旭川医科大学病院肝疾患研修会ウェブセミナー平成 25 年 2 月 19 日 ( 火 ) かかりつけ医が知っていなければならない B 型肝炎治療 大竹孝明旭川医科大学病院肝疾患相談支援室室長
本邦における肝炎ウイルス感染患者数 ( 厚生労働省推定 2010) B 型肝炎 C 型肝炎 キャリア数 110~140 万人 190~230 万人 患者数 約 7 万人 CH 5 万人 LC HCC 2 万人 約 37 万人 CH 28 万人 LC HCC 9 万人
日本の肝癌の原因 HBV+HCV 陽性 (1%) HBV 陽性 (11%) 非 B 非 C 型 (9%) 約 40% が HBc 抗体陽性既感染パターン (Suzuki Y et al. Hepatol Res. 2013) HCV 陽性 (79%) 日本肝臓学会 : 肝がん白書 平成 11 年度
原因肝疾患別の肝癌死の年次推移 30 ( 人口 10 万人対 ) HBs 抗原陰性 HBs 抗原陽性 HCV 抗原陽性 非 B 非 C 20 10 0 1977 1980 1985 1990 1995 2000 厚生労働省 : 人口動態統計 日本肝癌研究会 : 全国原発性肝癌追跡調査報告
初回献血者における HBs 抗原陽性率 健常集団と考えられる初回献血者 (15 歳 ~65 歳 ) における HBs 抗原陽性者は推定で 96 万 8 千人にのぼる HBV 母子感染予防 ~1980 年 : 予防開始以前 1981~1985 年 : 治験により一部の児に施行 1986 年 ~: 公費負担による全面実施 (Tanaka J et al. Intervirology 2004)
年齢別 地域別の HBs 抗原陽性率 北海道は HBV キャリアが多い地域である (Tanaka J et al. Intervirology 2004)
検診受診者における HBs 抗原陽性率都道府県別比較 3.0% 2.0% 全国平均 1.14% 1.0% 0.0% 鳥取県北海道沖縄県 青森県 秋田県 宮城県 広島県 鹿児島県 熊本県佐賀県 岩手県富山県長崎県 福島県福岡県 福井県大分県山形県 大阪府宮崎県 島根県石川県愛媛県 栃木県 新潟県 高知県徳島県 奈良県山梨県兵庫県 東京都香川県 岐阜県神奈川県山口県 静岡県和歌山県 埼玉県愛知県岡山県 京都府茨城県 長野県三重県千葉県 滋賀県群馬県 北海道は沖縄県に次ぎ全国 2 番目に検診受診者の HBs 抗原陽性率が高い 平成 19 年度肝炎ウイルス検診等の実績についてより改変 http://www.mhlw.go.jp/houdou/2009/03/dl/h0304-1a.pdf
北海道のウイルス性肝炎医療助成受給者 B 型 (IFN) 0.4% 道単 (HCC) 15.3% C 型 (IFN) 5.3% 道単 (LC) 16.9% 道単 (CH) 14.6% 半数以上が B 型肝炎関連 B 型 (NA) 47.5% 約 1 万人 平成 24 年 7 月 2 日時点
H24 年度肝疾患相談支援室への相談疾患 C 型代償性肝硬アルコール性肝変 1 名 (1.6%) 炎 1 名 (1.6%) PBC1 名 (1.6%) 胆管細胞癌 1 名 (1.6%) C 型肝炎 19 人 ( 30.2%) 不明 12 人 ( 19.0%) B 型肝炎 28 人 ( 44.4% ) B 型肝炎関連の相談が最も多い 患者にとっても情報収集の機会が多くないと考えられる 検査 治療 家族内感染 医療助成 訴訟などについて
B 型肝炎ウイルス (HBV) の形態 HBV は直径 42nm * の二重構造を持つ球形の DNA 型ウイルスです HBs 抗原 実際の HBV 電子顕微鏡写真 HBV 42 nm HBV -DNA * nm( ナノメートル ) 10 億分の 1 メートル HBc 抗原 発がん性が知られている HCV の 10 倍 HIV の 100 倍の感染性をもつ
The steps of HBV replication targeted by nucleotide analogues (Dienstag JL, NEJM 2008)
B 型肝炎ウイルスの感染経路 垂直感染 ( 母子感染 ) と水平感染 ( 乳幼児期 ) HBV キャリアの母親の妊娠 出産時に感染 母子感染では約 90% 3 歳以下の感染では約 80% 4~10 歳の感染では約 30% がキャリア化 多くは 15~30 歳で肝炎を発症 そのうち 90% でセロコンバージョン (SC) が起こり 肝炎が終息し HBe 抗体陽性の無症候性キャリアとなる SC が起こらない人 SC 後もウイルスが増殖している人では 慢性肝炎に移行し 肝硬変肝癌に進展 水平感染 ( 成人後 ) 性交渉による感染が多い 大部分が一過性の急性肝炎で終息 稀に劇症例が発生 近年 慢性化の可能性があるジェノタイプ A が増加傾向
B 型肝炎キャリアからの肝発癌の過程 0.1~0.4%/ 年 HBe 抗体 (+) 無症候性キャリア 肝細胞癌 0.5~0.8%/ 年 1.2~8.1%/ 年 HBV 感染 垂直感染乳幼児期水平感染 90% <10% 慢性 HBV 持続感染 (HBe 抗原 (+) 無症候性キャリア ) ウイルス排除 治癒 慢性肝炎肝硬変約 10% 2%/ 年
B 型肝炎の治療目標 生命予後の延長 肝不全の防止 肝硬変 肝癌への進展防止 肝線維化の改善 血清 HBV-DNA 値の減少 ( 抗ウイルス療法 ) 血清 ALT 値の改善 ( 肝庇護療法 ) HBs 抗原を陰性化する Drug free にする ( シーケンシャル療法 )
B 型肝炎治療進歩の歴史 1948 年強力ネオミノファーゲン C 承認 1962 年ウルソデオキシコール酸承認 1986 年小柴胡湯承認 1986 年インターフェロン療法承認 (4 週間 ) 経口薬 ( 核酸アナログ製剤 ) の登場 2000 年ラミブジン ( ゼフィックス ) 承認 2002 年インターフェロン療法長期投与承認 (24 週 ) 2004 年アデフォビル ( ヘプセラ ) 承認 2006 年エンテカビル ( バラクルード ) 承認 2008 年インターフェロン自己注射承認 2011 年ペグインターフェロン 48 週間投与承認
B 型慢性肝炎治療ガイドラインの基本指針 35 歳未満では drug free, 最終的に HBs 抗原陰性化を目指して IFN 単独治療あるいは核酸アナログ製剤 (NAs) IFN の sequential 療法を基本とする 35 歳以上は HBV-DNA の持続陰性化および ALT 値の持続正常化を目指して NAs の長期投与あるいは NAs IFN との sequential 療法で HBs 抗原陰性化を目指す 平成 24 年 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン ( 厚生労働省 )
HBV 感染の肝発がんリスク因子 肝臓の硬さ慢性肝炎 < 肝硬変 年齢高齢 > 若年 性別男性 > 女性 飲酒 血清 ALTレベル高値 > 低値 血清ウイルス量 5.0 以上 >5.0 以下 ( しかし 飲酒歴なし ウイルス DNA 感度以下の健常キャリア状態の中年女性からも発癌する場合がある )
HBs 抗原陽性患者の HBV-DNA 量と肝発癌率 肝癌累積発現率 (%) 14 12 10 8 6 4 HBV-DNA level (Log copies/ml) 6.0 5.0~6.0 4.0~5.0 3.0~4.0 <3.0 n=3,653 ウイルス 5.0 以上 ウイルス 5.0 未満 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ( 年 ) 追跡期間 Chen CJ et al. JAMA 2006
核酸アナログは肝炎悪化 肝硬変進展だけでなく 肝発癌も抑制する 累積発癌率 コントロール群 核酸アナログ ( ラミブジン ) 期間 ( 年 ) Matsumoto A. Hepatol Res. 2005.
35 歳以上 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン 治療対象は ALT 31 IU/L で : HBe 抗原 (+) は HBV-DNA 量 5 log copies/ml 以上 HBe 抗原 (-) は 4 log copies/ml 以上肝硬変では 3 log copies/ml 以上 HBV DNA 量 HBe 抗原 e 抗原 (+) e 抗原 (-) 7 log copies/ml 1 バラクルード 2 Sequential 療法 ( バラクルード + インターフェロン連続療法 ) バラクルード < 7 log copies/ml 1 バラクルード 2 インターフェロン長期投与 (24 48 週 ) 1 バラクルード 2 インターフェロン長期投与 (24 週 48 週 ) 厚生労働省研究班による平成 23 年 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン
B 型肝炎の治療目標 1 ウイルス増殖をおさえる ウイルス DNA を低くする エンテカビル投与 1 年後のウイルス消失率 t (%) 100 80 60 40 20 0 HBeAg 陽性 16 PEG-IFN (n=61) 52 ETV (n=33) (%) 100 80 60 40 20 0 HBeAg 陰性 52 PEG-IFN (n=69) 84 ETV (n=37) 核酸アナログはウイルス増殖を抑える (Reijnders JG et al. J Hepatol 2011)
Cumulative incidence of HBV resistance (%) Cumulative incidence of HBV resistance (%) Cumulative incidence of HBV resistance (%) 各薬剤の耐性ウイルス発現率 100 ラミブジン 100 アデホビル 80 60 40 20 0 Year 70% 67% 49% 38% 24% 1 2 3 4 5 80 60 40 20 0 Year 29% 11% 18% 0% 3% 1 2 3 4 5 100 エンテカビル 80 60 40 20 0 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% Year 1 2 3 4 5 エンテカビル ( バラクルード ) の耐性出現は 5 年で 1.2% と非常に低い
腎機能障害時の減量 CCr Cystatin C ETV 投与量 50 以上 1.2 未満 通常用量 0.5mg毎日 30~50 1.2~1.8 0.5mgを2 日に1 回 10~30 1.8~3.7 0.5mgを3 日に1 回 10 未満 3.7 以上 0.5mgを7 日に1 回 血液透析又は腹膜透析 (CAPD) 患者 0.5mg を 7 日に 1 回 ( 透析後に投与 )
HBe 抗原 35 歳未満 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン 2012 治療対象は ALT 31 IU/L で : HBe 抗原 (+) は HBV DNA 量 5 log copies/ml 以上 HBe 抗原 (-) は 4 log copies/ml 以上肝硬変では 3 log copies/ml 以上 HBV DNA 量 7 log copies/ml < 7 log copies/ml e 抗原 (+) e 抗原 (-) 1 IFN 長期投与 (24 48 週 ) 2 Sequential 療法 ( エンテカヒ ル +IFN 連続療法 ) 3 エンテカヒ ル 1 Sequential 療法 ( エンテカヒ ル +IFN 連続療法 ) 2 エンテカヒ ル 1 IFN 長期投与 (24 48 週 ) 2 エンテカヒ ル 1 経過観察またはエンテカヒ ル 2 IFN 長期投与 (24 週 ) 血小板 15 万未満または F2 以上の進行例には最初からエンテカヒ ル 厚生労働省研究班による平成 23 年 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン
インターフェロンと核酸アナログの比較 インター フェロン 核酸アナログ メリット 免疫賦活作用をもつ 投与中止が容易 有効例では治療中止後も効果が持続 耐性ウイルス出現はない 経口投与 副作用がほとんどない 強力なウイルス増殖抑制効果 ジェノタイプによる有効性の差はない 注射剤 デメリット 発熱などの副作用が必発 ジェノタイプにより有効性が異なる 投与中止は困難 治療中止後の再燃が高頻度 耐性ウイルスの出現 投与中断や耐性出現により 時に劇症肝不全に
ペガシス を用いた B 型肝炎治療 目標 :ALT 低下 HBV-DNA 低値 HBe 抗原セロコンバージョン (%) 25 投与終了後 24 週時点での評価 (SVR) 複合評価 20 15 10 5 4.9 9.8 17.1 19.5 7 0 90μg/w 180μg/w 90μg/w 180μg/w IFN-α 24 週 24 週 48 週 48 週 24 週 n=41 n=41 n=41 n=41 n=43 ペガシス 48 週間投与の効果は従来の 24 週間投与よりも上がっているが それでもまだ 20% 弱
核酸アナログ製剤の問題点 2 飲むのを止めると HVB-DNA 血清 ALT(GPT) が再上昇する 肝炎が再燃する 肝胆膵 2010
核酸アナログ製剤中止の検討 NAs の中止によって 肝炎が再燃する事は稀ではないが Matsumoto らは HBV-DNA<3.0 HBe 抗原陰性症例において HB コア関連抗原 (HBcrAg) と HBs 抗原量を用いて NAs 中止後の肝炎再燃率を層別化できる事を報告している (HBs 抗原 ) (HBcrAg) <1.9 log IU/ml: 0 点 1.9~2.8 log IU/ml: 1 点 2.9 log IU/ml: 2 点 <3.0 log U/ml: 0 点 3~3.9 log U/ml: 1 点 4 log U/ml: 2 点 NA 中止後の無再燃率 Group1: 0 点 Group2: 1 or 2 点 Group3: 3 or 4 点 Matsumoto et,al. Hepatology Research 2012; 42: 139 149
ペガシス を用いたシークエンシャル療法 ( 海外データ ) 核酸アナログ 1 年以上 N=23 ペガシス 180 µg / 週 1 年 N=23 経過観察 1 年 60% 40% 20% HBVDNA 量 < 10 2 copies/ml DNA 低値持続 53.8% 50.0% 0% e 抗原陽性 e 抗原陰性 シークエンシャル療法にペガシスが有用 T.Ba Trung et al, AASLD 2011
シークエンシャル療法で Drug free を目指す 核酸アナログ ( バラクルード ) とインターフェロンを併用して drug free を目指す治療 HBV-DNA が一年以上消えている 1 か月間併用 核酸アナログ ( バラクルード ) 5 か月 インターフェロン Drug free 注射は週 3 回 ( 自己注射可能 ) で 30% が drug free に 週 3 回も注射するのは大変な場合はペグインターフェロンなら週 1 回
症例 1:48 歳 男性 NAs 服用 134 カ月間 HBV-DNA<2.1(-), Genotype C, HBsAg 176.1, HBeAb(+), HBcrAg 3.3, Drug free score 2 点 HBV-DNA <2.1- <2.1+ (U/l) (IU/ml) 200 PEG-IFNα2a ETV 180μg 180 160 140 HBsAg 176.1 HBcrAg 3.4 ALT sag 120 100 80 60 40 20 0 HBsAg 1.88 0w 2w 4w 6w 8w 10w 12w 14w 16w 18w 20w 22w 24w
HBV 再活性化の現状 癌化学療法 免疫療法の進歩に伴い 多様な抗癌剤や免疫抑制剤を使用する機会が増加している HBs 抗原 (+) 例に対する癌化学療法に伴う HBV 再活性化は 従来より報告されていた 一方 HBs 抗原 (-) で HBc 抗体 (+) ないし HBs 抗体 (+) 例は 従来 HBV 既往感染とされ 臨床的には治癒の状態と考えられてきた 最近 リツキシマブなど強力な免疫抑制剤の使用により このような既往感染例からも HBV 再活性化により重症肝炎が発症することが報告され de novo B 型肝炎と呼ばれている 厚生労働省班の全国調査によりこのような de novo B 型肝炎は通常の B 型肝炎に比して劇症化する頻度が高率で 死亡率も高いことが明らかになっている 楠本茂等, 血液 腫瘍科 54(6):737-748, 2007. 坪内博仁等, 肝臓 50(1):38-42, 2009.
HBV 既往感染例からの肝炎 (de novo 肝炎 ) と急性肝炎の予後の違い % 劇症化率 % 25 100 P = 0.048 20 80 劇症化した場合の死亡率 P = 0.031 15 10 5 22% 9% 60 40 20 100% 47% 0 de novo 肝炎 5/23 急性肝炎 45/529 0 de novo 肝炎 急性肝炎 5/5 21/45 LVD 治療 5/5(100%) 29/45(81%) Umemura T, et al., Clin Infect Dis 2008; 47(5): e52-56
田中靖人. モダンメディア 54(12):347-352, 2008. HBV 遺伝子が肝細胞の核内に移動し 不完全環状二本鎖 DNA は完全閉鎖二本鎖 DNA covalently closed circular DNA(cccDNA) に転換される HBV の慢性感染状態では cccdna は肝細胞 1 個あたり 5 ~ 50 個 ミニ染色体として存在する HBV は肝細胞の核の中で cccdna として組み込まれ存在し続けるために既往感染例で再活性化が起きる
日本における HBV 感染率 日本の HBV キャリアは約 130~150 万人 ( 全人口の約 1%) References S. Kusumoto 2) (2009) Y. Urata 3) (2011) HBV キャリア HBs 抗原 (+) 1.5% (56/3,874) 1.4% (6/428) HBV 既往感染 HBs 抗原 (-) HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) 23.2% (899/3,874) 31.5% (135/428) 2) S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): 13-23. 名古屋市立大学病院の輸血前検査データ (2005~2006 年の 2 年間 3,874 検体 ) 3) Y. Urata et al. Mod Rheumatol 2011 (21):16 23. 青森県五所川原市立西北中央病院リウマチ科のリウマチ治療患者 428 例 HBs 抗原陰性 422 例の年齢中央値 :62.3 歳
HBV 再活性化の頻度とリスク HBV HBs 抗原 (+) 高リスク 24-53% 6), 7), 10) 極めて高リスク >50% 5) HBs 抗原 (-) HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) 低リスク 1.0-2.7% 4), 7) 高リスク 12.2-23.8% 4), 11) 高リスク 14-20% 3), 8) 全マーカー (-) 全身化学療法 リツキシマブ + ステロイド併用 造血細胞移植臓器移植 免疫抑制 3) Dhedin N et al. Transplantation. 1998;66:616 9. 4) Hui CK et al. Gastroenterology. 2006;131:59 68. 5) Lau GK et al. Bone Marrow Transplant.1997;19:795 9. 6) Lau GK et al. Gastroenterology. 2003;125:1742 9. 7) Lok AS et al. Gastroenterology. 1991;100:182 8. 8) Seth P et al. Bone Marrow Transplant. 2002;30:189 94. S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): 13-23
難治性の肝 胆道疾患に関する調査研究班 肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究班 日本肝臓学会 http://www.jsh.or.jp/medical/index.html 免疫抑制 化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドライン (2011.9.26 改訂版 ) スクリーニング ( 全例 ) HBs 抗原 HBs 抗原 (+) HBs 抗原 (-) HBc 抗体 HBs 抗体 HBe 抗原 HBe 抗体 HBV DNA 定量 HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) HBV DNA 定量 (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満 HBc 抗体 (-) and HBs 抗体 (-) 通常の対応 核酸アナログ投与 モニタリング HBV DNA 定量 1 回 / 月 (AST/ALT 1 回 / 月 ) 治療終了後少なくとも 12 ヶ月まで継続 (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満
de novo B 型肝炎の臨床パターン 2 HBs 抗原陽転化 3 ALT 上昇 1 HBV DNA 上昇 RCHOP, rituximab, cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisolone; LOD, limit of detection. C-K Hui,et al. Gastroenterology 2006;131:59-68
重要な基本的注意 として B 型肝炎再活性化に関する注意が添付文書に記載されている主な薬剤 対象疾患適用 薬効分類名 一般名 抗リウマチ剤 メトトレキサート 1) 免疫抑制剤 タクロリムス 2) 関節リウマチ 完全ヒト型可溶性 TNFα/LTαレセプター製剤 エタネルセプト 3) インフリキシマブ 4) 抗ヒトTNFαモノクローナル抗体製剤 アダリムマブ 5) ゴリムマブ 6) T 細胞選択的共刺激調節剤 アバタセプト 7) 1) 添付文書 2011 年 8 月改訂 ( 第 15 版 ), 2) 添付文書 2011 年 7 月改訂 ( 第 28 版 ) 3) 添付文書 2010 年 9 月改訂 ( 第 8 版 ), 4) 添付文書 2011 年 8 月改訂 ( 第 20 版 ) 5) 添付文書 2011 年 9 月改訂 ( 第 11 版 ), 6) 添付文書 2011 年 9 月作成 ( 第 1 版 ) 7) 添付文書 2011 年 5 月改訂 ( 第 2 版 )
増加するジェノタイプ A の B 型肝炎 これまで日本人に多いのは ジェノタイプ B, C の B 型肝炎であり 成人の水平感染の B 型急性肝炎では慢性化はない と考えられていた 1990 年以降 国際化にともなって首都圏においてジェノタイプ A の B 型急性肝炎が増えている ここ数年は地方においても半数がジェノタイプ A 多くは STD として感染が広がっている しかし ジェノタイプ A は男性同士の homosexual contact の場合が多く heterosexual contact による感染はジェノタイプ C が多い ジェノタイプ A の B 型肝炎は HBs 抗原消失までに時間がかかり 20~30% に慢性化がみられる
対象 国の肝炎医療助成肝炎治療特別促進事業 1B 型 C 型慢性肝炎 C 型代償性肝硬変で根治目的のインターフェロン治療中または予定 2B 型慢性肝炎 肝硬変で核酸アナログ製剤 ( バラクルード ゼフィックス ヘプセラ ) による治療中または治療予定
北海道独自の肝炎医療費助成制度 北海道ウイルス性肝炎進行防止対策 次の各号すべての要件に該当し かつ 疾患ごとの認定基準に該当する方が対象となります ただし 国の制度 ( ウイルス性肝炎のインターフェロン治療及び核酸アナログ製剤治療 (B 型のみ )) に該当する方は除きます 1 道内に住所を有する方 2 医療機関において 医療保険各法 ( 国民健康保険法 健康保険法 後期高齢者医療制度など ) の規定によりウイルス性肝炎又の治療を受けている方 3 医療保険 ( 国民健康保険 健康保険 共済 組合 後期高齢者など ) の被保険者又は被扶養者 ウイルス性肝炎 (B 型 C 型 ) 慢性肝炎 肝硬変 肝癌 一医療機関ごとに入院 44,400 円 ( 月額 ) 外来 12,000 円 ( 月額 ) 保険調剤なし 市町村民税非課税世帯の方は自己負担なし
拠点病院の肝疾患相談センター北大病院 011-706-7788 札医大附属病院 011-611-5700 旭川医大病院 0166-69-3111 全国 B 型肝炎訴訟北海道弁護団事務局 011-231-1941 厚労省の相談窓口 03-3595-2252 B 型肝炎訴訟国が被告となっている平成 24 年 1 月 13 日に特別措置法 ( 特措法 ) が施行された 5 年という期限が設けられている (5 年経過時に見直しの予定 ) 告知 周知する義務 : 国 医療機関 患者国がリーフレットを配布 ( ホームページでダウンロード可能 ) 医療機関はリーフレットを患者に見えるように あくまでも訴訟 ( 裁判 ) であり 司法による判断となることに注意弁護士 厚生労働省担当者へ相談するよう指導 ( 医師が和解成立する しないを判断することは危険 )
( ホームページからダウンロード可能 ) 厚労省のホームページから抜粋
肝炎訴訟 厚労省のホームページから抜粋
B 型肝炎とその肝発癌の特徴 我が国の HBV キャリアは約 110~140 万人で 多くは非活動性で 肝硬変 肝がんに進展するのは約 1 割程度 血清ウイルス量が 5 log copies/ml 以上になると 肝炎の活動性がみられ 発癌リスクが増大する B 型肝炎では肝硬変を経ない軽度の肝障害からも肝発癌をすることがあるので注意が必要
おわりに 肝炎ウイルス検査を受けたことがない方へ 検査を勧奨してください 癌化学療法 免疫抑制療法前には必ず HBV マーカーのスクリーニングをしてください ウイルスマーカー陽性の方が適切に二次検査を受けるよう専門医へご紹介ください インターフェロン治療 核酸アナログ製剤治療に係る医療費助成制度のことを肝炎患者等に周知をお願いします