 EGFR:Epidermal Growth Factor HER1 PDGFR Receptor HER4 VEGFR 上 成 因 受容体 =HER1 がん細胞 VEGF HER: Human Epidermal Growth Factor Receptor ヒト上 成 因 受容体 VEGFR VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor 管内 細胞増殖因 管内 細胞 管新 腫瘍組織の間質圧を正常化することで 抗悪性腫瘍剤の腫瘍組織への到達を補助する機序も考えられている 管透過性亢進 NPO 法 がん情報局 4
ベバシズマブ ( 分 標的治療薬 ) ってどんな薬なのか 特徴的な副作 発現率 13.1% 10.5% 7.6% 4.5% 重篤 圧 0.4% 出 1.3% 出 0.9% 1.1% 0.2% 0.1% 0.0% 0.3% 0.4% 0.0% 0.1% 0.1% 蛋 尿 創傷治癒遅延消化管穿孔動脈 栓塞栓可逆性 質脳症特定使 成績調査集計結果 ベバシズマブ ( 分 標的治療薬 ) ってどんな薬なのか 圧と治療効果の関係 転移性結腸直腸癌 ( 次治療 ) FOLFIRI + Bevacizumab Grades 2 3 Beva による 圧発症有り Grades 2 3 Beva による 圧発症無し Beva による 圧有り Beva による 圧無し 奏功率 (%) 6/8(75) 10/31(32) 0.04 PFS 中央値 ( ヶ ) 14.5 3.1 0.04 OS 中央値 ( ヶ ) Not reached 15.1 p Ann Oncol. 20: 227 230, 2009 NPO 法 がん情報局 5
処 監査時の注意点 ブロプレスとベバシズマブとの関係 Grade1 症状はなく 過性の >20mmHg の上昇以前正常であった場合 ; >150/100 への上昇 Grade2 再発 or 持続性 or 症状伴う >20mmHg の上昇以前正常であった場合 ; >150/100 への上昇 Grade3 2 種類以上の降圧薬 は以前より集中的な治療を必要とする Grade4 命を脅かす ( 例 : 圧性クリーゼ ) 圧コントロールは重要なので家での 圧測定が 圧発現時の休薬 中 規定 ( 国内臨床試験より ) 特に介 は必要としない 降圧薬 ( 単剤 ) による薬物療法が必要となる場合がある ブロプレス8mg 1 錠 1 1 回朝 後 21 分 投与継続可能 圧コントロールが可能になるまで休薬 投与中 以降 再投与はしない 圧コントロールがつかない場合には 処 監査時の注意点 オキサリプラチンの副作 対策 末梢神経障害 冷たい物を回避 たんぱく尿 下痢 悪 髄抑制 内炎 早期発 と受診 ロペミン 活 活 活環境 症状説明 ( 発熱 易出 ) と感染対策 腔内衛 管理 字 : 覚えてもらいたいこと!! NPO 法 がん情報局 6
処 監査時の注意点 膚症状対策の違い 具体的症状 カペシタビン 症候群四肢末端にしびれ 知覚過敏 ヒリヒリ感 発 素沈着 腫脹 オキサリプラチン末梢神経障害 四肢末端もしくは 周囲 喉にしびれ 知覚過敏 違和感 痙攣 絞扼感 原因 対応策 湿性落屑 潰瘍 疱 強い痛み 歩 障害 物がつかめない 不明 ( 表 の基底細胞の増殖阻害 + エクリン汗腺からの薬剤分泌?) 膚に刺激を与えないように説明しておく ( 例えば 炊事 洗濯時には直接 やお湯に触れず 袋を着 する 掻いたりこすったりしない 健康サンダルははかない 冷やすと症状がおちつく可能性 汗はそのままにせずハンカチやタオルで吸い取る 投与直後 2 以内に じる 過性低温暴露で誘発 は悪化治療継続で 回復までの期間延 不明 ( 神経細胞を直接障害?) 温かい飲み物や 布で温かく保つ ( 特に冬場 ) 投与後 3 間まで低温暴露を回避 ( 例えば 冷たい飲み物 氷 外気やエアコンの冷気 ) 冷たい物に触れる場合 袋使 体を温めることで症状改善 咽頭喉頭の絞扼感は数分で治まる 冷たいもの = セルタッチ? 膚所 対策 ( 基本 ) 保湿 清潔 刺激回避 NPO 法 がん情報局 7
ちなみに セレコックスとゼローダ 前提 ゼローダには腫瘍細胞や正常細胞内でシクロオキシゲナーゼ -2(COX-2) を過剰発現させている COX-2 が 症候群 (HFS) を起こしている 仮説 COX-2 阻害剤であるセレコックスを投与したら HFS を軽減できる可能性 以前の勉強会のおさらい 法 2008.8-2010.1 に 110 名のゼローダ内服 stageⅡ-Ⅲ の結腸直腸癌患者にセレコックスを内服させて HFS 発現状況をみてみた 結果 併 群 併 群 HFS 発現 grade1 29 vs. 72% grade2 12 vs. 30% grade3 1 名 vs. 5 名 セレコックス併 により HFS は抑えることが出来る J. Cancer Res. Clin. Oncol.,137(6):953-7(2011) 患者への確認と説明 疑義照会 HFS もしくは末梢神経障害が出ていないか 末梢神経障害の場合にはセルタッチの使 について使 場所を確認 場合により疑義照会 + しびれの可能性を説明 副作 をいかに軽度に抑えれるかが治療継続のポイントになることもあるため 副作 対応 ( スキンケア 事内容 ) を重点的に説明 保湿のため例えばヒルドイドが以前 処 されていないか 適正に使 できているのか 薬の残りはあるのか ない場合には疑義照会 今回から追加されたブロプレスの内服意図は理解されているのか 例えば 圧をコントロールする = がん治療を続けていくこと そのためには 家でも 圧を測定して治療を継続する意識が必要 その他 副作 とその対応についても確認と説明が必要下痢 出 腹痛悪 囲炎 内炎 NPO 法 がん情報局 8
77 歳男性再発結腸がん腎機能 肝機能 : 問題なし 算 : 問題なし 167cm,64kg,1.72 m2 FOLFIRI 療法施 中 腸肛 科 Rp. 1 イメンド125mg 1 錠 1 1 回 朝 後 1 分 Rp. 2 イメンド80mg 2 錠 1 1 回 朝 後 2 分 Rp. 3 マグラックス500mg 3 錠 ビオフェルミン 3g 1 3 回 毎 後 14 分 Rp. 4 デキサルチン 腔 軟膏 1 本 1 1 回 塗付 NPO 法 がん情報局 9
各薬剤の処 意図 腸肛 科 Rp. 1 イメンド 125mg 抗がん剤による吐き気対策 Rp. 2 イメンド 80mg 抗がん剤による吐き気対策 Rp. 3 マグラックス500mg 便秘対策 ビオフェルミン 便秘対策 Rp. 4 デキサルチン 腔 軟膏抗がん剤による 内炎対策 FOLFIRI ってどんな治療 法なのか Day1 制吐剤イリノテカンレボホリナート 150mg/ m2 120 分かけて 200mg/ m2 5-FU 400mg/ m2急速静注 5-FU 2400mg/ m246 時間かけて 1 サイクル Day14 NPO 法 がん情報局 10
イリノテカンってどんな薬なのか 代謝経路と作 イリノテカン CYP3A4 APC NPC CES CES SN-38 UGT1A1 SN-38G SN-38 はグルクロン酸抱合を受けて不活化され SN- 38G となり胆汁を経由し腸管内へ排泄される. 腸内細菌叢の β- グルクロニダーゼにより脱抱合を受け再び活性のある SN-38 に変換され 腸管粘膜を障害する. 下痢 SN-38 SN-38G β- グルクロニダーゼ イリノテカン イリノテカンってどんな薬なのか UGT1A1 の遺伝 多型と有害事象 遺伝 多型 UGT1A1 * 6 UGT1A1 * 28 どちらもない UGT1A1 * 6 UGT1A1 * 28 どちらかがヘテロ接合体 UGT1A1 * 6 UGT1A1 * 28 どちらかがホモもしくはヘテロ接合体 好中球減少 (>Grade3) (%) 下痢 (>Grade3) (%) 14.3 14.3 24.1 6.9 80.0 20.0 UGT1A1 * 28 :mrnaやタンハ ク発現量の低下 30-40% アシ ア 15% UGT1A1 * 6 : 酵素活性の低下 0% アシ ア 20-30% 遺伝 型 G/G (wild) 6/6 (wild) (CPT-11 100mg/m2/ 週あるいは 150mg/m2/2 週 ) 28 6/7 7/7 -/- +/- +/+ ( * 28ホモ ) 6 G/A +/- +/+ ( 複合ヘテロ ) A/A +/+ ( * 6ホモ ) トポテシン適正使用ガイドより NPO 法 がん情報局 11
UGT1A1 変異が合った場合 注意する薬剤 薬物名ソラフェニブ ( ネクサバール ) デフェラシロクス ( エクジェイド ) エルロチニブ ( タルセバ ) バゼドキシフェン ( ビビアント ) 効能 根治切除不能 は転移性の腎細胞癌, 切除不能な肝細胞癌 輸 による慢性鉄過剰症 切除不能な再発 進 性肺がん 閉経後 粗鬆症 処 監査時の注意点 添付 書との 較 77 歳男性再発結腸がん腎機能 肝機能 : 問題なし 算 : 問題なし 167cm,64kg,1.72 m2 腸肛 科 Rp. 1 イメンド125mg 1 錠 1 1 回 朝 後 1 分 Rp. 2 イメンド80mg 2 錠 1 1 回 朝 後 2 分 Rp. 3 マグラックス500mg 3 錠 ビオフェルミン 3g 1 3 回 毎 後 14 分 Rp. 4 デキサルチン 腔 軟膏 1 本 1 1 回 塗付 デキサルチン軟膏 法及び 量通常 適量を 1 1 数回患部に塗布する 塗布の仕 が重要な薬!! イメンド 125mg 法及び 量他の制吐剤との併 において 通常 成 及び 12 歳以上の 児にはアプレピタントとして抗悪性腫瘍剤投与 1 は 125mg を 2 以降は 80mg を 1 1 回 経 投与する 使 上の注意抗悪性腫瘍剤の投与 1 時間 1 時間 30 分前に投与し 2 以降は午前中に投与すること マグラックス 適応便秘症 便を軟らかくする薬 = 下痢を助!! NPO 法 がん情報局 12
イリノテカンってどんな薬なのか 排便と SN-38 SN-38 はグルクロン酸抱合を受けて不活化され SN- 38G となり胆汁を経由し腸管内へ排泄される. 腸内細菌叢の β- グルクロニダーゼにより脱抱合を受け再び活性のある SN-38 に変換され 腸管粘膜を障害する. 下痢 SN-38 そして下痢 SN-38G β-グルクロニダーゼ マグラックス500mg 3 錠 ビオフェルミン 3g 1 3 回 毎 後 14 分 SN-38を腸管内にとどめないようにする 便秘 =SN-38が腸管内にとどまっている状態 刺激物質が腸管粘膜を刺激して下痢を起こす 腸管運動改善薬で定期的な排便が維持されるようにする マグラックス ビオフェルミンは イメンドってどんな薬なのか 化学療法剤誘発嘔気 嘔吐 急性投与後 24 時間以内 予期性投与前 5-HT3 拮抗薬 : グラニセトロン パロノセトロンコルチコステロイド : デキサメタゾン NK-1 : アプレピタント ホスアプレピタントを組み合わせて対応していく 遅発性 投与後 24 時間以降 ( 120 時間 ) アプレピタント ( イメンド ) 代謝関連 :CYP3A4 基質 + 誘導 + 阻害 CYP2C9 誘導 今回 相互作 が懸念される薬物は 以前に酷い嘔気を経験した場合などに 薬を るだけで気持ち悪くなってしまう 点滴 だと思うと気持ち悪くなってしまう 病院に来ただけで気持ち悪くなってしまう対応は 嘔気 嘔吐を体験させないように予防することが重要 NPO 法 がん情報局 13
患者への確認と説明 疑義照会 イメンド 125mg の内服時間は理解しているか抗悪性腫瘍剤の投与 1 時間 1 時間 30 分前に投与し 2 以降は午前中に投与すること イメンド 80mg の 1 2 錠は疑義紹介 下痢もしくは便秘になっていないか ( なったらどうするか ) 便秘ーマグラックス内服により便通を改善下痢ーマグラックス内服休 により便通を改善その他 刺激物摂取回避 アルカリ性 物の摂取下痢になったら 電解質 分の補給を デキサルチンの使 法はどうか 患部をきれいにしてから塗付できているか 塗布後の飲 はしていないか 1 何回塗布して 症状は改善しているか その他 副作 とその対応についても確認と説明が必要 髄抑制 悪 内炎 NPO 法 がん情報局 14
73 歳男性再発結腸がん腎機能 肝機能 : 問題なし 算 : 問題なし 170cm,62kg,1.71 m2 slv5fu2 療法施 中 腸肛 科 Rp. 1 ピドキサール10mg 6 錠 1 3 回 毎 後 14 分 Rp. 2 ツムラ107 腎気丸 7.5g 1 3 回 毎 前 14 分 Rp. 3 ソルコセリル含嗽 2 本 1 3 4 回 NPO 法 がん情報局 15
各薬剤の処 意図 腸肛 科 Rp. 1 ピドキサール 10mg オキサリプラチンによる痺れ対策 Rp. 2 ツムラ 107 腎気丸オキサリプラチンによる痺れ対策 Rp. 3 ソルコセリル含嗽 抗がん剤による 内炎対策 ソルコセリル含嗽 とは 成分 ソルコセリル注( 幼 液抽出物 ) 摂 時の痛みを緩和するためには その場合には 使いすぎによる 細胞賦活 粘膜抵抗性向上 創傷治癒 4% キシロカイン液 ( リドカリン ) 局所 酔 含嗽 ハチアズレ ( アズレンスルホン酸 ) 抗炎症 粘膜修復 滅菌精製 適応粘膜修復を 的にするなら 放射線 化学療法などによる難治性 内炎の治療使 タイミングは 法 量 1 数回 1 回 20 50mLで含嗽する ( 使 量は適宜増減可 ) 保管 法 調製後 1ヶ 冷所保存し 細菌汚染等の問題から開封後 2 週間以内に使 することが望ましい 結腸直腸癌の治療ってどんなものがあるのか? 治療 法 ( 部 ) 感覚神経障害は患者の治療意欲を損なう重要な有害事象!! NPO 法 がん情報局 16
感覚神経障害対策出たら ( 出ないようには ) どう対応するのか? 感覚神経障害は患者の治療意欲を損なう重要な有害事象!! 常 活ケアで対応する 先を暖める冷たいものへの接触を避ける薬で対応する Mg/Ca 製剤グルタミン漢 薬 ( 腎気丸 芍薬 草湯など ) 宮本先 スライド参照抗けいれん薬 抗不整脈薬 抗うつ薬などビタミンB 群鎮痛薬投薬を める 感覚神経障害対策 Ca/Mg 製剤 対象 : 切除不能転移性結腸 直腸癌 A 群 : グルコン酸 Ca 1g+ 硫酸 Mg 1g オキサリプラチン投与前後で投与 50 名 B 群 : プラセボ 52 名 主要評価項 オキサリフ ラチン投与による Grade2 以上の神経障害発現率 神経障害発現率 Grade2 以上の神経障害発現までの期間 薬物である程度は対応できるものの J. Cin. Oncol.,29:421-427(2010) NPO 法 がん情報局 17
感覚神経障害対策 デュロキセチン 対象 : タキサン or プラチナで末梢神経障害性の強い痛みが発現した 181 A 群 : デュロキセチン 30mg 1wks 60mg 4wks 結果 : A 群 vs. B 群 :-1.09 vs. -0.33 (p=0.004) クロスオーハ ー 主要評価項 BPI-SF 改善率 BPI-SF :Brief Pain Inventory-Short Form 初期治療におけ デュロキセチン プラセボ る痛みの軽減 軽減 59% 39% 変化なし 30% 33% 増悪 11% 28% B 群 : プラセボ 5wks 薬物である程度は対応できるものの 副作 : 液毒性 Grade3-11%,Grade2-41% Grade2 以上の倦怠感は有意にデュロキセチン群で かった (11% vs. 3%) 2012 ASCO Annual Metting 感覚神経障害対策 腎気丸 対象 :FOLFOX6 治療を受ける 腸がん患者 (45) A 群 : 牛車腎気丸 7.5g/ 日毎食前 or 毎 B 群 : プラセボ 主要評価項 末梢神経障害 (G3) の発現割合 BPI-SF 改善率 BPI-SF :Brief Pain Inventory-Short Form Int J Clin Oncol,. 16(4):322-327(2011) NPO 法 がん情報局 18
感覚神経障害対策 オキサリプラチン休薬による影響 対象 : 切除不能転移性結腸 直腸癌 A 群 :FOLFOX4 病状進 もしくは不耐毒性発現まで 311 名 主要評価項 duration of disease control(ddc) 副次的評価項 Progression free survival(pfs) Over all survival(os) DDCについて FOLFOX メンテナンス FOLFOX FOLFOX メンテナンス FOLFOX B 群 :FOLFOX7 6 回 slv5fu2 12 回 FOLFOX7 6 回 309 名 PR/SD 病状コントロール期間 無象悪 存期間 全 存期間 FOLFOX メンテナンス FOLFOX PD J. Cin. Oncol.,24(3):394-400(2006) 感覚神経障害対策 オキサリプラチン休薬による影響 DDC OS 治療効果はオキサリプラチン休薬しても同等 J. Cin. Oncol.,24(3):394-400(2006) NPO 法 がん情報局 19
感覚神経障害対策 オキサリプラチン休薬による影響 Grade3-4 の毒性発現患者割合 Grade3 の神経障害患者割合 有害事象はオキサリプラチン休薬で軽減 J. Cin. Oncol.,24(3):394-400(2006) 感覚神経障害対策 化学療法休 による影響 対象 : 転移性結腸 直腸癌 A 群 :mfolfox7 6 回 病状進 まで slv5fu2 mfolfox7 再開 98 名 主要評価項 duration of disease control(ddc) 副次的評価項 Progression free survival(pfs) Over all survival(os) DDCについて FOLFOX FOLFOX B 群 :mfolfox7 6 回 病状進 まで無治療 mfolfox7 再開 104 名 病状コントロール期間 無象悪 存期間 全 存期間 FOLFOX FOLFOX PR/SD FOLFOX PD J. Cin. Oncol.,27(34):5727-5733(2009) NPO 法 がん情報局 20
感覚神経障害対策 化学療法休 による影響 DDC OS 化学療法そのものをやめてしまうと DDC は悪化する J. Cin. Oncol.,27(34):5727-5733(2009) 感覚神経障害対策 化学療法休 による影響 Grade3-4の有害事象発現率 (National Cancer institute Common Toxicity Criteria) 有害事象 slv5fu2 Chemotherapy-Free 1 6サイクルメンテナンス再導 1 6サイクル再導 好中球減少 21.4 9.8 10.0 11.7 14.0 貧 0 0 0 0 2.0 板減少 8.2 1.6 6.7 3.9 2.0 内炎 1.0 3.3 0.0 1.9 2.0 嘔吐 1.0 0.0 0.0 3.9 3.9 下痢 3.1 0.0 0.0 3.9 3.9 HFS 0.0 4.9 0.0 0.0 0.0 神経障害 2.9 4.9 6.7 4.9 7.8 J. Cin. Oncol.,27(34):5727-5733(2009) NPO 法 がん情報局 21
患者への確認と説明 疑義照会 副作 をいかに軽度に抑えれるかが治療継続のポイントになることもあるため 副作 対応 ( 末梢神経障害対策 事内容 ) を重点的に説明 ソルコセリル含嗽 の使 法はどうか 摂 時の痛みはあるのか 摂 時に べにくさはないか うがいの仕 は適正か 細菌汚染等を理解した使 保管が出来ているか ( 直接の づけはしないこと 冷所保管 ) しびれはどんな状況か 家事はしていないか ( 今回は 男性 ) 冷たいものへの対策認識はどこまであるか ( 夏場 - エアコン 氷など )( 冬場 - 外気など ) 副作 とその対応 髄抑制 悪 囲炎 膚症状 内炎 NPO 法 がん情報局 22