アミオダロン塩酸塩速崩錠 TE の開発 トーアエイヨー研究開発部製薬技術研究所製剤技術センター菊池浩一 本日の内容 会社紹介 製品開発コンセプト規格追加, 速崩錠の申請 製剤設計製造方法, 誤投与対策, 製剤評価 1 会社紹介 ( アミオダロン錠 ) 不整脈治療剤 ( 日本薬局方 ) アミオダロン塩

アミオダロン塩酸塩速崩錠 TE の開発 トーアエイヨー研究開発部製薬技術研究所製剤技術センター菊池浩一 本日の内容 会社紹介 製品開発コンセプト規格追加, 速崩錠の申請 製剤設計製造方法, 誤投与対策, 製剤評価 1 会社紹介 ( アミオダロン錠 ) 不整脈治療剤 ( 日本薬局方 ) アミオダロン塩酸塩速崩錠 50mg 100mg 発売 特徴 : 二つの日本初!! 1 日本初のアミオダロン 50mg 錠医療現場の要望 より細やかな用量調節をしたい に貢献. 2 日本初のアミオダロン速崩錠 服用のし易さ考慮 少量の水で速やかに崩壊 服薬コンプライアンス向上 に貢献 2 41

製品開発コンセプト 3 製品開発コンセプト ~ 先発製剤 ~ アンカロン錠 (100 mg) 成分 : アミオダロン塩酸塩 Vaughan Williams 分類第 Ⅲ 群に属する抗不整脈薬として, 世界各国で広く使用されている. 有効性が高いものの重篤な副作用として, 間質性肺炎等が認められている. その適応は 生命の危機のある再発性不整脈で他の抗不整脈が無効か, 又は使用出来ない場合 となっている. 切り札的な使用 4 製品開発コンセプト ~ 医療ニーズの確認 ~ 用量調節する機会が多くて大変. 分割し難い 分割片の管理が大変 用法用量の幅が広くて, 併用薬も多い. 治療初期には, 比較的大量に服用 維持期には, 極力低用量にしたい 5 低用量規格で飲みやすい製剤があれば良いのに 42

規格追加に関するまとめ アミオダロン塩酸塩 Essential Drug である. 最後の切り札 的使用. 個々の患者にあわせた適切な投与設計が必要 副作用の問題 間質性肺炎 肺胞炎 肺繊維症 肝障害 調剤時曝露の問題 頻度の多い分割 規制区分上毒薬 厳重な管理が必要 端数の分割片の問題 低用量規格製剤 (50 mg) の開発 6 製品開発に関するまとめ 用量調節が可能な低用量規格製剤 複数錠飲んでも負担にならない服用性の良さ 高齢者にも飲みやすく取り扱いやすい 速崩壊性を有する服用性の良い 50mg 錠. 両規格とも直径 6~9mm の範囲で, 割線を持つ錠剤. 7 製剤設計 8 43

~ 原薬物性 ~ O CH2CH2CH2CH3 I CO OCH2CH2N CH2CH3 HCl I CH2CH3 原薬特性から考えられる製剤設計上の課題 1) 微妙な溶解性を示す. 水での溶出挙動.= 溶出 BE 難しい 2) 原薬物性の制御が必要.= 打錠障害リスク付着性が高い. 圧縮成形性に乏しい 水にぬれると油状化? する. 3) 主薬用量が多い. 錠剤が大きくなりすぎる. 9 ~ 製造方法 ~ 造粒乾燥整粒混合打錠 恒常的な品質を保証出来ること 製造上の問題点を精査すること 目的とした特性を持つ製剤とすること 自社の製造ラインを考慮すること 10 ~ 製造方法 ~ 造粒乾燥整粒混合打錠 造粒工程 ( 主薬の改質 ) 溶出性の制御 原薬の付着性改善 服用性の向上 混合工程 ( 後添加 ) 崩壊性の付与 成形性の付与 服用性の向上 11 44

~ 造粒 ~ ポイントは, 造粒時の添加剤投入のタイミング!! 造粒イメージ 結合液 1 予備混合 1 2 予備混合 2 3 造粒 4 表面改質 12 ~ 混合 ~ 混合工程のポイント 崩壊性を付与する 打錠末の粒度を揃える 服用感を向上させる 13 ~ 打錠 ~ 打錠障害の発生 - キシミ - 臼の内壁に杵の動きを阻害する固着が発生 14 45

~ 打錠 ~ 打錠障害の発生 - キシミへの対応 - 杵チップ部分の短縮による改善 杵と臼のクリアランスを精査杵臼のクリアランスを適度に設けることによって, キシミの発生抑制 杵側面への特殊加工処理スティッキング抑制の為に施した加工処理を側面に付与 臼内壁へのメッキ処理 15 ~ 杵デザイン設計 ~ 求められたデザイン 識別性の良い 大きな刻印 片面割線で片面刻印 付着を生じさせない面形成 ややゆるめな曲面 分割性の優れた割線 厚みの 30% 程度欲しい 16 ~ 杵デザイン設計 ~ 2 1 3 1 割線部分を小さくしました. 帯状部への食込みも無くビデオ検査機へも対応できる. 2 摩損の原因の一つであったエッジ部分のピークを削った. 3 曲面半径 R をゆるくすることで, 錠剤の杵への付着を軽減. 17 46

~ 医療過誤防止対策 ~ 表に製品名と規格および薬効名 不整脈治療剤 の記載 さらに 1 錠ごとに切り離しても製品確認しやすい設計 意匠登録第 1394886 号他 18 ~ 医療過誤防止対策 ~ 裏にも製品名と規格および薬効名 不整脈治療剤 の記載 バーコードを表示 19 製剤設計 ~ 製剤評価 ~ 20 47

~ 体内動態 ~ 血漿中薬物濃度 (ng/ml) 120 100 80 60 40 製剤 AUC0-48(ng hr/ml) CMAX(ng/mL) tmax(hr ) t1/2(hr ) アミオダロン塩酸塩速崩錠 100mg TE 標準製剤 100 mg 1396.06±462.03 83.05±29.37 6.7±1.4 15.61±2.14 1406.43±443.48 81.99±25.37 6.3±0.7 16.14±2.20 ( 平均値 ± 標準偏差 n=22) : アミオダロン塩酸塩速崩錠 TE : 標準製剤 20 0 0 12 24 36 48 時間 (hr) 21 ~ 安定性試験 ~ PTP/Al 袋 条件規格試験項目開始時 1M 3M 6M 12M 24M 36M 含量試験 99.9 100.0 99.3 99.7 純度試験 0.1 0.1 0.2 0.2 50mg 硬度 40 3.9 4.4 4.4 4.2 溶出性 95.2 94.9 94.4 95.2 75% 含量試験 99.4 100.0 99.6 99.8 RH 純度試験 0.1 0.1 0.2 0.2 100mg 硬度 4.6 4.7 4.4 4.8 溶出性 95.0 93.7 94.5 94.9 含量試験 99.9 99.7 100.7 100.2 100.6 100.7 純度試験 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 50mg 硬度 25 3.9 4.2 4.3 4.2 4.5 4.6 溶出性 95.2 93.9 95.2 95.4 93.9 94.1 60% 含量試験 99.4 101.3 100.4 100.3 101.8 100.43 RH 純度試験 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 100mg 硬度 4.6 4.4 4.6 4.3 4.6 4.6 溶出性 95.0 94.4 94.7 95.0 94.3 94.4 22 数値は 3 ロット 3 回の平均値 ~ 安定性試験 ~ 条件 規格 項目 開始時 1M 3M 6M 含量試験 101 100.8 99.8 100 50mg 硬度 4.87 1.78 1.55 1.49 40 溶出性 94 92.7 96.6 91.6 75% 含量試験 99.7 101.2 100.7 99.6 RH 100mg 硬度 6.16 2.75 2.12 2.22 溶出性 94.8 94.1 95.3 94.1 含量試験 101 100.2 100.4 50mg 硬度 4.87 2.52 2.78 25 溶出性 94 94.7 95 60% 含量試験 99.7 99.7 100.3 RH 100mg 硬度 6.16 3.4 3.59 溶出性 94.8 94.4 95.6 数値は 1 ロット 3 回の平均値 無包装 23 48

~ 簡易懸濁法への適応 ~ 適否 最小通過水 ( 約 55 ) 破壊 水サイズ 5 分 10 分 5 分 10 分 適 1 8Fr. 適 1 原薬付着性から, 懸濁のさせ方で, 回収率は変化する可能性がある. 懸濁させ方 画分 内容 50mg 錠 100mg 錠 A1 懸濁液上清 25 14.6 B1 懸濁液沈殿 60.2 70 C カップ シリンジ 10.6 8.1 カップの中で崩壊 懸濁させて D チューブ 0.3 0.4 シリンジに加える A1+B1 懸濁液 85.2 84.6 C+D 使用器具 10.9 8.4 A1+B1+C+D 全体 96.1 93.1 A2 懸濁液上清 31.4 18.6 B2 懸濁液沈殿 60.5 75.4 E シリンジ 2.8 2.9 シリンジ内に直接錠剤を投入して F チューブ 0.3 0.3 懸濁させる A2+B2 懸濁液 92 94.1 E+F 使用器具 3.1 3.2 A2+B2+E+F 全体 95 97.2 24 ~ 簡易懸濁法への適応 ~ シリンジの種類で吸着量は異なる A 社 B 社 C 社 懸濁液中含量 96.6% 91.3% 92.2% 洗浄 回収液中含量 100.6% 101.6% 103.4% 吸着量 4.0% 10.3% 11.2% 懸濁液中の主薬安定性 洗浄 回収液中含量には, チューブ洗浄液を含む 360 分放置後含量 50mg 錠 1 錠 100mg 錠 1 錠 懸濁上澄み 47.6mg(95.1%) 98.0mg(98.0%) 懸濁液沈殿 2.0mg( 4.0%) 1.5mg( 1.5%) 25 合計 49.6mg(99.1%) 99.5mg(99.5%) ~ 発売後の反響 ~ 速崩錠へのご評価 入院患者で, 中には口の中に入れておいてあとでベットの下に捨てる患者もいて困っている. 速崩錠なら少しの水で口の中で崩壊するから服薬コンプライアンスの向上が期待できますね とご評価いただいた. 水を入れたカップに錠剤を入れたところすぐに溶け始め, 少し振っていたので 15 秒ほどで溶けた. これは良いですね ~ との反応で, 是非使いたいとのお話でした. 50mg 錠へのご評価アミオダロンとワーファリンとを併用する事が多く, 相互作用で出血して大変な事になった経験がある.50mg 錠があるのは非常に助かる. 実は処方には 1 日 50mg の処方が結構あり分割して患者に渡している. 50mg 錠なら,100mg 錠を半分に割らなくてもそのまま PTP で提供できるので楽. また, 患者さんも半錠の薬を飲むよりは PTP から出して錠剤を飲む方が, 衛生的で気持ちが良いのではないか. 26 49

~ 発売後の反響 ~ ご指摘 ご意見 ご要望 1 パンフレットの毒薬の文字が小さい. これは毒薬という非常に重要な情報が分かり難いので大きな文字にした方が良い. 2 アミオダロン塩酸塩速崩錠 100mg TE は名前が長く, 処方が大変. 3 速崩錠のメリットが薄い. むしろ口腔内で少量の水で溶けるというプロモーションよりも簡易懸濁法で溶け易いといった方が薬剤師受けするのでは? 4DPC の部分ではメリットあり. 5100mg 錠に割線があるので 50mg 錠の必要性は無いのでは? 6 先発品にない 50mg や速崩錠という特徴をもった製品である点は評価できる (100mg を割って 150mg/ 日という処方も良く出ている ). ただ, 残念なのは 50mg と 100mg が同じ白色の錠剤である点. 大きさの違いがあるかもしれないが同じ白色だと一包化した時に間違いが起こるかもしれない. せっかく 50mg, 速崩錠と特徴を持った良い製剤を作っているのに, どうして錠剤の色を変える工夫しなかったのか. 27 ~ まとめ ~ 医療現場の声を元に開発した製剤は, 適度な 崩壊性を持ち, 先発製剤と同等の品質を示した. 特殊な製法, 製造機器を要せず各種添加剤の配合により, 医療ニーズに対応した製剤を開発した. 今後も, 製品開発においては, 医療ニーズおよび 現場の声を重視した処方設計を行い, 医療への貢献 をしていきたい. 28 50