第 23 回 MGR トピックス :IgA 腎症 ステロイドパルス療法 扁摘 発表 : 長沼司 ( 腎臓内科 ) 解説 : 神宮寺禎巳 ( 腎臓内科 ) 文献 : Corticosteroid in IgA nephropathy: a randomised controlled trial Claudio Pozzi, PierGiorgio Bolasco, GianBattista Fogazzi, Simeone Andrulli, Paolo Altieri, Claudio Ponticelli, Francesco Locatelli Lancet 1; 353:883-87 211 年 6 月 27 日
35 3 本邦の年次別透析患者数 導入患者数 死亡患者数の推移 44 人に 1 人 2 年末患者数 2,675 人 25 2 15 1 5 183 184 185 186 187 188 18 1 11 12 13 14 15 16 17 18 1 2 21 22 23 24 25 26 27 28 2 年末患者数 導入患者数 死亡数 日本透析医学会 統計調査委員会
透析医療の問題点 透析医療費 ( 国民総医療費の 1/3) 平均余命 ( 一般の約 1/2) 透析導入を 減らしたい QOL の低下 社会復帰への障害 本邦の原発性慢性糸球体腎炎の中で最も多い疾患 IgA 腎症 IgA 腎症受療患者数 推計 24, 人 厚生労働省研究班,14 年
IgA 腎症 168 年 フランスの Berger らが 糸球体メサンギウム領域に強い IgA の沈着を認める糸球体疾患として報告 その後 東アジア オセアニア 南欧の諸国に多いことが判明し 本邦でも成人の慢性糸球体腎炎の4~5% を占め 最もポピュラーな腎炎として知られるようになった. 臨床的には感冒罹患時に肉眼的血尿を伴うことが多いものの 当初 長期予後は概して良好とされ 強力な治療は差し控えて経過観察するのが一般的であった. しかし 発症から 2 年後には 38~3% が末期腎不全に陥ることが 13 年に相次いで報告され これを受けて 近年治療方針の見直しが模索されるようになった.
IgA 腎症 メサンギウム領域への強い IgA の沈着
IgA 腎症の成因 根本の成因は不明だが 糸球体への IgA 沈着が病変の形成に大きな役割を担っていると考えられる. 1 IgA の産生亢進気道 消化管粘膜の持続的抗原刺激による ( 特に口蓋扁桃への細菌 ウイルスの刺激 ) 2 IgA の構造異常糸球体メサンギウムに沈着しやすい異常 IgA (IgA 腎症患者の IgA 1 ヒンジ部の糖鎖異常 ) 3 IgAの異化低下 IgA 1 網内系のIgA 処理能の低下 ( 例肝硬変に続発するIgA 腎症 ) ヒンジ部
IgA 腎症の発症から 2 年後には 3% が透析導入となる Renal survival rates for patients with IgAN Natural history and risk factors for immunoglobulin A nephropathy in Japan Koyama A, et al, Am J Kidney Dis 17
発症時と腎生検時の年齢分布 人 1 8 7 6 5 4 3 2 1 約 1/3 の症例が 1 歳代に発症 発症時の年齢 若くして発症するため 2 年後 は軽視できない 腎生検時の年齢 腎生検時の年齢は 15~1 歳と4~44 歳にピーク ~ 5~ 1~15~2~25~3~35~4~45~5~55~6~65~7~75~ 歳 厚生労働省研究班,14 年
Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial. Pozzi C, Bolasco PG, Fogazzi GB, Andrulli S, Altieri P, Ponticelli C, Locatelli F. Divisione di Nefrologia, Azienda Ospedaliera di Lecco, Italy. Lancet. 1 Mar 13;353(156):883-7. 腎臓内科指導医 長沼司神宮寺禎巳
研究の概要 患者 : IgA 腎症の患者に 介入 : ステロイド治療を行うと 比較 : 支持療法群と比較して アウトカム : 血清のCr 上昇を抑制できるか 方法 研究デザイン無作為化比較試験 登録期間 187 年 7 月から 15 年 月 観察期間 5 年 施設イタリアの 7 施設 対象患者 86 人 15-6 歳の腎生検で診断された IgA 腎症患者尿蛋白 1.-3.5g/day 血清 Cre1.5mg/dL 以下
患者の割り付け IgA 腎症患者 (n= 37 ) エントリー (n= 86 ) 条件に一致せず (n= 284) ステロイド治療群 (n=43) 支持療法群 (n=43) 離脱 (n=7) 参加取り消し (n=1) 外来受診せず (n=2) プロトコールを逸脱 (n=4) 離脱 (n=5) 参加取り消し (n=3) 外来受診せず (n=1) プロトコールを逸脱 (n=1) 最終観察達成 (n=36) 最終観察達成 (n=38)
各群の治療方法 mpsl 1g/day 3 日間 PSL.5mg/kg 隔日 2 カ月間 ステロイド治療群 メチルプレドニゾロン 1g を 3 日間連続静脈内投与 その 2 カ月後と 4 カ月後にも繰り返し投与 その間は経口のプレドニゾン.5kg/day を 6 カ月間 隔日投与 コントロール群 支持療法のみ ( 血圧コントロールなど )
結果 1 プライマリーエンドポイント : 血清クレアチニン上昇 Cre 5% 上昇 (-) log-rank test p=.48 ステロイド治療群コントロール群 観察期間 5 年 Cre5% 上昇 ステロイド治療群 : 人 (21%) コントロール群 :14 人 (33%) Cre 1% 上昇 (-) ステロイド治療群 log-rank test p=.5 コントロール群 Cre1% 上昇 ステロイド治療群 :1 人 (2%) コントロール群 : 人 (21%) ステロイド治療群は腎機能低下を抑制した
中蛋泄量結果 2 セカンダリーエンドポイント : 尿中蛋白排泄量の変化 白排SD:.45-.54g/day ステロイド治療群尿SD:.63-2.42g/day コントロール群 平均尿中蛋白排泄量 治療開始後 6ヵ月 -5 年間観察 ステロイド治療群で減少 コントロール群では変化なし (p<.5) (g/day )ステロイド治療群は尿中蛋白排泄量を減少させた
拡張期血圧(mmHg )縮期血圧(mm mhg )結果 3 セカンダリーエンドポイント : 副作用の有無 ( 安全性 ) ステロイド治療群 コントロール群 安全性 体重増加 6 ヵ月の治療期間中群間に有意差なし 高血圧群間に有意差なし収血圧上昇ステロイド治療群 :8 人コントロール群 : 人 糖尿病治療から 2 年後にステロイド治療群で 1 人 ステロイド治療群に重篤な副作用なし
1 年間の観察結果 Corticosteroid Effectiveness in IgA Nephropathy: Long-Term Results of a Randomized, Controlled Trial Claudio Pozzi *, Simeone Andrulli *, Lucia Del Vecchio *, Patrizia Melis, Giovanni B. Fogazzi, Paolo Altieri, Claudio Ponticelli and Francesco Locatelli * J Am Soc Nephrol 15 : 157-163, 24 Cre の 1% 上昇がなかった患者の割合 ステロイド治療群 (1/43) コントロール群 (13/43) ステロイド治療群は,1 年後にも, 有意に腎機能低下が抑制されていた.
西暦IgA 腎症治療の 歴史 国内 抗血小板剤 2 東條 対症療法が主体ステロイドはひかえる ( コンセンサス ) 臨床的寛解をめざした早期からの積極的治療の模索 ( 空気 ) 経口ステロイド 4 Kobayashi Y 扁摘パルス 4 Hotta O 8 3 8 4 8 5 8 6 8 7 8 8 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 1 1 海外 Lai K 1 メタ解析 2 ランダム化比較試験 3 非ランダム化比較試験 4 コホート研究 症例対象研究 赤字治療有効の結論青字治療無効の結論 抗血小板剤 2 Chan MK 有効な治療法なし Opinion D Amico G 根治療法なし Opinin ステロイド無効 3 Galla JH ステロイド + 免疫抑制剤 1 Schena FR ( ただし急速進行例に限る ) ステロイド隔日 3 Waldo FB Fish Oil 2 Donadio JV 扁摘 4 Bene MC ACE-I 2 Praga M ステロイドパルス 2 Pozzi Pozzi C ARB 2 Li PK Fish Oil 1 Hogg RJ
扁摘パルス療法 後ろ向きコホート研究 扁摘 + ステロイドパルス療法を長年実施し その寛解率を検証 後ろ向きに治療成績を検討 (32 症例 )( 平均観察期間 :6. 年 ) その結果 48% に臨床的寛解をみた 寛解例ではその後の腎機能の進行性悪化は皆無であった 多変量解析での検討では 血清 Cr 糸球体障害指数 ステロイドパルス 扁摘が寛解に及ぼす有意な因子であった Hotta, et al, Am J Kidney Dis, 21
扁摘 vs 非扁摘 成人 IgA 腎症における尿所見異常の消失 ( 扁摘群と非扁摘群の比較 ) 尿所見異常の消失 報告者 報告年患者数 平均観察期間 ( 月 ) 扁的群 vs 非扁的群 χ 2 検定法 M-Cox 法 Akagi 24 71 158 24% vs 13% 有意差なし - Komatsu 25 237 62 32% vs 17% p <.1 - Chen 27 112 13 46% vs 28% p =.4 有意差なし 成人 IgA 腎症に対する扁摘の透析導入阻止効果 ( 扁摘群と非扁摘群の比較 ) 報告者報告年患者数平均観察期間 ( 月 ) 透析導入の有無 K-M 法 χ 2 検定法 M-Cox 法 Rasche 1 55 41 有意差なし 有意差なし有意差なし Xie 23 118 13 p =.32 p =.33 p =.164 Akagi 24 71 156 p <.5 p <.1 - Komatsu 25 237 62 p =.16 有意差なし p =.4 Chen 27 112 13 有意差なし 有意差なし - 成人 IgA 腎症に対する扁摘の CKD ステージ進行阻止効果 ( 扁摘群と非扁摘群の比較 ) 報告者報告年患者数平均観察期間 ( 月 ) 腎機能障害進行 (CKD 1-2 3) の有無 K-M 法 χ 2 検定法 M-Cox 法 Piccoli 21 61 25 有意差なし有意差なし有意差なし
扁摘パルス vs パルス単独 成人 IgA 腎症に対する扁摘パルス療法 (TSP) の治療効果 報告者 報告年患者数 平均観察研究期間 ( 月 ) デザイン 臨床的寛解率と群間比較 全体寛解率 χ 2 検定法 M-Cox 法 備考 Hotta 21 17 82 コホート 48% 55vs3 SP1.7,TSP2. Miyazaki 27 3 6 nonr-ct 63% 6vs3 - Suwabe 27 72 2 コホート 蛋白尿変化前値の 6 - - Sugawara 28 12 37 コホート 33%/58 % - - Komatsu 28 55 54 nonr-ct 47%/44 % 54vs25 TSP6.2 Kawaguchi 21 38 24 コホート 44% 77vs3 SP2.6,TSP4.7 軽症例 Kaneko 21 42 24 コホート 76% - - MZB+ Wang 211 345 - メタ解析 - 58vs34 OR.36(TSP 勝 ) 報告者 報告年患者数 平均観察研究期間 ( 月 ) デザイン 腎生存率と群間比較 備考 Sato 23 7 7 症例対照 TSP:PSL: 支持 =87:44:27 重症例
扁摘 vs 非扁摘 現在得られるデータで見る限り, 扁摘単独では, IgA 腎症の粘膜免疫系の異常を制御することは不可能なようである. Coppo R Nephrol Dial Transplant 21 扁摘パルス vs パルス単独 扁摘パルスは臨床的寛解を目的とする標準的治療として推奨し得るか? 十分な規模 長期間 前向き ランダム化比較の研究がなされていない現状では 扁摘を勧めることはできない Locatelli F, et al. Nature Clin Pract Nephrol, 26 Apple GB, et al. Kidney Int, 26
そこで 扁摘パルス vs パルス単独 A multicenter, randomized, controlled trial of tonsillectomy plus steroid pulses vs steroid pulses alone ( 日本腎臓学会 ) 登録基準腎生検により確定した IgA 腎症患者尿蛋白 1.~3.5g/day Cr 1.5mg/dl 慢性あるいは再発性の扁桃炎がある高血圧がない の RCT 方法 A 群 : 扁摘パルス (4 例 ) B 群 : パルス単独 (4 例 ) 治療期間 :12 ヶ月 観察期間 :3 年 を計画 登録期間 25.4.1~21.3.31 213 年に結果
当院の腎生検で確定した IgA 腎症症例 ( 腎生検 28.1.~211.5.) 腎生検症例に占める IgA 腎症の割合 :25% IgA 腎症, 54 IgA 腎症患者の年齢 37.7±16.5 歳 中央値 33 歳 ( 四分範囲 23-5 歳 ) その他, 158 発症から腎生検までの推定罹病期間 女, 26 性別 男, 28 2 年以内, 4 1 年以内, 6 5 年以内, 6 1 年以内, 11 3 年以内, 13 3 年以内, 4 診断まで時間がかかりすぎ 平均推定罹病期間約 6 年
当院での28 年以降の腎生検で確定した IgA 腎症に対する治療の現況 年齢男女比期間 ( 年 ) n 扁摘パルス 33.6.67 5.8 ±6.8 1 扁的単独 56.7 2. 7.2 ±6.4 1 パルス単独 28..43 13.5 ±13.5 3 対症療法 4. 1.1 4. ±4. 31 パルス単独療法を選択した症例は 結果的に 若年者で 罹病期間が長く 重症例が多かった 8 7 6 5 4 3 2 1 egfr (ml/min) 扁摘パルス扁的単独パルス単独支持療法前後 2.5 2 1.5 1.5 前 尿蛋白 (g/day) 後 扁摘パルス扁的単独パルス単独支持療法 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 前 尿 RBC (/HPF) 後 扁摘パルス扁的単独パルス単独支持療法