Medical Tribune 216年12月8日号より転載 提供 司会 阿古 潤哉 北里大学医学部 循環器内科学 教授 新家 俊郎 神戸大学大学院医学研究科 内科学講座 循環器内科学分野 准教授 横井 宏佳 バイエル薬品株式会社 Prof. Stavros V. Konstantinides Center for Thrombosis and Hemostasis, University Medical Center of the Johannes Gutenberg University, Germany Department of Cardiology, Democritus University of Thrace, Greece 田邉 康宏 聖マリアンナ医科大学 循環器内科 講師 医療法人社団高邦会 福岡山王病院 循環器センター センター長 肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症治療におけるNOAC登場の影響 のエビデンスを中心に 初期治療から維持療法までを単剤で行うシングルドラッグアプローチ * の有用性が国内外の 臨床試験で確認された第 Xa 因子阻害剤 商品名 イグザレルト 錠 は 215 年 9 月に 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制 の適応を取得し 現在 もさまざまな研究が進行中である 今回 肺血栓塞栓症 PE 治療の第一人者であるStavros V. Konstantinides 氏をドイツよりお招きし の臨床試験とリアルワールド 実 臨床 双方のエビデンスをご紹介いただくとともに PE/ 深部静脈血栓症 DVT 治療における 現在の課題やの位置づけ への今後の期待についてご討議 いただいた * 初期治療から維持療法まで単剤投与を可能とした治療コンセプト
基調講演 Prof. Stavros V. Konstantinides P E/DVT治療における抗凝固療法の進歩 Center for Thrombosis and Hemostasis, University Medical Center of the Johannes Gutenberg University, Germany Department of Cardiology, Democritus University of Thrace, Greece の知見を通じて リアルワールド 実臨床 エビデンスでも示されたの有用性 従来 PE/DVT の標準的な治療は ヘ パリンなどの注射剤とワルファリンを併 用し ワルファリンのコントロール安定後 にワルファリン単独投与に移行するとい うものでした この治療法は良好な治療効 果をもたらしますが 簡便性や出血リスク の面で課題を抱えていました こうした背 景のなか PE/DVTに対する抗凝固療法 の新たな選択肢として登場したのが非ビ タミンK拮抗経口抗凝固薬 NOAC です なかでもは ヘパリ ンなどの注射剤による初期治療を必要と せず 治療開始時から経口薬単剤による シングルドラッグアプローチが可能で あり その優れた有効性 安全性は海外 大規模第Ⅲ相臨床試験 EINSTEIN-PE1 EINSTEIN-DVT2 で検証されました 詳 細 EINSTEIN-PE/DVT 結果 特に 重大な出血事象の発現率は リバーロキ サバン群で 1. 従来療法群で 1.7 と 群で低値でした 3 大規模臨床試験で得られたこの優れ た有用性は リアルワールド 実臨床 エ ビデンスでも示されています 本領域と して初の NOAC を用いた国際共同前向 き観察研究 XALIA4 では 急性 DVT 患 者 PE 合併例を含む を対象とし リ バーロキサバンと従来療法の有効性お よび安全性が比較検討されました リ アルワールド 実臨床 で 5, 例以上 もの患者が登録された本研究の結果は EINSTEIN-DVT の試験成績と一貫して おり 大規模臨床試験で確認された有用 性がリアルワールド 実臨床 でも再確 認されました 表 シングルドラッグアプローチを活用す れば これまで入院治療が当然とされて きた PE 患者でも 病態によっては早期 退院 外来治療も期待できます この可 能性に より明確な指針をもたらすべく 現在実施されているのがHoT-PE5 です HoT-PE は右室拡大 右室機能不全およ び右房右室に浮遊血栓のない急性 PE 患 者を対象とし の初回 投与は入院中に行い 48 時間以内に退 院させて 3ヵ月間にわたり追跡する 目 標症例数 1,5 例の大規模前向き観察 研究です 6 ESC 急性 PE ガイドライン では外来治療が推奨されている低 Low リスクの患者から入院加療が推奨されて いる中 低 Intermediate-Low リスク の患者までをも含むこの新たなリアル ワールド 実臨床 データ 6 は 興味深い 結果をもたらすことが期待されます 当初 DVT のみの患者を対象としていたが PE に対する欧州連合 EU での認可後 PE を合併したDVT患者も組み入れ可能とした 表 の臨床試験とリアルワールド 実臨床 データ 臨床試験 リアルワールド 実臨床 幅広い 患者集団 限られた 患者集団 海外のエビデンス #1 初期治療 15mg 1日2回 維持療法 2mg 1日1回 海外承認用量 #3 国外第Ⅲ相臨床試験 9,479例 長期投与含む 日本のエビデンス 国際共同前向き観察研究5,142例 服用例 2,619例 PMS #4 #2 初期治療 15mg 1日2回 維持療法 15mg 1日1回 国内前向き登録観察研究 登録予定症例数1,25例 日本人/服用例 国内第Ⅲ相臨床試験 例 日本人 国内承認用量 #1 承認時評価資料 #2 承認時評価資料 #3 Ageno W, et al. Lancet Haematol 216; 3: e12-e21 COI バイエルから支援あり #4 イグザレルト特定使用成績調査 PE/DVT 実施要綱 長期投与における有効性 安全性を確認したEINSTEIN-Extension 性を検討する EINSTEIN-Extension2 EINSTEIN-CHOICE9 といった試験が実 施されています EINSTEIN-Extension 図1 は 6 14ヵ月間の抗凝固薬投与を受け た症候性 PE/DVT 患者を対象とし 6ま たは 12ヵ月間にわたりリバーロキサバ 有効性主要評価項目 症候性VTEの再発 EINSTEIN-Extension 13 12 11 9 8 7 6 5 4 3 2 1 n=1,196 ハザード比.18 95%信頼区間.9. 39 p.1 相対リスク減少率 82 累積事象発症率 それでは PE/DVT に対する抗凝固療 法はいつまで継続するべきでしょうか それは非常に難しい質問であり 議論が 続いています ACCPガイドラインでは 危険因子が一過性の場合や危険因子が特 定されない特発性の患者で出血リスクが 高い場合には 3ヵ月 特発性患者で出血 リスクが中 低の場合やがん患者では それ以上の継続が提案 推奨されていま す 7 また 6ヵ月間の抗凝固療法を受け た特発性 PE 患者を対象にワルファリン の延長治療を検討した無作為化プラセボ 対照比較試験 PADIS-PE では 無作為化 後 18ヵ月時点でワルファリンによる抗 凝固療法を中断した直後から VTE の再 発率が上昇し始めたことが報告されてい ます 8 これは 特発性 PE に対する抗凝 固療法は 2 年以上の継続が必要であるこ とを示唆しています NOAC の長期投与に関するデータは まだ少ないのですが リバーロキサバ ンでは 長期投与の有効性および安全 症例数 62 プラセボ 594 ITT解析対象集団 プラセボ 3 6 9 12 15 18 2 24 27 3 33 36 132 133 114 1 92 93 81 85 無作為割付からの日数 59 582 583 57 573 555 552 522 53 468 482 444 171 164 138 138 解析方法 Cox比例ハザードモデル p値 両側検定 承認時評価資料 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2; 363: 2499-25. COI バイエルから支援あり 国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果 日本人にイグザレルト 15mg1 日 1 回および外国人に 2mg1 日 1 回を投与した際の 曝露量は同程度であることが確認されています 承認された用法 用量は DI ページをご参照ください
ン 2mg 1 日 1 回 ( 海外用量 ) を投与した無作為化プラセボ対照試験です 約半数が EINSTEIN-PE/DVT からの参加症例であり 有効性主要評価項目である症候性 VTE の再発は群で 82% の有意なリスク低下を示しました ハザード比 (HR):.18 95% 信頼区間 (CI):.9-.39 p<.1 Cox 比例ハザードモデル ( 図 1) 安全性主要評価項目である重大な出血事象はリバーロ キサバン群で.7%(4 例 ) プラセボ群では認められませんでした なお 群で発現した重大な出血はいずれも臨床的に管理可能な出血でした EINSTEIN-CHOICE は 6 12 ヵ月間の抗凝固薬投与を受けた症候性 PE/DVT 患者を対象とし 1 年間にわたり mg 1 日 1 回 (PE/DVT の治療および再発抑制では未承認用量 ) 2mg 1 日 1 回 ( 海外用量 ) またはアスピ リンを投与する無作為化試験です 216 年 8 月時点で 3, 例以上が登録されており 現在も進行中です P E / D V T に対する抗凝固療法を最初の数ヵ月で中断した後 アスピリンに切り替えるという治療は今も行われていますが 本試験の結果が報告されれば アスピリンへの切り替えと NOAC の継続のどちらが有用性が高いかの指針となるデータが示されるのではないでしょうか ディスカッション NOAC 登場により変化し続ける抗凝固療法 シングルドラッグアプローチにより早期退院 外来治療が可能に 阿古現在実施中の HoT-PE EINSTEIN- CHOICEも含め の興味深い試験をご紹介いただきました 横井アスピリンによるVTE 再発予防効果については限定的なデータしかないのが実情だと思います そのため EINSTEIN-CHOICEの結果はとても楽しみですね 新家は日本でも海外と同様のプロトコールで国内第 Ⅲ 相試験 J-EINSTEIN PE/DVT ) が実施され シングルドラッグアプローチの有効性 安全性が日本人でも確認されていますね 本試験では画像検査による血栓消失率 ( 血栓消失が認められた患者の割合 ) が評価されており 初期強化療法後 ( 治験薬投与開始 22 日目 ) の血栓消失率は群で 31% と 従来療法群 16% の約 2 倍でした ( 図 2) 評価例数は少ないですが これは注目すべき結果だと思います 阿古シングルドラッグアプローチは従来療法に比べて管理も簡便であり 医師と患者双方にとって負担の少ない治療だと思いますが より重篤な病態である PEに対しては もう少し詳細な検討が必要ではないかと考えています 方は どのようにを投与していますか 横井われわれの施設では PE 患者には最初に未分画ヘパリンを短期間投与し その後の初期強化療法に切り替えています 血栓の画像評価やD-dimerの顕著な低下をみても の 15mg 1 日 2 回投与による初期強化療法は非常に効果的であるという実感をもっています 田邉当施設ではCTスキャンにより無症候性のPEを偶然発見することがよくあります 状態が安定していれば こうした患者は最初から外来治療によるシン グルドラッグアプローチを考慮します 比較的若い患者や 低リスク患者を中心にシングルドラッグアプローチを実施しており これまでのところ大きな問題はありません 新家シングルドラッグアプローチを適切に活用することにより PE 患者でも入院期間の短縮や外来治療が可能ということですね Konstantinides PE 患者の入院期間は国によって大きく異なりますね 新家日本では入院期間が長い傾向があります Konstantinides 欧州のなかでも スペインでは約 日間と長く ドイツでは約 4 日間 オランダでは 1 日間です PE 患者の入院治療をどれぐらいの期間続けるべきかという問題に対しては 各国の医師たちの間で考え方に大きな相違があるようです 個々の患者における適切な初期強化療法の期間はさらに検討が必要 阿古では臨床試験での投与法に基づき 初期強化療法が発症後の初期 3 週間とされていますが この継続期間についてはどうお考えですか 新家 NOAC を用いた抗凝固療法における初期治療は薬剤によって大きく異なり 初期強化療法の期間がもっと短い薬剤もあります 実臨床での個々の患者における適切な初期強化療法の期間については さらなる検討が必要ではないでしょうか われわれの施設では シングルドラッグアプローチを実施する際 初 期強化療法開始後 1~2 週間で血栓の画像評価を行っており その評価で血栓の消失が確認できれば 維持療法に切り替えています Konstantinides 規定されている用法 用量で治療を行うことはもちろん重要ですが 一方で 医師が熟慮のうえ 患者に適した治療を試みることに私は同意します 臨床試験での初期強化療法が 3 週間に設定されたのは 従来療法で初期 3 週間の VTE 再発率が特に高いことが報告されていたこと 11) や 第 Ⅱ 相試験において1 日 2 回の強化療法が3 週間後の画像評価で良好な血栓退縮効果を示した 12) からですが それより以前に血栓の消失が認められれば 出血リスクを考慮して維持療法に移行するのは実際的なアプローチだと思います 田邉日本では多くの医師が画像検査による血栓の確認を行っているため そうした医師たちは初期強化療法をより短い期間で実施することを好むかもしれません Konstantinides 心房細動患者における抗凝固療法に比べると 本領域のリア
予定投与期間終了時症例の割ルワールド ( 実臨床 ) エビデンスはまだ少ないのが現状ですが における現在実施中の数々の調査が こうした疑問に回答をもたらしてくれるのではないでしょうか 阿古欧州を中心としたリアルワールド ( 実臨床 ) エビデンスである XALIA の結果や J-EINSTEIN の血栓消失データは非常に示唆に富むものでした 日本のリアルワールド ( 実臨床 ) でも特定使用成 績調査 (PMS) が進行中のは 今後の PE/DVT 治療への大きな貢献が期待されます 本日はありがとうございました 2 合図 4 4 血栓退縮効果 (J-EINSTEIN PEおよびDVTの統合解析 ) 治験薬投与開始 22 日目 (%) (%) 4 2 11 4 9 9 8 7 8 7 27 6 56 6 74 5 5 3 2 3 2 67 31 16 (n=52) * 従来療法 (n=19) (n=51) 5 5 58 32 従来療法 * (n=19) 悪化変化なし改善 ( 血栓消失除く ) 血栓消失 ITT 解析対象集団 / 予定投与期間 :3 6または12ヵ月 *: 未分画ヘパリン / ワルファリン圧迫超音波検査 (CUS) およびスパイラル CTスキャン (sct) 結果の統合評価 血栓消失 : 下肢および肺のいずれにも血栓を認めない 改善 : 下肢 肺いずれも改善 またはいずれかが改善し他方の悪化なし 変化なし : 下肢 肺いずれも変化なし 悪化 : 下肢 肺いずれかが悪化承認時評価資料 Yamada N, et al. Thromb J 215; 13: 2. より作図 C O I: バイエルから支援あり 目的 : 有効性における低分子量ヘパリン ( エノキサパリン )/ ビタミン K 拮抗薬 ( 従来療法 ) に対する非劣性の検証対象 :EINSTEIN-PE; 急性症候性 PE 患者 ( 症候性 DVT の有無を問わない )4,833 例 EINSTEIN-DVT; 急性症候性 DVT 患者 ( 症候性 PE を伴わない )3,449 例 方法 : 群 * は 初期 3 週間は 15mg を 1 日 2 回 その後は 2mg を 1 日 1 回食後経口投与とした 従来療法群は 少なくとも初期 5 日間はエノキサパリンナトリウム 1mg/kg を 1 日 2 回皮下投与し ビタミン K 拮抗薬経口投与との併用下でプロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR) が 2 回連続で 2. 以上となった後 ビタミン K 拮抗薬単独投与 ( 目標 PT-INR:2.~3.) とした 結果 (EINSTEIN-PE および DVT の統合解析 ): 有効性 : 有効性主要評価項目 ( 症候性 VTE の再発 ) の発症率は 群 2.1% 従来療法群 2.3% であり 急性症候性 VTE( 症候性 DVT あるいは症候性 PE) 患者における有効性について の従来療法に対する非劣性が検証された ( ハザード比.89[95% 信頼区間 :.66~1.19] 非劣性マージン 1.75 p<.1 Cox 比例ハザードモデル ) 安全性 : 安全性主要評価項目 ( 重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ) の発現率は 群 9.4% 従来療法群.% で同程度であった ( ハザード比.93[95% 信頼区間 :.81~1.6] p=.27 Cox 比例ハザードモデル ) また 重大な出血事象の発現率は 群 1.% 従来療法群 1.7% であった 副作用 : 主な副作用は 鼻出血 (5.8%) 月経過多 (2.4%) 挫傷 (2.%) 等であった ( 詳細は DI ページをご参照ください ) 目的 : 症候性 PE または症候性 DVT 患者 (6~14 ヵ月の抗凝固薬投与歴がある ) を対象に を長期投与した際の有効性と安全性をプラセボと比較検討した 対象 : 症候性 PE または症候性 DVT 患者 (6~14 ヵ月の抗凝固薬投与歴がある )1,197 例方法 : 2mg あるいはプラセボ錠を 1 日 1 回投与した 予定投与期間は無作為割付時に医師の判断により 6 または 12 ヵ月間とされた 結果 : 有効性 : 有効性主要評価項目 ( 症候性 VTE の再発 ) の発症率は 群 1.3% プラセボ群 7.1% であり 症候性 VTE( 症候性 DVT または症候性 PE) の再発抑制に対する有効性について のプラセボに対する優越性が検証された ( ハザード比 :.18[95% 信頼区間 :.9-.39] p<.1 Cox 比例ハザードモデル ) 安全性 : 安全性主要評価項目 ( 重大な出血事象 ) の発現率は 群.7% プラセボ群.% であった 群で発現した重大な出血はいずれも臨床的に管理可能な出血であった 副作用 : が投与された 598 例中 98 例 (16.4%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた 主な副作用は 鼻出血 17 例 (2.8%) 血尿 例 (1.7%) 挫傷 例 (1.7%) 等であった 目的 : の有効性および安全性を未分画ヘパリン / ワルファリン ( 従来療法 ) と比較検討すること 対象 :J-EINSTEIN PE; 急性症候性 PE 患者 ( 症候性 DVT の有無を問わない )4 例 J-EINSTEIN DVT; 急性症候性 DVT 患者 ( 症候性 PE を伴わない )6 例 方法 : 群 * は 初期 3 週間は (J-EINSTEIN PE:15mg J-EINSTEIN DVT:** または15mg) を1 日 2 回 その後は 15mgを1 日 1 回食後経口投与とした 従来療法群は 少なくとも初期 5 日間は未分画ヘパリン 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aptt) が正常対照の 1.5~2.5 倍で用量調節 を静脈内投与し ワルファリンカリウム経口投与との併用下でプロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR) が2 回連続で 1.5 以上となった後 ワルファリンカリウム単独投与 ( 目標 PT-INR:1.5~2.5) とした 結果 (J-EINSTEIN PE および DVT の統合解析 )***: 有効性 : 有効性主要評価項目である症候性 VTE の再発は 群が 55 例中 1 例 従来療法群が 19 例中 例で同様であった 安全性 : 安全性主要評価項目である 重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 は 群 5.5%(3/55 例 ) 従来療法群 5.3%(1/19 例 ) で同様であった また 重大な出血事象 に関しては 両群ともに認められなかった 副作用 : 主な副作用は皮下出血 (.4%) 鼻出血 (7.8%) 血便排泄(5.2%) 等であった ( 詳細は DI ページをご参照ください ) * 確定診断を待たずに治療開始が推奨されている PE/DVT の疾患特性から 無作為割付前 48 時間以内の非経口抗凝固薬による治療は可能とした **mg 1 日 2 回群は 15mg 1 日 2 回投与の安全性を確認する目的で設定された *** 群は承認用法 用量の初期治療 15mg 1 日 2 回投与群 文献 1)The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 212; 366: 1287-1297. 2)The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2; 363: 2499-25. 3)Prins MH, et al. Thromb J 213; 11: 21-3. 4)Ageno W, et al. Lancet Haematol 216; 3: e12-e21. 5)EU Clinical Trials Register. EudraCT Number: 213-1657-28 6)Barco S, et al. Thromb Haemost 216; 116: 191-197. 7)Kearon C, et al. CHEST 216; 149: 315-352. 8)Couturaud F, et al. JAMA 215; 314: 31-4. 9)Weitz JI, et al. Thromb Haemost 215; 114: 645-65. )Yamada N, et al. Thromb J 215; 13: 2. Doi:.1186/s12959-15-35-3. 11)Breddin HK, et al. N Engl J Med 21; 344: 626-631. 12)Agnelli G, et al. Circulation 27; 116: 18-187. COI:1~6) 8~) 12) はバイエルからの支援あり
警 禁 日本標準商品分類番号販売名一般名和 洋 和洋 名 名 名名 告 忌 Rivaroxaban 錠細粒分包 処方箋医薬品 ( 注意ー医師等の処方箋により使用すること ) 薬価基準収載 イグザレルト 錠 mg/ イグザレルト 錠 15mg イグザレルト 細粒分包 mg/ イグザレルト 細粒分包 15mg Xarelto Tabletsmg/Xarelto Tablets15mg Xarelto Fine Granulesmg/Xarelto Fine Granules15mg [ 全効能共通 ] 本剤の投与により出血が発現し, 重篤な出血の場合には, 死亡に至るおそれがある. 本剤の使用にあたっては, 出血の危険性を考慮し, 本剤投与の適否を慎重に判断すること. 本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず, 本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため, 本剤投与中は, 血液凝固に関する検査値のみならず, 出血や貧血等の徴候を十分に観察すること. これらの徴候が認められた場合には, 直ちに適切な処置を行うこと. [ 禁忌, 用法 用量に関連する使用上の注意, 慎重投与, 重要な基本的注意, 過量投与 の項参照 ] (1) 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の 15mg1 日 2 回投与時においては, 特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに, 患者の出血リスクに十分配慮し, 特に, 腎障害, 高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがあること, また, 抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそれがあることから, これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ本剤を投与すること. (2) 脊椎 硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により, 穿刺部位に血腫が生じ, 神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある. 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症を発症した患者が, 硬膜外カテーテル留置中, もしくは脊椎 硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は, 本剤の投与を控えること. ( 次の患者には投与しないこと ) [ 全効能共通 ] (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 出血している患者 ( 頭蓋内出血, 消化管出血等の臨床的に重大な出血 )[ 出血を助長するおそれがある.] (3) 凝固障害を伴う肝疾患の患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある.] (4) 中等度以上の肝障害 (Child-Pugh 分類 B 又は C に相当 ) のある患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある.] (5) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [ 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 の項参照 ] *#(6)HIV プロテアーゼ阻害剤 ( リトナビル, ロピナビル リトナビル, アタザナビル, インジナビル, サキナビル, ダルナビル, ホスアンプレナビル, ネルフィナビル ), オムビタスビル パリタプレビル リトナビルを投与中の患者 [ 相互作用, 薬物動態 の項参照 ] (7) コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者 [ 相互作用 の項参照 ] (8) アゾール系抗真菌剤 ( イトラコナゾール, ボリコナゾール, ミコナゾール, ケトコナゾール ) の経口又は注射剤を投与中の患者 [ 相互作用, 薬物動態 の項参照 ] (9) 急性細菌性心内膜炎の患者 [ 血栓剝離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある.] [ 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ] 腎不全 ( クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない.] 重度の腎障害 ( クレアチニンクリアランス 3mL/min 未満 ) のある患者 [ 使用経験がない.] 承認年月日 承認番号 薬価収載 販売開始効能追加国際誕生製造販売元 貯法使用期限 効能 効果 用法 用量 組成 性状 873339 錠 mg, 15mg : 212 年 1 月 18 日 錠 mg :224AMX42 錠 15mg :224AMX4 錠 mg, 15mg : 212 年 4 月 錠 mg, 15mg : 212 年 4 月 錠 mg, 15mg : 215 年 9 月 28 年 9 月 バイエル薬品株式会社 室温保存 外箱に表示の使用期限内に使用すること 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制効能 効果に関連する使用上の注意 (1) ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者, もしくは血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていないので, これらの患者に対してヘパリンの代替療法として本剤を投与しないこと. (2) 下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討されていない. 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制通常, 成人にはとして 15mgを1 日 1 回食後に経口投与する. なお, 腎障害のある患者に対しては, 腎機能の程度に応じて mg1 日 1 回に減量する. 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制通常, 成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間はとして 15mgを 1 日 2 回食後に経口投与し, その後は15mg を1 日 1 回食後に経口投与する. 用法 用量に関連する使用上の注意 [ 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ] (1) クレアチニンクリアランス 3~49mL/minの患者には,mg を1 日 1 回投与する.[ 慎重投与 及び 臨床成績 の項参照 ] (2) クレアチニンクリアランス 15~29mL/minの患者では, 本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており, これらの患者における有効性及び安全性は確立していないので, 本剤投与の適否を慎重に検討した上で, 投与する場合は,mgを1 日 1 回投与する.[ 慎重投与 及び 薬物動態 の項参照] (1) 特に深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の15mg 1 日 2 回投与中は, 出血のリスクに十分注意すること. (2) 本剤の投与期間については, 症例ごとの深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し, 漫然と継続投与しないこと. 販売名 イグザレルト錠 mg イグザレルト錠 15mg 成分 含量 1 錠中, mg 含有 1 錠中, 15mg 含有 結晶セルロース, クロスカルメロースナトリウム, ヒプロメロース, 乳糖 添加物 水和物, ステアリン酸マグネシウム, ラウリル硫酸ナトリウム, 三二酸 化鉄, マクロゴール 4, 酸化チタン 色 剤形 淡赤色のフィルムコーティング錠 赤色のフィルムコーティング錠 外形 ( 識別コード ) 直径 (mm) 厚さ (mm) 重さ (mg) 細粒分包 mg, 15mg:215 年 9 月 28 日 細粒分包 mg:227amx28 細粒分包 15mg:227AMX27 細粒分包 mg, 15mg:215 年 11 月 細粒分包 mg, 15mg:215 年 12 月 細粒分包 mg, 15mg:215 年 12 月 6 6 2.8 2.8 87.5 87.5 販売名 イグザレルト細粒分包 mg イグザレルト細粒分包 15mg 成分 含量添加物色 剤形 1 包中, mg 含有 1 包中, 15mg 含有ヒプロメロース, 乳糖水和物, 軽質無水ケイ酸, ラウリル硫酸ナトリウム白色の細粒剤 重さ (mg) 5 75 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 出血リスクが高い患者止血障害, 凝固障害, 先天性又は後天性の出血性疾患, コントロールできない重症の高血圧症, 血管性網膜症, 活動性悪性腫瘍の患者, 活動性の潰瘍性消化管障害の患者, 消化管潰瘍発症後日の浅い患者, 頭蓋内出血発症後日の浅い患者, 脊髄内又は脳内に血管異常のある患者, 脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者, 気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者等 [ 出血の危険性が増大する.] (2) 腎障害のある患者 ( クレアチニンクリアランス 49mL/min 以下 )[ 本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており, 出血の危険性が増大することがあるので, 本剤投与の適否を慎重に検討すること.( 禁忌, 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 薬物動態 の項参照 )] (3) 高齢者 [ 高齢者への投与 の項参照 ] (4) 低体重の患者 [ 低体重の患者では出血の危険性が増大することがある.] 2. 重要な基本的注意 (1) プロトロンビン時間国際標準比 (PT-INR) は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく, 活性化部分トロンボプラスチン時間 ( a P T T ) 等の凝固能検査は, 本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない. 投与にあたっては, 臨床症状を注意深く観察し, 出血等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと. (2) 本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては, 以下の点に留意すること. 1) 非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制において, ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は, ワルファリンの投与を中止した後, P T - I N R 等, 血液凝固能検査を実施し, 治療域の下限以下になったことを確認した後, 可及的速やかに本剤の投与を開始すること. 2) 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制において, 発症後の初期 3 週間は, ワルファリンから本剤への切り替えを控えること. 初期 3 週間治療後は, ワルファリンから本剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能性を考慮した上で切り替えの適否を慎重に判断し, 切り替える場合は, ワルファリンの投与を中止した後,P T - I N R 等, 血液凝固能検査を実施し, 治療域の下限以下になったことを確認した後, 可及的速やかに本剤の投与を開始すること. 3 ) 注射剤の抗凝固剤 ( ヘパリン等 ) から本剤に切り替える場合, 次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の ~2 時間前又は持続静注中止後より, 本剤の投与を開始すること. 4) 本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので, 抗凝固作用が維持されるよう注意し,P T - I N R 等, 血液凝固能検査の値が治療 域の下限を超えるまでは, ワルファリンと本剤を併用すること. なお, 本剤の投与終了後 2 4 時間経過するまでは,PT-INR はワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない. 5) 本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合, 本剤の投与を中止し, 次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること. (3) 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合, 臨床的に可能であれば本剤の投与後 24 時間以上経過した後に行うことが望ましい. 手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は, 緊急性と出血リスクを評価すること. 本剤の投与は, 手術や侵襲的処置後, 患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから, 可及的速やかに再開すること. (4) 出血等の副作用が生じることがあるので, 必要に応じて血算 ( ヘモグロビン値 ), 便潜血等の検査を実施し, 急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血の徴候が認められた場合には, 適切な処置を行うこと. (5) 患者には, 鼻出血, 皮下出血, 歯肉出血, 血尿, 喀血, 吐血及び血便等, 異常な出血の徴候が認められた場合には, 医師に連絡するよう指導すること. (6) アスピリン, クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤, 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, 注意すること. これらの薬剤と本剤の併用については, 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること. 抗血小板剤 2 剤との併用時には, 出血リスクが特に増大するおそれがあるため, 本剤との併用についてはさらに慎重に検討し, 治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ, これらの薬剤と併用すること.[ 相互作用 の項参照 ] (7) 間質性肺疾患があらわれることがあるので, 咳嗽, 血痰, 呼吸困難, 発熱等の症状があらわれた場合には, 速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること.[ 重大な副作用 の項参照 ] (8) 潰瘍性消化管障害のおそれのある患者には, 潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮すること. (9) 服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し, 翌日から毎日 1 回の服用を行うよう患者に指導すること. 服用を忘れた場合でも, 一度に 2 回分を服用せず, 次の服用まで 1 2 時間以上空けるよう, 患者に指導すること. なお, 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の本剤 15mg1 日 2 回 3 週間投与時に服用を忘れた場合は, 直ちに服用し, 同日の 1 日用量が 3 m g となるよう, 患者に指導すること. この場合,1 度に 2 回分を服用させてもよい. 翌日からは毎日 2 回の服用を行うよう患者に指導すること. 3. 相互作用本剤は主としてチトクローム P45 3A4 及び 2J2(CYP3A4 及び CYP2J2) により代謝される. また, 本剤は P- 糖蛋白及び乳癌耐性蛋白 (BCRP) の基質である.[ 薬物動態 の項参照 ]
(1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 主なものは, 鼻出血 2 4 例 ( 5. 8 % ), 月経過多 1 1 例 ( 2. 4 % ), 挫傷 8 1 例 ( 2. % ), 歯肉出血 7 7 例 ( 1. 9 % ), 薬剤名等 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 血尿 7 6 例 ( 1. 8 % ), 喀血 7 5 例 ( 1. 8 % ), 直腸出血 6 6 例 ( 1. 6 % ), 血腫 6 例 ( 1. 5 % ), 頭痛 5 6 例 ( 1. 4 % ), 腟出血 44 例 (1.1%) 等であった.( イグザレルト錠効能追加承認時 ) HIVプロテアーゼ阻害剤これら薬剤との併用により, 本剤の血 CYP3A4 及びP- 糖蛋白の ) 錠剤 1) リトナビル中濃度が上昇し, 抗凝固作用が増強強力な阻害によりクリアラ (1) 重大な副作用注ノービアされることにより, 出血の危険性が増ンスが減少する. 1) 出血 : 頭蓋内出血 (. 9 % ), 脳出血 (. 8 % ), 出血性卒中 (. 7 % ), 眼出血 (. 2 5 % ), 網膜出ロピナビル リトナビル大するおそれがある.[ 薬物動態 の血 (. 8 % ), 直腸出血 ( 1. 3 1 % ), 胃腸出血 (. 7 8 % ), メレナ (. 5 4 % ), 上部消化管出血カレトラ項参照 ] (. 3 8 % ), 下部消化管出血 (. 2 3 % ), 出血性胃潰瘍 (. 1 4 % ), 関節内出血 (. 1 7 % ), コンパーアタザナビルトメント症候群を伴う筋肉内出血 (.1%) 等の重篤な出血があらわれることがあり, 死亡にレイアタッツ至る例が報告されている. 本剤投与中は観察を十分に行い, 重篤な出血等の異常が認めらインジナビルれた場合は投与を中止し, 適切な処置を行うこと. クリキシバンなお, 出血に伴う合併症として, ショック, 腎不全, 呼吸困難, 浮腫, 頭痛, 浮動性めまい, 蒼サキナビル白, 脱力感があらわれることがある. また, 一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症インビラーゼ様の心虚血症状があらわれている. ダルナビル 2) 肝機能障害 黄疸 :A L T( G P T ) 上昇,A S T( G O T ) 上昇を伴う肝機能障害 (. 1 ~ 1 % 未満 ), 黄プリジスタ, プリジスタナイーブ疸 ( 頻度不明 ) があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合は投ホスアンプレナビル与を中止し, 適切な処置を行うこと. レクシヴァ 3) 間質性肺疾患 ( 頻度不明 ): 間質性肺疾患があらわれることがあり, 血痰, 肺胞出血を伴う場ネルフィナビル合もあるので, 観察を十分に行い, 咳嗽, 血痰, 息切れ, 呼吸困難, 発熱, 肺音の異常等が認めビラセプトられた場合には, 速やかに胸部 X 線, 胸部 CT, 血清マーカー等の検査を実施すること. 間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し, 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を *# オムビタスビル パリタプレビル 行うこと.[ 重要な基本的注意 の項参照 ] リトナビル *#4 ) 血小板減少 ( 頻度不明 ): 血小板減少があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常ヴィキラックスが認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. コビシスタットを含有する製剤 コビシスタットを含有する製剤との併 CYP3A4の強力な阻害に 1) (2) その他の副作用注 スタリビルド 用により, 本剤の血中濃度が上昇し, よりクリアランスが減少する. 以下のような副作用があらわれた場合には, 必要に応じて投与を中止するなど適切な処置を行うこと. 抗凝固作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそれが 1~% 未満.1~1% 未満.1% 未満 2) 頻度不明注 ある. 精 神 頭痛, 浮動性めまい, 不眠 失神 以下のアゾール系抗真菌剤 ( 経口又は注射剤 ) イトラコナゾールイトリゾールボリコナゾールブイフェンドミコナゾールフロリードケトコナゾール ( 国内未発売 ) (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) これら薬剤との併用により, 本剤の血中濃度が上昇し, 抗凝固作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそれがある.[ 薬物動態 の項参照 ] CYP3A4 及び P- 糖蛋白の強力な阻害によりクリアランスが減少する. 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 抗凝固剤ヘパリン製剤低分子量ヘパリン製剤 ( エノキサパリンナトリウム等 ) フォンダパリヌクスナトリウムワルファリンカリウム等 血小板凝集抑制作用を有する薬剤クロピドグレル硫酸塩チクロピジン塩酸塩等サリチル酸誘導体アスピリン等非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤ナプロキセンジクロフェナクナトリウム等 血栓溶解剤ウロキナーゼ t-pa 製剤 ( アルテプラーゼ等 ) フルコナゾールホスフルコナゾール クラリスロマイシンエリスロマイシン リファンピシン フェニトインカルバマゼピンフェノバルビタールセイヨウオトギリソウ (St. John s Wort, セント ジョーンズ ワート ) 含有食品 これら薬剤との併用により, 出血の危両剤の抗凝固作用が相加険性が増大するおそれがあるので, 的に増強される. 観察を十分に行い, 注意すること. 血小板凝集抑制作用を有する薬剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, これらの薬剤と本剤の併用については, 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること. 投与中は観察を十分に行い, 注意すること. これら薬剤との併用により, 出血の危険性が増大するおそれがあるので, 観察を十分に行い, 注意すること. これら薬剤との併用により本剤の血中フルコナゾールがCYP3A4 濃度が上昇したとの報告がある. 深部を阻害することにより本剤静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症のクリアランスが減少する後の初期 3 週間は, 治療上やむを得なおそれがある. いと判断された場合を除き, これらの薬これらの薬剤がCYP3A4 剤との併用を避けること. 非弁膜症性及び P- 糖蛋白を阻害するこ心房細動患者における虚血性脳卒とにより本剤のクリアラン中及び全身性塞栓症の発症抑制, 並スが減少する. びに深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症患者における初期 3 週間治療後の再発抑制では, 本剤 mg1 日 1 回投与を考慮する, あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し, 本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること.[ 薬物動態 の項参照 ] リファンピシンとの併用により本剤のリファンピシンがCYP3A4 血中濃度が低下し, 抗凝固作用が減及び P- 糖蛋白を強力に誘弱したとの報告がある.[ 薬物動態 導することにより本剤のクの項参照 ] リアランスが増加する. 併用により本剤の血中濃度が低下するおそれがある. 本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される. 本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される. これらの薬剤等が CYP3A4 を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する. 4. 副作用非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制国内データ : 国内第 Ⅲ 相試験において, 本剤 15mg( クレアチニンクリアランス 3~49mL/min の患者には mg) が 1 日 1 回投与された 639 例中 326 例 (51.%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 主な副作用は, 鼻出血 88 例 (13.8%), 皮下出血 5 例 (7.8%), 歯肉出血 4 例 (6.3%), 血尿 24 例 (3.8%), 結膜出血 23 例 (3.6%), 尿中血陽性 18 例 (2.8%), 貧血 17 例 (2.7%), 創傷出血 15 例 (2.3%), 喀血 14 例 (2.2%), 口腔内出血 12 例 (1.9%), 痔出血 11 例 (1.7%), 便潜血陽性 9 例 (1.4%), 網膜出血 7 例 (1.1%), メレナ 7 例 (1.1%), 便潜血 7 例 (1.1%), 出血 7 例 (1.1%) 等であった.( イグザレルト錠承認時 ) 外国データ : 国外第 Ⅲ 相試験において, 本剤 2mg( クレアチニンクリアランス 3~49mL/min の患者には 15mg) が 1 日 1 回投与された 7,111 例中 2,96 例 (29.5%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 主な副作用は, 鼻出血 5 3 7 例 ( 7. 6 % ), 歯肉出血 1 9 6 例 ( 2. 8 % ), 血尿 1 9 5 例 ( 2. 7 % ), 血腫 1 2 4 例 ( 1. 7 % ), 斑状出血 1 1 7 例 ( 1. 6 % ), 挫傷 9 4 例 ( 1. 3 % ), 貧血 9 2 例 ( 1. 3 % ), 直腸出血 8 9 例 (1.3%), 胃腸出血 81 例 (1.1%), 結膜出血 77 例 (1.1%) 等であった.( イグザレルト錠承認時 ) 深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制国内データ : 国内第 Ⅲ 相試験において, 本剤 mg 又は 15mg の 1 日 2 回 3 週間投与後に 15mg が 1 日 1 回投与された深部静脈血栓症 (DVT) 患者 22 例中 8 例 (36.4%) 及び 25 例中 7 例 (28.%), 並びに本剤 15mg の 1 日 2 回 3 週間投与後に 15mg が 1 日 1 回投与された肺塞栓症 (PE) 患者 3 例中 15 例 (5.%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた. 合計 77 例中 3 例 (39.%) に認められた副作用で主なものは皮下出血 8 例 (.4%), 鼻出血 6 例 (7.8%), 血便排泄 4 例 (5.2%) 等であった.( イグザレルト錠効能追加承認時 ) 外国データ : 国外第 Ⅲ 相試験において, 本剤 15mg の 1 日 2 回 3 週間投与後に 2mg が 1 日 1 回投与された DVT 患者 1,718 例及び PE 患者 2,412 例に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) がそれぞれ 41 例 (23.3%) 及び 776 例 (32.2%) に認められた. 合計 4,13 例中 1,177 例 (28.5%) に認められた副作用で 神 経 系 感 覚 器 結膜出血 耳出血 歯肉出血 肛門出血, 下痢, 悪心, 痔核, 口腔内出血, 血便, 腹痛, 消 化 器 便潜血, 上腹部痛, 消化不良, 便秘, 嘔吐, 吐血, 口内乾燥, 胃食道逆流性疾患, 胃炎 腎 臓 生殖器筋 骨格系皮膚斑状出血 過敏症 その他 挫傷 注 3) 性器出血, 月経過多四肢痛, 関節痛皮下出血, 皮下血腫, 脱毛, 皮膚裂傷 創傷出血, 処置後出血, 無力症, 末梢性浮腫, 食欲減退, 疲労, 硬膜下血腫 アミラーゼ上昇, リパーゼ上昇 循環器血腫頻脈, 低血圧血管偽動脈瘤形成 呼 吸 器 鼻出血, 喀血 呼吸困難 *# 血 液 貧血 INR 増加, ヘモグロビン減少, 鉄欠乏性貧血 ALT(GPT) 上昇, 肝 臓 AST(GOT) 上昇, 血中ビリルビン上昇, Al-P 上昇 血尿 尿中血陽性 発疹, 痒, アレルギー性皮膚炎 血小板増加症 ( 血小板数増加等 ) γ-gtp 上昇, 直接ビリルビン上昇 尿路出血, 腎クレアチニン クリアランス減少, 血中クレアチニン上昇, 腎機能障害,B U N 上昇 筋肉内出血擦過傷 蕁麻疹 ( 全身性痒症等 ), アレルギー反応, 血管浮腫 限局性浮腫, 倦怠感, 創部分泌, 発熱 LDH 上昇 注 1) 頻度は非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験 2 試験, 及び DVT 又は PE 患者を対象とした国内外第 Ⅲ 相試験 4 試験の成績を合算している. 注 2 ) 主に, 非弁膜症性心房細動,D V T 又は P E 患者以外の患者 ( 下肢整形外科大手術施行後の患者等 ) を対象とした臨床試験における報告及び自発報告等に基づく副作用であるため頻度不明注 3)DVT 又は PE 患者を対象とした国外第 Ⅲ 相試験の 55 歳未満の女性における頻度は 12.4%( 例 /84 例 ) であった. 5. 高齢者への投与一般に高齢者では腎機能などの生理機能が低下しているため, 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること. なお, 非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第 Ⅲ 相試験において 7 5 歳以上の患者では75 歳未満の患者と比較し, 重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発現率が高かった. 6. 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 (1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので, 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと. [ 動物実験で胎盤通過性 ( ラット ), 子宮内出血, 母動物に毒性があらわれる用量で総奇形発生率の増加 ( ウサギ ), 死産の増加等の胚 胎児毒性, 出生児の生存率低下及び一般状態の悪化 ( ラット ) が報告されている.] (2) 授乳中の女性に投与することを避け, やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること.[ 動物実験 ( ラット ) で乳汁中に移行することが報告されている.] 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない.[ 使用経験がない.] 8. 過量投与徴候と症状 : 本剤を過量投与した場合, 出血性合併症が生じるおそれがある. 処置 : 本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていない. 吸収を抑えるために活性炭投与を考慮すること. 出血が認められる場合は, 以下の処置を行うこと. (1) 適宜, 次回の投与を延期するか, 投与を中止すること. 本剤の消失半減期は5~13 時間である. [ 薬物動態 の項参照 ] (2) 症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること. (3) 機械的圧迫 ( 高度の鼻出血等 ), 出血管理のための外科的止血, 補液及び血行動態の管理, 血液製剤 ( 合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血, 新鮮凍結血漿輸注を行う ) 又は血小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること. 蛋白結合率が高いので, 血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる. 9. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること.[P TPシートの誤飲により, 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し, 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている.]( イグザレルト錠 ) 承認条件医薬品リスク管理計画を策定の上, 適切に実施すること. 包装錠剤 mg:ptp 包装 錠 ( 錠 ),14 錠 (14 錠 ),5 錠 ( 錠 5), バラ包装 5 錠 15mg:PTP 包装 錠 ( 錠 ),14 錠 (14 錠 ),5 錠 ( 錠 5), バラ包装 5 錠細粒剤 mg 9 包 (3 包 3) 15mg 9 包 (3 包 3) 詳細は, 製品添付文書をご参照ください. 警告 禁忌を含む使用上の注意の改訂には十分ご留意ください. [ 錠剤 ]*216 年 4 月改訂 ( 第 6 版 ) [ 細粒 ]# 2 1 6 年 4 月改訂 ( 第 3 版 ) 217 年 1 月作成 (2171)XAR-.(MH/DI) L.JP.MKT.XA..216.1251 資材記号 XAR166