doi: 10.5833/jjgs.2016.0131 症例報告 尾状葉切除を伴う右肝切除術を施行した体質性 indocyanine green 排泄異常症を 伴う肝門部領域胆管癌の 1 例 若狭悠介 木村憲央 石戸圭之輔 工藤大輔 脇屋太一 中山義人 赤石隆信 吉田達哉 諸橋聡子 2) 袴田健一 弘前大学大学院医学研究科消化器外科学講座 2) 弘前大学大学院医学研究科病理生命科学講座 患者は 68 歳の男性で, 近医で肝門部腫瘍の診断で当科へ紹介され, 肝門部領域胆管癌の診断で根治手術の適応と判断した. 術前の indocyanine green( 以下,ICG と略記 ) 負荷試験で ICG15 分血中停滞率が 100% 以上と著明な高値が認められたが,Child-Pugh 分類や 99m -Tc-galactosyl-human serum albumin( 以下,GSA と略記 ) 肝シンチグラフィーでは異常所見は認められず, 背景疾患を有さないことから体質性 ICG 排泄異常症と診断し手術の方針とした. 手術は右肝切除術, 尾状葉合併切除術, 肝外胆管切除術および門脈合併切除術を施行した. 術後は危惧された肝不全の発症を認めなかった. 本症を伴った肝切除術を要する患者については, 一般肝機能検査や GSA 肝シンチグラフィーといった ICG 試験以外の肝機能検査結果を踏まえ総合的に手術適応や術式を検討すべきと考えられた. キーワード : 体質性 ICG 排泄異常症, 肝切除, 肝門部領域胆管癌 はじめに Indocyanine green( 以下,ICG と略記 ) 負荷試験は肝切除術を要する患者において, 術前肝予備能評価法として手術の可否や切除範囲の決定に関して必須であり最も信頼性の高い検査である 1 ). 一方で,ICG15 分血中停滞率 (ICG retention rate at 15 minutes; 以下,ICG R 15 と略記 ) が著明な上昇を示すが, 肝機能障害や sulfobromophthalein( 以下,BSP と略記 ) 試験異常, および肝臓の組織学的異常所見が認められない体質性 ICG 排泄異常症の存在が報告されている 2 ). これまでに体質性 ICG 排泄異常症を伴った肝切除術を要する患者に対する手術報告例が散見されるが, 症例数が少なくいまだ一定の見解が得られていない. 今回, 右肝切除術および尾状葉合併切除術を施行した体質性 ICG 排泄異常症を伴う肝門部領域胆管癌の 1 例を経験したので報告する. 症 例 患者 :68 歳, 男性主訴 : 腫瘍マーカー高値既往歴 : 高血圧症, 脂質異常症, 胃潰瘍, 直腸腺腫 ( 内視鏡的切除 ) 家族歴 : 特記事項なし. 2017 年 3 月 15 日受理 別刷請求先 : 若狭悠介 036-8562 弘前市在府町 5 弘前大学大学院医学研究科消化器外科学講座 664
Table 1 Laboratory data on initial visit WBC 5,760/μl AFP 5 ng/ml RBC 583 10 4 /μl CA19-9 468 U/ml Hb 17.1 g/dl CEA 2.6 ng/ml Plt 14.6 10 4 /μl DUPAN II 401 U/ml PT 13.7 sec PIVKA-II 31 mau/ml PT (%) 93% Span-1 128.4 U/ml APTT 33.3 sec TP 7.3 g/dl HBs-Ag Alb 4.2 g/dl HBs-Ab (+) BUN 18 smg/dl HCV-Ab Cre 0.72 mg/dl Na 142 mmol/l ICG R 5 >100% K 4.0 mmol/l ICG R 10 >100% Cl 106 mmol/l ICG R 15 >100% AST 52 U/l ALT 88 U/l ALP 774 U/l LDH 208 U/l T-Bil 1.1 mg/dl D-Bil 0.5 mg/dl γ-gtp 563 U/l ChE 361 U/l CRP 0.08 mg/dl 現病歴 :2016 年某月に直腸腺腫に対する内視鏡的切除前の血液検査で CA19-9 2,262.2 U/ml と著明高値が認められた.CT および MRCP で右肝管の拡張が認められ, 肝門部腫瘤が疑われたため精査加療目的に当科紹介となった. 初診時現症 : 身長 168.2 cm, 体重 73.5 kg,bmi 26.0. 眼瞼 眼球結膜に貧血や黄疸は認められなかった. 腹部は平坦軟で圧痛は認められず, 腫瘤は触知されなかった. 初診時血液検査所見 :AST 52 U/l,ALT 88 U/l,ALP 774 U/l,γ-GTP 563 U/l と肝胆道系酵素の上昇が認められた.D-Bil 0.5 mg/dl とわずかに上昇が認められたが,T-Bil 1.1 mg/dl と基準値範囲内であった.Alb 4.2 g/dl, プロトロンビン活性値 93% であり,Child-Pugh 分類では A(5 点 ) であった.HBs 抗原,HBs 抗体 (+),HCV 抗体 であり, 腫瘍マーカーは CA19-9 468 U/ml,DUPAN II 401 U/ml,Span-1 128.4 U/ ml と高値であった.ICG R 15 は 100% 以上と著明高値であり, 再検したが ICG R 15 100% 以上と同様の結果であった (Table. 腹部 CT 所見 : 肝門部に右門脈を閉塞するような形で 30 18 mm の造影効果不良な腫瘤性病変が認められた. 同部位より末梢の肝内胆管は拡張しており, 右肝管に閉塞機転が存在すると判断された. 明らかな動脈 - 門脈シャントは認められなかった. 右肝動脈浸潤の所見は認められなかった (Fig. 1a, b). 腹部 MRI 所見 : 拡散強調画像で肝門部に高信号の病変が認められた.MRCP では肝門部腫瘤による閉塞で右肝管優位に肝内胆管の拡張が認められた (Fig. 2a, b). 99m -Tc-galactosyl-human serum albumin( 以下,GSA と略記 ) 肝シンチグラフィー所見 : 右葉が委縮し,RI 集積低下が認められた.HH15 0.56,LHL15 0.96 と正常範囲内であった. 以上より, 富安ら 3 ) の LHL15 値を使用した推定 ICG R 15 値の変換式より, ICG R 15 = 105 LHL15 101 = 8.0 と推測された. 以上より, 自験例は門脈右枝の浸潤を伴い右肝管優位に進展している肝門部領域胆管癌,cT3N0M0, 665
Fig. 1 Axial CT (a) and sagittal reformation (b) images demonstrated a low-density mass lesion at the hepatic hilum (arrows) and dilation of the peripheral bile ducts. Fig. 2 In abdominal MRI, diffusion weighted image (a) showed an abnormal signal lesion at the hepatic hilum (black arrows). MRCP (b) demonstrated a dilation of the intrahepatic bile duct predominantly on the right side due to obstruction (white arrows). (c) We speculated that the tumor (gray area) was predominantly located in the right hepatic duct with invasion to the right branch of the portal vein, but without invasion to the right hepatic artery. PV: portal vein, CHD: common hepatic duct, RHD: right hepatic duct, LHD: left hepatic duct, RHA: right hepatic artery, B1: caudate lobe branch. cstage IIIA と診断し, 右肝切除術, 尾状葉合併切除術および肝外胆管切除術を予定した (Fig. 2c). 加えて, 術中所見で門脈浸潤を認めた場合は門脈合併切除術を施行する方針とした.SYNAPSE VINCENT を用いた CT volumetry では全肝容量 1,265 ml, 切除予定肝容量 369 ml であり, 機能的残肝率 70.8% と推測された. 内視鏡的逆行性胆道造影 (endoscopic retrograde cholangiography; 以下,ERC と略記 ) については,CT 666
Fig. 3 The macroscopic appearance of the resected specimen (a), the tumor (dotted line) was predominantly located in the right hepatic duct, with suspected invasion to the left hepatic duct (arrows). In cross section (b), the tumor (dotted line) developed in the right hepatic duct (arrowheads), and it infiltrated to the left hepatic duct (arrows). および MRCP 所見から診断した腫瘍の進展度から前述の方針で根治的切除が可能と判断したことや患者に黄疸や胆管炎の所見がなかったことから, 検査に伴う合併症発症リスクも鑑みて ERC, 胆管生検および管腔内超音波検査法 (intraductal ultrasonography;idus) は施行しなかった. 志摩ら 4 ) の報告した LHL15 からの ICG k 値の予測式を用いて ICG k = 0.1431 log (0.84456 0.82337 LHL15) = 0.18125 と算出され, 機能的残肝率 70.8% より, 残肝 ICG k = 0.18125 0.708 = 0.12833 と推測された. 肝予備能については ICG R 15 が 100% 以上であること以外は正常であり, 慢性肝炎や肝硬変などの背景疾患を有さないことから, 体質性 ICG 排泄異常症と診断し, 耐術能を有すると判断した. 手術所見 : 右肋弓下切開をおき開腹した. 肝臓は類洞拡張様であり, 門脈右枝の完全閉塞の影響で右葉は委縮し, 左葉は代償性に肥大していた. 肝表面は平滑で肝硬変の所見は認めず, その他肝転移や腹膜播種, 腹水は認められなかった. 腫瘍は門脈右枝に浸潤しており, 門脈合併切除を要すると判断した. 肝授動をすすめ, アランチウス管を左肝静脈付着部で結紮切離して全肝を授動した.Hanging maneuver 手技を用いて中肝静脈を残肝に残すよう肝切離をすすめた. 術中迅速診断で十二指腸側胆管および左肝管断端の断端浸潤陰性を確認した後, 右肝静脈を切離し, 門脈分岐部を含め門脈合併切除を施行し, 右肝および尾状葉を摘出した. 門脈本幹 - 左枝の再建を施行した. 左肝管は 1 穴であり, 胆管ロストステントをおき胆管空腸吻合で再建した. 手術時間は 547 分, 出血量は 5,800 ml であった. 摘出標本所見 : 摘出肝重量は 410 g であり, 機能的残肝率は 68% と推測された. 手術所見は,Bp,circ, nodular-infiltrating type,40 40 mm,t4b,n0,m0,sstage IVA であった. 腫瘍は右肝管に主座をおき全周性に発育しており, 左肝管へ圧排性の浸潤が疑われた (Fig. 3a). 固定後の割面像では, 右肝管全体が腫瘍に置換されており, 左肝管にも浸潤が認められた (Fig. 3b). 病理組織学的検査所見 :N/C 比が高くクロマチンに富む腫瘍細胞が不整腺管構造や孤立性増生を示していた (Fig. 4a). 腫瘍細胞は肝門部領域まで増生し, 門脈壁内膜直下まで浸潤する像が確認された. 非腫瘍部肝は肝細胞に軽度の脂肪変性と門脈域に軽度のリンパ球浸潤が認められたが, 慢性肝炎や肝硬変の所見は認められなかった (Fig. 4b). 胆道癌取扱い規約第 6 版に準じ,Bp,circ,flat-infiltrating type,35 30 667
日本消化器外科学会雑誌 2017;50(8):664-672 Fig. 4 (a) Microscopically, tumor cells showed irregular duct structure and solid proliferation (HE stain, 200). (b) In the non-tumorous part, slight steatosis and mild infiltration of the lymphocytes in the portal areas were observed with no evidence of chronic hepatitis and cirrhosis (HE stain, 200). mm tub2>por2 pt3 int INFc ly2 v2 ne3 DM0 HM0 EMX PV1 A0 fstage IIIB と診断された 術後経過 胆管空腸吻合部の縫合不全を発症したが ドレナージ治療が奏効し術後 45 日目に退院され た 危惧された肝不全の発症は認められなかった 現在は術後 3 か月目で外来通院中であり 肝不全徴候 や再発は認めていない 考 察 体質性 ICG 排泄異常症は ICG R15 が 60 75%と高度な停滞を示すが 肝機能障害や BSP 試験異常 およ び肝臓の組織学的異常所見が認められない疾患とされ 2) 発生頻度は 0.007%程度と報告されている 5) 6) 病 態としては ICG と結合する血清蛋白あるいは肝内蛋白の障害や特異的な肝細胞膜の透過性障害による肝 細胞への色素輸送障害が原因と推察されている 7) 同様の色素輸送障害として高ビリルビン血症を来す Gilbert 症候群や Dubin-Johnson 症候群 あるいは Rotor 型過ビリルビン血症などの体質性黄疸が知られてお り 本症との合併報告例も認められ その関連が示唆されている 7) 8) 肝切除術を要する患者において ICG 試験は術前肝予備能評価法として手術の可否や切除範囲の決定に関して必須であり最も信頼性の高い 検査であることはいうまでもない したがって 自験例のように一般肝機能検査では正常であるにもか かわらず高度な ICG 排泄異常が認められる場合においては 手術の可否や術式決定について苦慮すること が想定される 9) 本邦における体質性 ICG 排泄異常症を伴う肝切除症例について 医学中央雑誌で 1977 年 2016 年 3 月 まで 体質性 ICG 排泄異常症 肝切除術 同様に PubMed で 1950 年 2016 年 3 月で constitutional indocyanine green excretory defect をキーワードとして検索したところ 会議録は除く 15 例の報告を認めたため自験例とあわせ 16 例で検討した Table 2 9) 19) 平均年齢は 62.3 歳 ±13.0 で 性差は男性 11 例 女性 5 例と男性に多く認められた Child-Pugh 分類では Grade A が 12 例 Grade B が 2 例 うち 1 例は閉塞性黄疸合併 であり 明確な記載がなかった 2 例も含めほぼ全例で肝機能障害は 認められなかった 疾患は肝細胞癌症例が 10 例と多く 肝門部領域胆管癌は自験例含め 2 例のみであっ た 術式については系統的肝切除症例が 13 例で肝部分切除術は 3 例のみであり 症例 15 については推定 肝切除容量が 72.3%と大量肝切除症例も認められた 術後は 2 例で一時的な高ビリルビン血症の発症が認 められたが いずれの症例においても術後肝不全の発症や死亡例は認められなかった 術前肝機能評価としては GSA 肝シンチグラフィーが自験例を含む 8 例で行われていた GSA 肝シンチ グラフィーとは 肝細胞膜に存在する asialoglycoproteins receptors 以下 ASGPR と略記 に特異的に結合 668
Table 2 Previously reported cases of with constitutional indocyanine green excretory defect in Japan Case Author (Year) Age/S ex ICG R 15 (%) Child-Pugh grade Disease Preoperative liver functional evaluation HH15/ LHL15 Operation Postoperative complications 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Onitsuka 10 ) (1990) Gotoh 11 ) (1992) Kin 1 ) (1995) Hanazaki 12 ) (2000) Yamanaka 13 ) (200 Oota 14 ) (2002) Kadono 15 ) (2006) Maeda 16 ) (2007) Aoki 17 ) Hara 18 ) Sakai 19 ) Sakai 19 ) Sakai 19 ) Sakai 19 ) Iwaya 9 ) (2015) 48/M 82.8 A HCC BSP 45/F 99.8 N.D bile duct cystadenocarcinoma 64/M 70.7 A HCC 47/F 59.8 N.D cavernous hemangioma 61/M 72.0 A HCC 60/M 73.7 B (obstructive jaundice) 78/F 79.3 A hilar BDC bile duct cystadenocarcinoma BSP, liver biopsy, CDUS, AKBR, liver biopsy BSP,, AKBR partial (S8) hyperbilirubinemia, ascites left left 0.49/0.86 0.54/0.94 0.51/0.91 69/F 83.8 A HCC BTR 77/M 77.1 B HCC 32/F 69.2 A LDLT donor 64/M 60.6 A HCC 76/M 72.0 A HCC 69/M 78.8 A HCC 72/M 96.6 A HCC 66/M 74.9 A HCC 16 Our case 68/M >100 A hilar BDC left lateral sectionectomy partial (S8) extanded left N.D/0.96 left 0.53/0.89 right anterior sectionectomy left medial sectionectomy + resection of ventral region of the anterior segment hyperbilirubinemia left left wound pain 0.53/0.84 0.41/0.95 0.56/0.96 partial (S3) right anterior sectionectomy left + partial (S5) right right + total resection of the caudate lobe ascites bile leakage anastomotic leakage ICG R 15 : indocyanine green retention rate at 15 minutes, HCC: hepatocellular carcinoma, BDC: bile duct cancer, LDLT: living donor liver transplantation, BSP: sulfobromophthalein, CDUS: color doppler US, AKBR: arterial ketone body ratio, GSA: 99mTc-galactosyl-human serum albumin, BTR: branched chain amino acid and tyrosine ratio, N.D: not described する GSA を 99m Tc で標識して投与することにより, そのクリアランスから肝機能を評価する検査法である. 肝細胞に存在する ASGPR の数は肝疾患により減少することが報告されており 20 ), 定量評価法としては一般的に正面像によるダイナミック収集から算出した clearance index(hh15) と receptor index(lhl15) が使用される 21 ). 近年では多くの施設で肝切除術を要する患者における肝予備能評価法として用いられており, 非常に信頼性が高いモダリティーとされている 22 ). 一方で,Ohkura ら 23 ) によれば,ICG R 15 と LHL15 の乖離例は約 20% に認められるとされるが,ICG R 15 と比較して LHL15 の方がより正確に肝線維化や壊 669
死, あるいは肝機能を反映すると推測されている. 乖離の原因としては, 患者に黄疸やシャントがある場合, 採血時間の厳守がなされない場合, あるいは自験例のような体質性 ICG 排泄異常症を有する場合などが挙げられる. 近年では,LHL15 から ICG R 15, または,ICG k を推測する換算式も報告されており 3 ) 4 ) 24 ), 前述のように ICG 試験の信頼性が担保されないケースにおける肝予備能評価において GSA 肝シンチグラフィーは特に有用であると推測される. また, 肝細胞の ASGPR 量を反映する maximum removal rate of GSA ( 以下,GSARmax と略記 ) は AST や ALT, および T-Bil といった一般的な肝機能検査や肝組織障害度を示す histological activity index(hai)score と有意に相関を示すことが報告されている 25 ). しかし,GSARmax の算出には時間放射能曲線を用いたコンパートメントモデル解析が必要となるため, 手技の煩雑さからあまり普及していないが 21 ), 信頼できる肝予備能指標として非常に有用と考えられるため今後さらなる普及が望まれる. その他の検査として BSP 試験や color doppler 超音波, 動脈血中ケトン対比 (arterial ketone body ratio; AKBR), および総分岐鎖アミノ酸 / チロシンモル比 (branched chain amino acid and tyrosine ratio;btr) などが施行されていたが, 現段階で肝予備能評価の信頼性において GSA 肝シンチグラフィーを上回るものではないと推察される. 中には肝生検を行った例も認められたが, 患者への侵襲を考慮すると可能であれば避けるべきであり, 特に GSA 肝シンチグラフィーにおいて大きな異常が認められないケースでは肝生検の必要性はないと推測される. 肝細胞癌や肝内胆管癌, あるいは自験例のような肝門部領域胆管癌などに対する治療において肝切除術は最も根治の可能性が高い治療法であることはいうまでもない. 本症を有する患者における肝切除術については, 広範囲肝切除に対しても忍容性や肝再生力が保たれていることを示唆する報告があり 9 ), 本検討でも症例数は少ないものの全症例で術後の肝不全症例は認められなかった. 以上を鑑みると, 一般肝機能検査や GSA 肝シンチグラフィーなどその他の肝機能検査で異常が認められなければ, 本症患者においても肝切除において健常者と同等の耐術性を有する可能性が示唆される. したがって,ICG 異常高値を認めた場合は本症の可能性を踏まえて手術を念頭に置き, その他の肝機能検査をすすめるべきである. 本症と診断された場合,ICG 試験結果は耐術性や術式決定に大きな影響を及ぼす因子とはならない可能性が高く, その他の検査結果や背景因子などを総合的に分析したうえで十分に耐術性の評価および術式の検討を行うことが望ましいと考えられた. 利益相反 : なし 文献 金祐鎬, 山口晃弘, 磯谷正敏, 堀明洋.Indocyanine green 排泄異常症を伴った肝細胞癌の 1 手術例. 日本消化器外科学会雑誌.1995;28(:62 6. 2) 南部勝司, 浪久利彦.ICG 試験高度異常,BSP 試験正常の解離例 ( 昭和 49 年までの全国集計例について ). 日本消化器病学会雑誌.1972;72(8):1002 14. 3) 富安真二朗, 広田昌彦, 大嶋寿海, 坂本祐二, 山崎勝美, 小川道雄. アシアロ糖蛋白処理能のパラメータを用いた肝切除術式の選択. 日本消化器外科学会雑誌.2000;33(5):579 83. 4) 志摩泰生, 上月章史, 住吉辰朗, 岡林雄大, 徳丸哲平, 齊坂雄一, ほか. 肝予備能評価のための ICG 試験の R 値と K 値および GSA シンチとの相関関係から求めた予測式の再検討組織所見と照らして ( 第 2 報 ). 高知医療センター医学雑誌.2014;7(1 2):27 33. 5) Namihisa T, Nambu M, Kobayashi N, Kuroda H. Nine cases with marked retention of indocyanine green test and normal sulfobromophthalein test without abnormal liver histology: constitutional indocyanine green excretory defect. Hepatogastroenterology. 1981;28(:6 12. 6) Nambu M, Namihisa T. Hepatic transport of serum bilirubin, bromsulfophthalein, and indocyanine green in patients with congenital non-hemolytic hyperbilirubinemia and patients with constitutional indocyanine green excretory defect. J Gastroenterol. 1996;31(2):228 36. 7) 浪久利彦, 南部勝司, 小林教雄, 山城雄二. 体質性黄疸と体質性 ICG 排泄異常症の色素輸送に関する考察. 肝 670
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CASE REPORT Perihilar Cholangiocarcinoma with Constitutional Indocyanine Green Defect Treated by Right Hemi Extending to Segment 1 Yusuke Wakasa, Norihisa Kimura, Keinosuke Ishido, Daisuke Kudo, Taiichi Wakiya, Yoshihito Nakayama, Takanobu Akaishi, Tatsuya Yoshida, Satoko Morohashi 2) and Kenichi Hakamada Department of Gastroenterological Surgery, Hirosaki University Graduate School of Medicine 2) Department of Pathology and Bioscience, Hirosaki University Graduate School of Medicine A 68-year-old man was admitted to our hospital with a diagnosis of resectable perihilar cholangiocarcinoma. In a preoperative indocyanine green (ICG) test, the ICG retention rate at 15 minutes (ICG R15) was more than 100%. Despite this finding, Child-Pugh classification and 99m-Tc-galactosyl-human serum albumin (GSA) liver did not show any abnormal findings and there was no background disease. Thus, we diagnosed constitutional ICG excretory defect and decided to perform radical surgery. We performed right hemi extending to segment 1, extrahepatic bile duct resection and portal vein resection, and there were no postoperative complications. For patients requiring with this disease, it was concluded that the indications for surgery and the surgical procedure should be considered comprehensively, based on findings of liver function tests other than the ICG test, such as a general liver function test and. Key Words: constitutional indocyanine green excretory defect,, perihilar cholangiocarcinoma [Jpn J Gastroenterol Surg. 2017;50(8):664-672] Reprint requests: Yusuke Wakasa Department of Gastroenterological Surgery, Hirosaki University Graduate School of Medicine 5 Zaifu-cho, Hirosaki, 036-8562 JAPAN Accepted: March 15, 2017 2017 The Japanese Society of Gastroenterological Surgery 672