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1 肝予備能評価のための ICG 試験の R 値と K 値および GSA シンチとの 相関関係から求めた予測式の検討 高知医療センター消化器外科志摩泰生 [email protected] 要旨 ICG は種々の要因で実際の肝予備能と乖離する場合があり そのような場合に 99mTc-galactosyl human serum albumin 肝シンチグラフィ ( GSA シンチ ) より R 値 K 値を予測するのは肝切除の適応や術式を決定する上で重要である 今回 われわれは主に統計学的手法により R 値から K 値への予測式 および GSA シンチの各種パラメーター (LHL15 値 HH15 値 ) から R 値 あるいは K 値への予測式を検討し 下記の予測式を得た K = logr R = LHL15 K = log ( LHL15) 今後は実際の肝切除例を検討して GSA シンチから得られたこの予測式で安全に肝切除が可能であることを検証する必要がある Key words:icg 負荷試験 99mTc-galactosyl human serum albumin GSA シンチ 肝予備能 肝切除術 1

2 はじめにインドシアニン グリーン (ICG) 試験は肝切除術を施行する症例の肝予備能を知るための検査として広く行われている色素負荷試験であり 臨床的には血中停滞率 (R 値 %) や血中消失率 (K 値 ) が広く用いられている しかしながら 肝有効血流量が減少した場合 たとえば門脈大循環シャントがある場合には 実際の肝予備能よりも不良な値が得られることが知られている 99mTc-galactosyl human serum albumin 肝シンチグラフィ ( GSA シンチ ) は 肝細胞膜上に存在するアシアロ糖蛋白レセプターが肝細胞障害の程度に応じて減少することを利用した方法で 肝予備能評価に有用とされ その指標として主に LHL15 と HH15 が用いられている 1) しかし 肝切除術式を決定するために LHL15 と HH15 をどのように評価するのが良いのかは一定の見解が得られていない LHL15 値または HH15 値と R 値との相関関係から得られる一次回帰式を用いて R 値を予測する方法が簡便な方法として報告がある 2-4) 当院での肝切除の適応は 比較的小さな肝細胞癌では幕内基準 5) に準じるが 系統切除の際は GSA シンチを用いて全肝と残肝の機能容積比から K 値と乗じた残肝 K 値を求め 名大の基準 6) にもあるように その残肝 K 値が 0.05 以上を肝切除の適応としている 前述のように ICG は種々の要因で実際の肝予備能と乖離する場合があり そのような場合に GSA シンチより予測した K 値の必要性を痛感していた 今回 われわれは主に統計学的手法により R 値から K 値への予測式 および LHL15 値 HH15 値を使用した R 値 あるいは K 値への予測方法を検討した 対象と方法当院開院の 2005 年 3 月から 2012 年 6 月までに肝切除の術前診断として ICG GSA シンチ のいずれも同時期に施行していた 451 例 493 検体を対象にした 当院では ICG は 0 分値をブランク値とし 各時間の濃度 (5 分 10 分 15 分 ) からブランク値を引いて片対数グラフより K 値を求め K 値を求める際に引いた回帰直線より R 値を求めている GSA シンチは 99mTc-GSA を静注後 心臓と肝臓の放射活性を測定し 肝集積率 LHL15= L15/(L15+H15)( 静注 15 分後の心臓と肝臓のカウントの和に対する肝臓のカウント比 ) 血中消失率 HH15=H15/H3(3 分後と 15 分後の心臓のカウント比 ) を算定している 1) 今回の検討は R から K への予測式を求め さらには R あるいは K と GSA シンチとの相関関係を求めるため 門脈腫瘍栓を有する肝癌 (Vp2 以上の肝癌 24 例 24 検体 ) では ICG が実際の肝予備能に比べ不良な値を示す可能性があるので除外した さらに ICG 測定値の不良な例 すなわち R > 50 あるいは K < 0.05 のデータは ICG 排泄障害があるか (1 例 1 検体 ) 肝予備能が不良で肝切除を行うことができない症例 (5 例 5 検体 ) なので除外した 逆に K 値の正常値は と報告されていることから 7) ICG 測定値の極端に良好な症例 すなわち K > 0.25 のデータ 15 例 15 検体も除外した さらに経験的に明らかに R と K に誤差のあるデータ (3 例 3 検体 R = 25.1 : K = R = 0.2 : K = R = 2.4 : K = 0.140) を除くと 445 検体のデータが得られた 結果 1) R と K の相関関係まず R から K の予測式を求めた Fig.1 は R と K の回帰直線を示す r = と良好な相関関係を示すが その散布図を見ると指数関数的に減じているのがわかる そこで R の常用対数 logr と K で相関関係を見てみると (Fig.2a) 2

3 r = とさらに良好な相関関係が得られた 95% 予測区間 (±1.96SD) を求めると (Fig.2b) はずれたデータは 30 個あり これらを除外して 再度回帰直線と 95% 予測区間を求めると Fig.3 が得られた 残った 415 個のデータから得られる回帰直 3

4 線は K = logr となり,95% 予測区間に外れるデータはあるも 4 のの 95% 予測区間は Fig.2b に比べて小さくな り 相関係数は r = と極めて良い相関が 得られた

5 2) R あるいは K と LHL15 HH15 の相関関係次にこれら 415 個のデータ ( 基礎データ ) を用いて R あるいは K と GSA シンチとの相関関係を求めた まず変数 R K LHL15 HH15 間の散布図を描き 変数間の相関関係を調べた Fig.4 に示されるように 散布図は,LHL15 および HH15 は対 K より対 R の方が直線的で 相関が良いことがわかる 2 変数 LHL15 および HH15 による R の重回帰平面を求める前に R vs. LHL15 と R vs. HH15 の 95% 予測区間 (±1.96SD) をはずれるデータは それぞれ 22 個および 24 個であり これらを除外して再度回帰直線を求めると Fig.5 が得られた R vs. LHL15 と R vs. HH15 の相関係数はそれぞれ r = r = であった ここで除外されたデータは重複があるためデータ数は 384 個となり これを重回帰分析の解析データとした 解析データ ( データ数 384) を用いて, 変数 LHL15 HH15 による R の回帰平面を求めると R = LHL HH15 が得られ, その 95% 予測区間をはずれるデータは 20 個となる これらのデータを除外して データ数 364 の組で再度 R の回帰平面を求めると R = LHL HH15 が得られた また 重相関係数は r = であるが R vs. LHL15 の単回帰における相関係数 r = とほぼ同じである さらに 回帰平面の係数の大きさの違い (LHL15 の係数は 10 倍ほど大きい ) から R の予測には HH15 はほとんど寄与していないことがわかる 実際 基礎データ ( データ数 415) に戻り R vs. LHL15 の単回帰分析を行うと 回帰直線として 5

6 R = LHL15 が得られ その 95% 予測区間をはずれるデータは 22 個となる これらのデータを除外して ( データ数 393) 再度 R の回帰直線を求めると 6 R = LHL15 が得られる (Fig.5 a) このとき 相関係数は r = であり 重回帰とほとんど同じ結果が得られた 以上の結果から GSA シンチから

7 R の予測には LHL15 だけを用い 予測式として R = LHL15 を採用し さらに K の予測には前述の式 K = logr から K の予測を得ることとした その結果 GSA シンチによる K の予測式として K = log ( LHL15) が得られた 考察 ICG を経静脈的に投与すると ICG は血中のリポ蛋白に結合して肝に輸送され 類洞を通過する間に肝細胞に摂取され 抱合を受けることなく胆汁に排泄される ICG の血中から胆汁への移行量は 主として肝有効血流量と肝細胞の色素摂取量 胆汁への排泄機能により決定される このため肝有効血流量が減少した場合 ( たとえば門脈大循環シャント ) や肝細胞摂取能が低下した場合 閉塞性黄疸の際に ICG の血中消失速度は遅延する また ICG はビリルビンと肝への取り込みが競合するために高ビリルビン血症の患者でも肝細胞摂取量が低下する 実際には 0.5mg/kg の ICG を静注した後に経時的に採血し その血中濃度を測定する 体重 1kg あたりの循環血漿量を 50ml とすると 注射直後の血中 ICG 濃度は理論的に 1mg/dl となる 従って注射 15 分後の ICG 濃度 (mg/dl) を 100 倍すれば R 値が求められるが 浮腫や腹水など循環血液量が変化した際や採血時間のずれに大きな影響を受ける これに対し K 値は 3 点の採血 (5 分 10 分 15 分 ) における ICG 濃度を片対数グラフにプロットした時の傾きより求められるので 循環血液量の変化時や ICG 投与量の誤差は少ない また 採血が適切に行われていない場合はグラフ上の点が直線状に並ばないので分かる 長谷川ら 8) は R 値と K 値の相関関 係を 202 例の検討から K = logr と報告した 本研究では K = logr が得られたので その差は logr となる logr の実測値が ~ なので長谷川らの予測式より ~0.01 常に高い数値になる すなわち肝予備能が良いという結果となった 長谷川らの R 値は ICG15 分値に係数 119 を掛けて求めているが 当院では K 値を求める際に引いた回帰直線より R 値を求めているのでこのような差が出たのかもしれない 当院では GSA シンチから機能残肝率を求めて 実測の K 値を掛けて残肝 K 値が 0.05 以上を安全域として手術を行ってきたが 今後は実際の肝切除例を検討して GSA シンチから得られた予測 K 値を目安にしても安全であることを検証する必要がある 本研究でデータを抽出する際 肝切除を前提としているので肝切除のできない ICG の不良な例や逆に ICG の極端に良好な症例 すなわち K > 0.25 の症例は除外した K 値の正常値は と報告されていること 7) また残肝 K が 0.05 以上を手術適応としているので K > 0.25 の症例では 80% 以上の肝切除も可能となり 実際の臨床とはそぐわないので除外した さらに ICG が実際の肝予備能より不良に出る可能性の高い症例をあらかじめはずしているが GSA シンチが実際の肝予備能からはずれる症例については いまだ明らかになっていない 稲葉ら 9) は健常人ボランティアを用い LHL15 で得られた R 値の予測式から肝細胞癌患者 110 例を検討した 実測 R 値が予測値よりも良い すなわち GSA シンチの結果が実際の肝予備能よりも不良な症例はアルコール性肝障害の症例で多く見られ アルコール性肝障害では GSA による肝予備能は過少評価となる危険性があることを報 7

8 T a b l e 1 : P r e d i c t i o n f o r m u l a s o f R o f a v a i l a b l e s t u d i e s Reference No. of samples Prediction formula of R r x LHL x LHL x LHL NA x LHL15 NA our study x LHL D A : D a t a n o t a v a i l a b l e 告している 板野ら 10) は 肝硬変としては同等の臨床病期であるアルコール性肝硬変とウイルス性肝硬変で GSA シンチを比較すると アルコール性肝硬変の方が有意に不良で それはアルコール性肝硬変でアシアロ糖蛋白の取り込みが特異的に低下していることが原因と報告している 今後 予測式の精度を上げるためには 自験例でも GSA シンチで実際の肝予備能からはずれる病態の解析を進め それらを除外して再度 予測式を求める必要がある 現在まで報告されている LHL15 値から R 値に換算する方法を Table 1 に示す 川村ら 3,4) は肝機能の良好な症例では HH15 値の分散が大きくなり 肝機能の不良な症例では LHL15 値の分散が大きくなることから 肝障害程度で分けて換算しており 表には肝障害度 A の換算式を示している 本研究では LHL15 HH15 いずれも用いて重回帰分析を行ったが LHL15 のみを用いた回帰直線と相関係数で差がなく LHL15 のみを用いた予測式を採用した 富安ら 2) の換算式が相関係数でみると非常に良好で 本研究の結果が出るまでは 当院では富安らの R = LHL15 を換算式として ICG 乖離例などでの手術適応を検討していた この時の経験からも LHL15 の係数が 100 だと暗算しやすいので R = A 100 LHL15 として 当院の予測式 R = LHL15 と近似する簡易式を求めた 予測式を求めたデータ数 393 の LHL15 の平均値は なので A = = 肝切除を前提とすれば R 値は不良に予測されるべきなので 簡易式を R = LHL15 として R の簡易式から得た予測値と実測値の関係を LHL15 に対して表せば Fig.6 が得られた 若干実測値の方が予測値よりも高くなる すなわち肝予備能が不良に予測される症例が多いことがわかる 現在当院では実際の GSA シンチのレポートに 本研究の予測式から得られた予測 R 値 K 値も記載するようにしており 非常に便利である 本研究から GSA シンチによる K の予測式として K = log ( LHL15) が得られた この予測式による K の予測値と実測値との関係を LHL15 に対して示せば Fig.7 が得られた LHL15 による K の予測はかなり再現性が高いように見えるが 問題は LHL15 の測定値が 1 に近づくにつれ分散が大きくなることである これは測定原理からしてやむを得ないことであるが Koizumi ら 1) も指摘しているように LHL15 は肝機能が良好 8

9 9

10 であるほど プラトーに達して 1 を超えない すなわち ある一定以上の肝機能が良好な場合には差が出にくいことも関係していると考えられた 結語 K = logr R = LHL15 K = log ( LHL15) 本研究により 以上の予測式が得られた GSA シンチで実際の肝予備能からはずれる病態はまだ明らかではなく 今後その解析を進め 再度上記の予測式を見直す必要があると考えられた また今後は実際の肝切除例を検討して GSA シンチから得られた予測 K 値で安全に肝切除が可能であることを検証する必要がある 謝辞本論文の統計学的手法の監修にあたり 多大な助言をいただいた兵庫医科大学村岡良和先生に深謝します 文献 1) Koizumi K, Uchiyama G, Arai T, et al: A new liver functional study using Tc-99m DTPA-galactosyl human serum albumin: Evaluation of the validity of several functional parameters. Ann Nucl Med 6: 83-87, ) 富安真二朗, 広田昌彦, 大嶋寿海, 他 : アシアロ糖蛋白処理能のパラメータを用いた肝切除術式の選択. 日消外会誌 33: ,2000 3) 川村秀樹, 神山俊哉, 倉内宣明, 他 :99mTc -GSA シンチグラフィを用いた肝障害度別換算 ICGR15 による肝予備能の評価. 日消外会誌 37:14-20,2004 4) Kawamura H, Kamiyama T, Nakagawa T, et al: Preoperative evalua-tion of hepatic functional reserve by converted ICGR15 calculated from 99mTc-GSA scintigraphy. J Gastroenterol Hepatol 23: , ) 幕内雅敏, 高山忠利, 山崎晋, 他 : 肝硬変合併肝癌治療の Strategy. 外科診療 29: , ) Yokoyama Y, Nishio H, Ebata T, et al: Value of indocyanine green clearance of the future liver remnant in predicting outcome after resection for biliary cancer. Br J Surg97: , ) 佐藤豊二 :ICG 試験および BSP 試験. 日本臨牀 55( 増刊 : 現代臨床機能検査, 下巻 ): ,1997 8) 長谷川正 沼田榮 :ICG 試験のプログラム作製と R 値と K 値の観察. 十和田市立中央病院研究誌 6: ,1990 9) 稲葉基高, 仁熊健文, 三村哲重, 他 : 99mTc-GSA シンチグラフィと indocyanine green 負荷試験における予測肝機能剥離症例の検討. 肝胆膵 62: , ) 板野哲, 原田大, 永松洋明, 他 : アルコール性肝硬変症における Tc-99m-GSA 肝シンチグラフィ. 肝臓 44: ,