第15回日本臨床腫瘍学会記録集

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あまめありの
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1 報告集第 15 回日本臨床腫瘍学会学術集会モーニングセミナー 6 日時 : 2017 年 7 月 28 日 ( 金 ) 会場 : 神戸国際会議場腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント司会演者福岡大学医学部腫瘍血液感染症内科学教授山梨大学医学部血液腫瘍内科教授桐戸敬太髙松泰 2017 年 10 月作成

モーニングセミナー 6 腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント司会演者福岡大学医学部腫瘍血液感染症内科学教授山梨大学医学部血液腫瘍内科教授髙松泰桐戸敬太 TLS の病態とリスク評価腫瘍崩壊症候群 (TLS) は抗がん剤や放射線によって腫瘍細胞が急速に崩壊し細胞内から DNAやリンサイトカインカリウムなどが放出されることで起こる代謝異常であり急性腎障害や痙攣

尿酸値に加えリン値の是正も重要尿酸値リン値が高い多発性骨髄腫患者に対してラスブリカーゼを投与したところ尿酸値は速やかに低下したがリン値は低下せずに急性腎障害を発症し透析が必要になったというケースが臨床試験で報告されている TLS 高リスクの血液腫瘍患者 153 例を対象にCTLS 発症率を前向きに検討した臨床試験では

2 モーニングセミナー 6 腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント司会演者福岡大学医学部腫瘍血液感染症内科学教授山梨大学医学部血液腫瘍内科教授髙松泰桐戸敬太 TLS の病態とリスク評価腫瘍崩壊症候群 (TLS) は抗がん剤や放射線によって腫瘍細胞が急速に崩壊し細胞内から DNAやリンサイトカインカリウムなどが放出されることで起こる代謝異常であり急性腎障害や痙攣不整脈などを引き起こす TLSは2 段階に分かれ高尿酸血症高カリウム血症高リン血症 / 低カリウム血症のうち 2つ以上が化学療法開始の3 日前から7 日後までに発現した状態がLaboratory TLS(LTLS) LTLSに加えて腎機能低下や不整脈突然死痙攣などの合併症を1つ以上認めた状態がClinical TLS(CTLS) である TLS 発症例の予後は非常に悪く約 4 割が透析などの腎代替療法を要し死亡のオッズ比は2.45に及ぶため 1) リスクに応じた予防が肝心である TLSのリスク評価は 1LTLSの有無 2 疾患別のリスク評価 3 腎機能によるリスク調整の3 段階で行う LTLSがあり CTLSを発症している場合は治療を行い CTLSを発症していない場合は高リスクの予防措置を行う LTLSがない場合は疾患別に低中間高リスク疾患に分類し腎機能でリスクを調整後各リスクに応じた予防措置を行う 2) 尿酸値に加えリン値の是正も重要尿酸値リン値が高い多発性骨髄腫患者に対してラスブリカーゼを投与したところ尿酸値は速やかに低下したがリン値は低下せずに急性腎障害を発症し透析が必要になったというケースが臨床試験で報告されている TLS 高リスクの血液腫瘍患者 153 例を対象にCTLS 発症率を前向きに検討した臨床試験では全例でラスブリカーゼや尿酸生成阻害薬による尿酸コントロールを実施したが LTLS が11.1% CTLSが19.6% で発症した 1) TLS 発症例と非発症例との間で各指標を比べると TLS 発症例では入院時の尿酸値やリン値が高くラスブリカーゼにより尿酸値は低下したがリン値は高値のままであった ( 図 3) ラスブリカーゼを投与した日本人の血液腫瘍患者 52 例を対象にTLS 発症に影響を及ぼす因子を検討したレトロスペクティブ研究においては LTLS 発症例では非発症例に比べベースライン時の尿酸値は高値であったがラスブリカーゼの投与 24 時間後ま図 1 リスク別の TLS 予防 TLS の予防と治療 TLSの予防と治療は尿酸および電解質のコントロールが主体であり尿酸コントロールには尿酸生成阻害薬 ( フェブキソスタットなど ) や尿酸分解酵素薬であるラスブリカーゼが使用される尿酸生成阻害薬は主に低 / 中間リスクに用いられラスブリカーゼは尿酸生成阻害薬の効果が不十分な中間および高リスクに用いられる ( 図 1) 3) ラスブリカーゼは臨床試験において迅速かつ強力な尿酸低下効果が示されている ( 図 2) 4) しかし尿酸値の低下だけではCTLSの発症予防や死亡率の低下につながるかどうかはっきりとした結論が出ていないため尿酸値以外の臨床検査値にも注目することが重要である低リスク中間リスク高リスク通常量の補液高尿酸血症に対する予防投与は不要 1 日 1 回のモニタリング ( 尿酸 K P Ca LDH クレアチニン ) 大量補液 (2,500~3,000mL/m 2 / 日 ) フェブキソスタットラスブリカーゼ ( 上記においても尿酸が増加する場合 ) 8~12 時間ごとのモニタリング ( 尿酸 K P Ca LDH クレアチニン ) ICU もしくはそれに準ずる環境での治療大量補液 (2,500~3,000mL/m 2 / 日 ) ラスブリカーゼ 4~6 時間ごとのモニタリング ( 尿酸 K P Ca LDH クレアチニン ) 日本臨床腫瘍学会編. 腫瘍崩壊症候群 (TLS) 診療ガイダンス, 金原出版, 東京, 2013 より作図

3 でに正常化した一方リン値はラスブリカーゼの投与 24 時間後および7 日後においても高値のままであり LTSL 発症例では非発症例に比べてリン値が高かった 5) ラスブリカーゼによって尿酸値のコントロールが可能になった現在高リン血症はTLSによる腎機能障害の重大な因子と考えられており今後はリン値のコントロールがTLS 予防における課題の1つである最新分類に基づいたリスク評価の必要性悪性リンパ腫のサブタイプは多岐にわたるため TLSのリスク評価では判断に迷うことがある例えば WHO 分類 2008 年版で登場したびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) とバーキットリンパ腫の中間型の場合バーキットリンパ腫はTLS 高リスクであるが DLBCLは低リスク ~ 高リスクであるこのような症例ではラスブリカーゼ投与により尿酸値が低下してもリン値などが上昇して LTLSを発症することを度々経験するまた DLBCLの中には治療が難しい CD5 陽性のサブグループが存在しておりそのような場合 TLSリスクが高い可能性も考えられるつまりかつての疾患分類に従った TLSリスク評価の妥当性が問われているのである現行のTLSリスク評価は2010 年以前の知見に基づいているが悪性リンパ腫の分類は2016 年に改訂され遺伝子の変異や発現により分類が変更されている 6) 実臨床においても従来のTLSリスク評価では対応できないケースが増えていることから新しい知見に基づいてTLSリスク評価をアップデートする必要があると考える新規薬剤使用時のリスク評価近年血液腫瘍の薬物療法は目覚ましい進歩を遂げたがその一方でTLSリスクが上昇するというジレンマに遭遇している本来多発性骨髄腫はTLS 発現率が1% 程度の低リスク疾患である 7) しかし新規薬剤であるプロテアソーム阻害剤投与時のCTLS 発現率は0.4~17.1% である 8,9) 日本人の多発性骨髄腫患者 63 例を対象としたレトロスペクティブ研究では 10) CTLSを発症した 8 例 (12.7%) の全例にプロテアソーム阻害剤が投与されていた一方 ( 図 4) 免疫調節薬の投与によるTLS 発症は認められなかった今後新規薬剤使用時のTLSリスク評価を検討する必要があると考えられる近年さまざまながん腫で分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬といった新たな薬剤が開発され治療成績の向上に寄与しているその反面従来はTLS 低リスクと考えられてきた疾患において TLSリスクが高まっている可能性があることを認識して治療を行うことが求められている図 2 ラスブリカーゼによる尿酸低下効果 ( 国内第 Ⅱ 相試験 : 成人 ) 平均血漿中尿酸値の経時推移 ( 副次評価項目 ) 7 ラスブリカーゼ有効率 ( 主要評価項目 ) 対象 0.20mg/kg 群 :96.0%(24/25 例 ) 急性高尿酸血症を有するあるいは発症する可能性が高い初発あるいは再発の悪性リンパ腫又は急性白血病患者 50 例 (18 歳以上 75 歳未満 ) 方法ラスブリカーゼ 0.15mg/kg/ 日又は0.20mg/kg/ 日を1 日 1 回 5 日間 30 分かけて点滴静注した血漿中尿酸用量 0.15mg/kg 0.20mg/kg (mg/dl) 2 1 評価項目有効率血漿中尿酸値の経時推移薬物動態安全性など 0 ベースライン追跡期間 ( 時間 ) 安全性 50 例中 23 例 (46.0%) に副作用が認められその内訳は0.15mg/kg 群が25 例中 10 例 (40.0%) 0.20mg/kg 群が25 例中 13 例 (52.0%) であったラスブリカーゼの効能又は効果がん化学療法に伴う高尿酸血症用法及び用量通常ラスブリカーゼとして 0.2mg/kg を 1 日 1 回 30 分以上かけて点滴静注するなお投与期間は最大 7 日間とする Ishizawa K, et al. Cancer Sci. 100(2): , 2009( 承認時評価資料 ) 本試験は Sanofi の資金提供により実施された

リン1)Darmon M, et al. Br J Haematol 162(4): 489-497, 2013 2)Cairo MS, et al. Br J Haematol 149(4): 578-586, 2010 3) 日本臨床腫瘍学会編. 腫瘍崩壊症候群 (TLS) 診療ガイダンス, 金原出版, 2013. 4)Ishizawa K, et al.

4 リン1)Darmon M, et al. Br J Haematol 162(4): , )Cairo MS, et al. Br J Haematol 149(4): , ) 日本臨床腫瘍学会編. 腫瘍崩壊症候群 (TLS) 診療ガイダンス, 金原出版, )Ishizawa K, et al. Cancer Sci 100(2): , )Usami E, et al. Mol Clin Oncol 6(6): , )Swerdlow SH, et al. Blood 127(20): , )Fassas AB, et al. Br J Haematol 105(4): , )Suzuki K, et al. Jpn J Clin Oncol 44(5): , )Howard SC, et al. Ann Hematol 95(4): , )Oiwa K, et al. Anticancer Res 36(12): , 2016 図 3 値ラスブリカーゼ投与後のリン値 ( 海外データ ) 2.5 TLS 未発症例 (n=106) LTLS 発症例 (n=17) CTLS 発症例 (n=30) 対象 TLS 高リスクの血液腫瘍患者 153 例 (mmol/l) 1.0 方法 TLSの有病率及び急性腎障害のリスクを前向き多施設共同コホート試験として検討した 0.5 評価項目主要評価項目 TLS 有病率副次評価項目急性腎障害のリスク因子その他の予後不良因子 0 入院時 Day1 Day2 安全性文献中に記載なし Darmon M, et al. Br J Haematol 162(4): , 2013 図 4 治療法別の TLS 発症数 10 TLS症例数( 例 ) 対象 2006 年 4 月 ~2015 年 12 月に福井大学医学部附属病院にて化学療法を実施した多発性骨髄腫患者 64 例方法化学療法に伴うTLS 有病率をレトロスペクティブに検討した 2 評価項目主要評価項目 TLS 有病率その他の評価項目 TLSリスク因子 0 LTLS CTLS プロテアソーム阻害剤 LTLS CTLS 免疫調節薬 LTLS CTLS その他安全性文献中に記載なし治療法 Oiwa K, et al. Anticancer Res 36(12): , 2016

6 SAJP.RAS

第16回日本臨床腫瘍学会学術集会共催セミナー報告集

第16回日本臨床腫瘍学会学術集会共催セミナー報告集第 16 回日本臨床腫瘍学会学術集会報告集モーニングセミナー 12 日時 :2018 年 7 月 21 日 ( 土 ) 会場 : 神戸国際会議場腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント司会演者山形大学医学部内科学第三講座主任教授石澤賢一埼玉医科大学総合医療センター血液内科教授 2018 年 9 月作成モーニングセミナー 12 腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント司会山形大学医学部内科学第三講座主任教授石澤賢一

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