薬物動態開発の経緯特性製品概要臨床成績副作用 mgを空腹時に単回経口投与副作用また日本人及び白人健康成人男性においてアピキサバン薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項1. 血中濃度 (1) 単回投与 (CV185013) 11) 日本人健康成人男性

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くうしょうかいて
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1 薬物動態開発の経緯特性製品概要臨床成績副作用 mgを空腹時に単回経口投与副作用また日本人及び白人健康成人男性においてアピキサバン薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項1. 血中濃度 (1) 単回投与 (CV18513) 11) 日本人健康成人男性 12 例にアピキサバン 2.5 1mg を空腹時に単回経口投与したとき投与後時間で最高血漿中濃度に達し消失半減期は 6 8 時間であった単回投与時のアピキサバンの血中濃度 mg 投与単回投与時のアピキサバンの薬物動態パラメータ平均値 SD 時間アピキサバン投与量 Cmx - Tmx b T 1/2c 2.5mg(n=12) 52.5(16) 466(17) 3.5(1.5 ~ 6.) 6.12(1.21) 1mg(n=12) 175.7(22) 1,628(18) 3.(1. ~ 6.) 8.11(4.18) n=1 幾何平均値 ( 変動係数 %) b 中央値 ( 最小値最大値 ) c 算術平均値 ( 標準偏差 ) Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 Tmx: 最高血漿中濃度到達時間 T1/2: 消失半減期承認用法用量外 mg 投与時 8 歳以上 ( 高齢者への投与の項参照 ) 体重 6kg 以下血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上間平均値 SD したときの薬物動態を比較した結果薬物動態パラメータの差はなかった Cmx は両群で同程度であり高用量 5mg 投与における - は日本人でやや低値 ( 22%) であった日本人及び白人に対するアピキサバン単回投与時の薬物動態承認用法用量外 Cmx , 8, 6, 4, - 2, 日本人白人 Cmx (mg) 日本人白人投与量 (mg) 各群 (n=12) の幾何平均投与量開発の経緯特性製品概要臨床成績34 35

2 薬物動態開発の経緯特性製品概要臨床成績副作用(3) 薬物動態に対する食事の影響 ( 海外データ )(B66119)13) 副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(2) 反復投与 (CV18546) 12) 日本人健康成人男性 6 例にアピキサバン 1 回 2.5 5mg を 1 日 2 回朝夕空腹時に 7 日間反復経口投与した健康成人 22 例にアピキサバン 5mg を空腹時及び食後 ( 標準的な高脂肪高カロリー食摂取後 ) に単回経口投とき投与 3 日目に定常状態に到達し両用量で同程度の濃度の累積が認められた ( 累積係数 ) 与したとき食後投与時の Cmx と - は空腹時に比較してそれぞれ約 15% 及び約 2% 低下した 7 日間投与後のアピキサバンのT1/2は8 1 時間であった朝夕投与は 12 時間毎に行い朝投与は1 時間の絶食後夕投与は 3 時間の絶食後に実施した薬物動態パラメータに対する食事の影響反復投与時のアピキサバンの血中濃度薬物動態パラメータアピキサバン投与量投与方法調整済み幾何平均幾何平均値の比点推定値 (9% 信頼区間 ) :1 回 2.5mg 1 日 2 回投与 :1 回 5mg 1 日 2 回投与平均値 Cmx - 5mg 空腹時投与 (n=22) mg 食後投与 (n=22) mg 空腹時投与 (n=22) 1,229. 5mg 食後投与 (n=22) Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 n=21 食後投与 / 空腹時投与.85(.79 ~.91) 食後投与 / 空腹時投与.8(.75 ~.85) 5 時間反復投与時のアピキサバンの薬物動態パラメータ (7 日目の午前投与後 ) アピキサバン投与量投与方法 Cmx (TAU) Tmx b T1/2 c 累積係数トラフ値 2.5mg 1 日 2 回 (n=6) (21) (17) (1. 4.) (2.9) (12) (18) 5mg 1 日 2 回 , (n=6) (13) (11) (3. 4.) (4.1) (19) (11) T 1/2 をのぞく PK パラメータは 7 日目の 12 時間のデータより算出した T 1/2 は 7 日目の午後投与のアピキサバン濃度推移より算出したトラフ値 (Cmin) は 7 日目の投与 12 時間後の濃度幾何平均値 ( 変動係数 %) b 中央値 ( 最小値最大値 ) c 算術平均値 ( 標準偏差 ) Cmx: 最高血漿中濃度 (TAU):1 投与区間における血漿中濃度 - 時間曲線下面積 Tmx: 最高血漿中濃度到達時間 T1/2: 消失半減期開発の経緯特性製品概要臨床成績承認用法用量外 8 歳以上 ( 高齢者への投与の項参照 ) 体重 6kg 以下血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 36 37

3 薬物動態開発の経緯特性製品概要臨床成績副作用(5) 薬物動態に対する肝機能障害の影響 ( 海外データ )(CV18525)15) 副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(4) 薬物動態に対する腎機能障害の影響 ( 海外データ )(CV18518) 14) 腎機能障害者軽度 ( クレアチニンクリアランス [CLcr]51 8mL/min:1 例 ) 中等度 (CLcr 3 5mL/min: 7 例 ) 重度 (CLcr 15 29mL/min:7 例 ) 及び腎機能正常成人 (CLcr>8mL/min:8 例 ) にアピキサバン1mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す回帰モデルによる推定結果から腎機能障害が軽度 (24 時間の CLcr=65mL/min) 中等度(24 時間の CLcr=4mL/min) 及び重度 (24 時間のCLcr=25mL/min) の被験者で腎機能が正常な被験者 (24 時間のCLcr=1mL/min) と比較してアピキサバンのCmxの幾何平均値はそれぞれ2% 3% 及び4% 高く - の幾何平均値はそれぞれ16% 29% 及び38% 高かった 24 時間のCLcrが15mL/minと非常に低い場合でも腎機能が正常な被験者からのの増加率は約 44% と推定された腎機能別アピキサバンの血中濃度 / (1.43 ~ 1.982) 時間薬物動態パラメータに対する腎機能障害の影響薬物動態パラメータ Cmx - 承認用法用量外軽度腎機能障害腎機能正常 24 時間 CLcr (ml/min) 中等度腎機能障害重度腎機能障害平均値 +SD 調整済み幾何平均値幾何平均値の比点推定値 (9% 信頼区間 ) / 1 1.2(.914 ~ 1.138) / (.857 ~ 1.249) / (.824 ~ 1.32) / (.83 ~ 1.37) / (1.17 ~ 1.325) / (1.3 ~ 1.621) / (1.38 ~ 1.829) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) ( 抜粋 ) (4) 腎不全 ( クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない ] 使用上の注意 ( 抜粋 ) (3) 腎障害 ( クレアチニンクリアランス 15 5mL/min) のある患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある ] 軽度肝機能障害 8 例 (Child-Pugh A) 中等度肝機能障害 8 例 (Child-Pugh B) 健康成人 16 例にアピキサバン 5mg を単回経口投与したとき肝障害を有する成人 ( 軽度及び中等度 ) と健康成人の薬物動態は類似していた肝機能別アピキサバンの血中濃度時間薬物動態パラメータに対する肝機能障害の影響肝機能障害の程度正常 (n=16) 軽度 (n=8) 中等度 (n=8) Cmx 軽度の肝障害を有する被験者 (Child-Pugh 分類クラス A) 中等度の肝障害を有する被験者 (Child-Pugh 分類クラス B) 健康被験者 - Tmx b T 1/2 c CLT/F (L/h) CLR (L/h) UR c (%) 123 1, (26) (35) (1. 4.) (1.2) (35) (41) (4.6) 14 1, (29) (3) (2. 4.) (7.) (34) (29) (4.8) 115 1, (25) (28) (2. 4.) (16.8) (41) (49) (5.5) 幾何平均値 ( 変動係数 %) b 中央値 ( 最小値最大値 ) c 算術平均値 ( 標準偏差 ) Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 Tmx: 最高血漿中濃度到達時間 T1/2: 消失半減期 CLT/F: 見かけ上の全身クリアランス CLR: 腎クリアランス UR(urinry recovery): 尿中回収率承認用法用量外 8 歳以上 ( 高齢者への投与の項参照 ) 体重 6kg 以下血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) ( 抜粋 ) (3) 血液凝固異常及び臨床的に重要な出血リスクを有する肝疾患患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある ] 使用上の注意 ( 抜粋 ) (2) 重度の肝障害のある患者 [ 使用経験がない ] 開発の経緯特性製品概要臨床成績38 39

薬物動態開発の経緯特性製品概要臨床成績副作用(8) 母集団薬物動態及び曝露反応解析副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(6) 薬物動態に対する年齢及び性別の影響 ( 海外データ )(CV18522) 16) 21 4 歳の男女 4 例 65 79 歳の男女 39 例の健康成人にアピキサバン 2mg を単回経口投与したとき Cmx

4 薬物動態開発の経緯特性製品概要臨床成績副作用(8) 母集団薬物動態及び曝露反応解析副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(6) 薬物動態に対する年齢及び性別の影響 ( 海外データ )(CV18522) 16) 21 4 歳の男女 4 例歳の男女 39 例の健康成人にアピキサバン 2mg を単回経口投与したとき Cmx に年齢の影響は認められなかったが - は高齢者で 32% 高かったまた女性の Cmx 及び - は男性と比較して 18% 及び 15% 高かった薬物動態パラメータに対する年齢及び性別の影響年齢性別薬物動態パラメータ Cmx - (ng h/ml) Cmx - (ng h/ml) 年齢層調整済み幾何平均若年 (21 ~ 4 歳 ) (n=4) 高齢 (65 79 歳 ) (n=39) 若年 (21 ~ 4 歳 ) (n=4) 3,433 高齢 (65 79 歳 ) (n=39) 4,541 男性 (n=4) 31. 女性 (n=39) 男性 (n=4) 3,68 女性 (n=39) 4,235 Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積承認用法用量外幾何平均値の比点推定値 (9% 信頼区間 ) 高齢 / 若年 1.7(.96 ~ 1.19) 高齢 / 若年 1.32(1.2 ~ 1.46) 女性 / 男性 1.18(1.6 ~ 1.31) 女性 / 男性 1.15(1.4 ~ 1.27) (7) 薬物動態に対する体重の影響 ( 海外データ )(CV18559) 17) 体重 5kg 以下 18 例 65 85kg18 例及び12kg 以上 19 例の健康成人にアピキサバン 1mgを単回経口投与したとき Cmx 及び- は 65 85kg 群と比較して5kg 以下群では約 3% 及び約 2% 高く 12kg 以上群では約 3% 及び約 2% 低かった薬物動態パラメータに対する体重の影響薬物動態パラメータ Cmx - 体重群調整済み幾何平均幾何平均値の比点推定値 (9% 信頼区間 ) 低体重 (5kg 以下 ) (n=18) 264 低体重 / 標準体重 1.272(1.75 ~ 1.56) 高体重 (12kg 以上 )(n=19) 144 高体重 / 標準体重.692(.586 ~.818) 標準体重 (65 ~ 85kg)(n=16 ) 27 低体重 (5kg 以下 ) (n=18) 2,424 低体重 / 標準体重 1.198(1.11 ~ 1.419) 高体重 (12kg 以上 )(n=19) 1,561 高体重 / 標準体重.771(.652 ~.912) 標準体重 (65 ~ 85kg)(n=16 ) 2,24 標準体重群の 2 例はデータ解析から除外した Cmx: 最高血漿中濃度 - : 無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積承認用法用量外 8 歳以上 ( 高齢者への投与の項参照 ) 体重 6kg 以下血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上使用上の注意 ( 抜粋 ) (4) 高齢者 ( 高齢者への投与の項参照 ) (5) 低体重の患者 [ 低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがある ] 5. 高齢者への投与一般に高齢者では腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので患者の状態を観察しながら慎重に投与すること特に 8 歳以上の患者に対しては腎機能低下 ( 血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 ) 及び体重 (6kg 以下 ) に応じて本剤を減量すること ( 用法用量に関連する使用上の注意薬物動態の項参照 ) 母集団薬物動態解析は第 Ⅰ 相試験 8 試験心房細動患者を対象とした第 Ⅱ 相試験 1 試験及び第 Ⅲ 相試験 1 試験のデータに急性冠症候群患者 ( 承認外の効能効果 ) を対象とした第 Ⅱ 相試験 2 試験のデータを加えて 4,385 例 ( そのうち3,71 例は心房細動患者 ) を対象とした 18) アピキサバンの曝露量と抗 FⅩ 活性の相関 ( 薬力学 ) 血漿中アピキサバン濃度と抗 FⅩ 活性との関係は線形モデルにより最もよく表されたアピキサバン血漿中濃度に対する抗 FⅩ 活性 (IU/mL) bserved Predicted 特殊集団における薬物動態母集団薬物動態解析において体重腎機能性別及び年齢などの内因性因子がアピキサバンの曝露量に及ぼす影響の大きさについて推定を行いこれらの因子による典型的な患者 ( 体重 7kg クレアチニンクリアランス8mL/min 65 歳の非アジア人心房細動男性患者 ) からの変化は概ね25% 未満と推定された服用忘れ及び休薬時の曝露量の推定血漿中アピキサバン濃度アピキサバンを服用し忘れた場合には気づいたときにすぐに1 回量を服用しその後通常どおり1 日 2 回服用するよう指導すること服用し忘れた場合でも一度に2 回量を服用しないよう指導することなお患者が服薬を忘れ次の服薬予定時に飲み忘れたものを同時に服用した場合予定どおりに服薬した場合と比較し服薬後 24 時間の及びCmxは19% 及び32% 上昇すると予測されたさらに服薬を忘れた後に次の服薬予定時の6 時間前に飲み忘れたものを服用した場合予定どおりに服薬した場合と比較して及びCmxは1% 及び17% 上昇すると予測されたこのような服薬パターンでの曝露量の変化は比較的軽微であった体重 7kg クレアチニンクリアランス8mL/min 65 歳の非アジア人心房細動男性患者がアピキサバン5mg 1 日 2 回投与を受け CYP3A4/P- 糖蛋白阻害薬は併用していない条件での血漿中濃度 - 時間プロファイルを母集団薬物動態モデルを用いて予測した効能又は効果非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制使用上の注意 ( 抜粋 ) 2. 重要な基本的注意 ( 抜粋 ) (11) 患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること本剤を服用し忘れた場合には気づいたときにすぐに 1 回量を服用しその後通常どおり 1 日 2 回服用するよう指導すること服用し忘れた場合でも一度に 2 回量を服用しないよう指導すること開発の経緯特性製品概要臨床成績4 41

5 薬物動態開発の経緯特性開発の経緯特性製品概要製品概要臨床成績臨床成績副作用(9) 薬物動態パラメータに対する内因性要因の影響第 Ⅰ 相の薬物動態試験や母集団薬物動態解析の結果アピキサバンの曝露量に対する腎機能肝機能年齢性別体重などの影響は限定的であることが示されているこれらの因子を個別に持つ場合には用量調節の必要はないが複数の因子を同時に持つ場合には曝露量の増加と出血のリスクが高くなることを考慮し減量する必要があることが示唆されているアピキサバンの薬物動態パラメータに対する内因性要因の影響腎機能障害重度 (CLcr:15~29mL/min) 中等度 (CLcr:3~5mL/min) 軽度 (CLcr:51~8mL/min) 年齢 65 歳以上体重 12kg 以上 5kg 以下肝機能中等度 (Child-Pugh 分類クラス B) 軽度 (Child-Pugh 分類クラス A) 性別女性内因性要因 PK Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx Cmx 倍数変化と 9% 信頼区間推奨投与量腎機能障害注 ) 減量定を確認重度 : 慎重投与中等度 : 慎重投与軽度 : 用量調節なし年齢注 ) 減量定を確認 65 歳以上 : 慎重投与体重注 ) 減量定を確認 12kg 以上 : 用量調節なし 5kg 以下 : 慎重投与肝機能中等度 : 用量調節なし軽度 : 用量調節なし性別女性 : 用量調節なし健康成人男性 6 例にアピキサバンを 1mg 1 日 1 回または 2.5mg あるいは 5mg 1 日 2 回 7 日間反復経口投与したときいずれも投与 3 日目に定常状態に到達した 7 日間投与後のアピキサバンの Cmx 及びは 1mg 1 日 1 回投与のほうが 5mg 1 日 2 回投与より高かったがトラフ値は 5mg 1 日 2 回のほうが高かった投与回数とアピキサバンの血中濃度 1, 1 2.5mg 1 日 2 回 5mg 1 日 2 回 1mg 1 日 1 回平均値 ±SD 薬物動態パラメータと投与回数アピキサバン投与量投与方法 Cmx (TAU) 時間 Tmx b T1/2 c 累積係数トラフ値 2.5mg 1 日 2 回 (n=5 ) (37) (35) (3. 9.) (1.8) (18) (17) 5mg 1 日 2 回 , (n=6) (1) (9) (2. 4.) (3.3) (22) (2) (1) 投与回数と薬物動態 ( 海外データ )(CV1852)19) 副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項対照に対する変化 1mg 1 日 1 回 , (n=6) (15) (16) (3. 4.) (7.2) (23) (43) PK パラメータは 1 日 2 回投与の 7 日目の ~ 12 時間のデータより算出したトラフ値は 1 日 2 回及び 1 日 1 回投与の朝投与後それぞれ 12 または 24 時間後のアピキサバン濃度 (TAU) は 1 日 2 回投与では 12 時間 1 日 1 回投与では 24 時間幾何平均値 ( 変動係数 %) b 中央値 ( 最小値 ~ 最大値 ) c 算術平均値 ( 標準偏差 ) Cmx: 最高血漿中濃度 (TAU):1 投与区間における血漿中濃度 - 時間曲線下面積 Tmx: 最高血漿中濃度到達時間 T1/2: 消失半減期 1 例は有害事象にて服用中止承認用法用量外使用上の注意 ( 抜粋 ) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) ( 抜粋 ) (3) 血液凝固異常及び臨床的に重要な出血リスクを有する肝疾患患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある ] (2) 重度の肝障害のある患者 [ 使用経験がない ] (4) 腎不全 ( クレアチニンクリアランス15mL/min 未満 ) の患者 [ 使用経験がない ] (3) 腎障害 ( クレアチニンクリアランス15 5mL/min) のある患者 [ 出血の危険性が増大するおそれがある ] 用法及び用量通常成人にはアピキサバンとして1 回 5mgを 1 日 2 回経口投与する (4) 高齢者 ( 高齢者への投与の項参照) なお年齢体重腎機能に応じてアピキサバンとして 1 回 2.5mg 1 日 2 回投与へ減量する (5) 低体重の患者 [ 低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれがある ] 用法用量に関連する使用上の注意 5. 高齢者への投与次の基準の 2 つ以上に該当する患者は出血のリスクが高く本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため 1 回 2.5mg 1 日 2 回経口投与する ( 臨床成績の項参照) 一般に高齢者では腎機能が低下し本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので患者の状態を観察しながら慎重に投与すること特に8 歳以上の患者に対しては腎機能低下 ( 血清クレアチニン1.5mg/dL 以上 ) 及び体重 (6kg 以下 ) に応じて 8 歳以上 ( 高齢者への投与の項参照) 体重 6kg 以下血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上本剤を減量すること ( 用法用量に関連する使用上の注意薬物動態の項参照) 非臨床試験に関する事項

6 薬物動態開発の経緯特性製品概要臨床成績副作用妊娠動物における胎盤通過 ( ラットマウスウサギ副作用薬物動態薬物動態非臨床試験に関する事項非臨床試験に関する事項(11) 薬物相互作用 ( 海外データ ) アピキサバンの薬物動態は CYP3A4/5またはP-gp 阻害あるいは誘導作用を有する薬剤により影響を受ける可能性がある強力なCYP3A4/5 及び P-gpの阻害剤であるケトコナゾール併用時にはが2 倍及び Cmxが1.6 倍増加し 2) 強力な誘導剤であるリファンピシン併用時にはは54% Cmxは42% 低下した 21) 中等度のCYP3A4 及びP-gpの阻害薬であるジルチアゼムとの併用投与時にはが1.4 倍及びCmx が1.3 倍増加し 22) CYP3A4には影響を与えないP-gp 阻害薬であるナプロキセン併用時にはが1.5 倍及びCmxが1.6 倍増加した 23) またエノキサパリンとの併用時にはアピキサバンの曝露量に影響はなかったが Ⅹ 因子の阻害は相加的であった 24) )1 4) 妊娠ラットに [ 14 C] アピキサバン 5mg/kg を経口投与したときアピキサバンは胎盤及び羊膜ならびに胎児の血液脳腎臓及び肝臓に速やかに分布し Tmx は 4 時間であった胎児血中 Cmx は母体血中の 36 % であったまた妊娠ラットにアピキサバン3,mg/kg/ 日を経口投与したとき胎児中濃度の Cmxは母動物血漿中濃度のCmxの9% であった妊娠マウスにアピキサバン 6 1,5mg/kg/ 日を経口投与したときアピキサバンの胎児中濃度の Cmx は母動物血漿中濃度の 1% であった妊娠ウサギにアピキサバン5mg/kgを経口投与したときアピキサバンの胎児血漿中濃度は母体血漿中濃度の1% であった (12)QT 間隔に対する影響 ( 海外データ ) 25) 乳汁移行性 ( ラット ) 5) 哺育ラットに [ 14 C] アピキサバン 5mg/kg を経口投与したとき乳汁中及び血漿中のアピキサバンの経時変化健康成人 4 例にアピキサバンの臨床用量を超える用量 (5mg) を1 日 1 回 3 日間反復経口投与したときプラセボで補正したQTc 間隔は延長しなかったは類似しており血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比 () は3であった乳汁中放射能のアピキサバンの % は未変化体が占めた 2, 26) 2. 吸収 ( 海外データ ) アピキサバンの投与量 1mg までの絶対バイオアベイラビリティは約 5% であった 26, 28, 3 36) 4. 代謝排泄 ( 海外データ ) アピキサバンは主にCYP3A4/5によって代謝される 3-オキソピペリジニル基の- 脱メチル化及び水酸化がアピキサバンの主な代謝部位である未変化体が活性本体でありその代謝物は薬理活性を持たない 3. 分布 ( 海外データなど ) 分布容積 ( 海外データ ) 26) 健康成人 6 例にアピキサバン.5 5mg を静脈内投与したとき分布容積は約 21L であった健康成人に 14 C-アピキサバンを経口投与したとき約 27% は未変化体として腎から排泄され 73% はCYP による代謝や胆汁排泄などの腎外クリアランスにより排泄され投与量の約 25% が代謝物として主として糞中に排泄されたアピキサバンの全身クリアランスは約 3.3L/hであり消失半減期は約 12 時間であるヒトにおけるアピキサバンの推定代謝経路開発の経緯特性製品概要臨床成績血清蛋白結合率 ( 海外データ ) 27) アピキサバンのヒト血清蛋白結合率は約 87% であった組織内分布 ( 海外データ ) 28) アピキサバンはヒト血球にも移行し血漿中濃度に対する全血中濃度の比は.7.8 であった S3H M1 H M2 組織内分布 ( ラット ) 29) 雄ラットに [ 14 C] アピキサバン2mg/kgを経口投与したときアピキサバンは広く組織に分布した高い組織中濃度を認めたのは膀胱消化管及び甲状腺でありいずれも血中または血漿中濃度に対する組織中濃度の比が1を超えた一方最も低かったのは中枢系組織であり比は.1 未満であった H アピキサバン S3H H CH3 CH3 H M4 M7 M1 承認用法用量外 8 歳以上 ( 高齢者への投与の項参照 ) 体重 6kg 以下血清クレアチニン 1.5mg/dL 以上 H M13 H M1:- 脱メチルアピキサバン硫酸抱合体 M2:- 脱メチルアピキサバン M4: 水酸化アピキサバン ( 位置未決定 ) M7: 水酸化アピキサバン ( ケトラクタム環の 3 位 ) M1: 水酸化 - 脱メチルアピキサバン硫酸抱合体 -1 M13: 水酸化 - 脱メチルアピキサバン

薬物動態開発の経緯特性製品情報(3) 薬物動態に対する食事の影響 ( 外国人データ )(B66119)12) 品情報臨床成績臨床成績薬物動態薬物動態薬効薬理薬効薬理一般薬理毒性一般薬理毒性(2) 反復投与 (CV18546) 11) 日本人健康成人男性 6 例にアピキサバン 1 回 2.5

薬物動態開発の経緯特性製品情報(3) 薬物動態に対する食事の影響 ( 外国人データ )(B66119)12) 品情報臨床成績臨床成績薬物動態薬物動態薬効薬理薬効薬理一般薬理毒性一般薬理毒性(2) 反復投与 (CV18546) 11) 日本人健康成人男性 6 例にアピキサバン 1 回 2.5 薬物動態開発の経緯特性製品情報2.5 1 25 5mgを空腹時に単回経口投与品情報また日本人及び白人健康成人男性においてアピキサバン臨床成績臨床成績薬物動態薬物動態薬効薬理薬効薬理一般薬理毒性一般薬理毒性1. 血中濃度 (1) 単回投与 (CV18513) 1) 日本人健康成人男性 12 例にアピキサバン2.5 1mgを空腹時に単回経口投与したとき投与後 3 3.5 時間で最高血漿中濃度に達し