心 不 全 に 対 するトルバプタン(サムスカ )の 効 果 :EVEREST(130812 131023) (131023) 学 会 ステートメントが 発 表 されたようなので 重 要 そうな 部 分 をまとめてみた あるディスカッションの 中 で トルバプタンの 話 題 が 出 たのでその 効 果 を 検 討 することにした 研 修 医 と 一 緒 に 抄 読 会 その 前 に トルバプタン(サムスカ )について 製 薬 会 社 のプレスリリースを 確 認 薬 の 概 要 を 復 習 しておく サムスカ は 大 塚 製 薬 が 自 社 で 創 製 した 非 ペプチド 性 バソプレシン V2- 受 容 体 拮 抗 剤 で 腎 臓 の 集 合 管 において バソプレシン( 抗 利 尿 ホルモン)の V2- 受 容 体 への 結 合 を 選 択 的 に 阻 害 する 作 用 機 序 を 持 った 治 療 薬 です バソプレシンは その 作 用 のひとつとして V2- 受 容 体 に 結 合 することで 体 液 を 保 持 することが 知 られています サムスカ は V2- 受 容 体 においてバソ プレシンの 働 きを 抑 制 することで 尿 中 から 血 中 への 水 の 再 吸 収 を 減 少 させ ナトリウムなどの 電 解 質 排 泄 に 直 接 の 影 響 を 与 えずに 水 分 のみを 体 外 へ 排 出 するメカニズムを 持 ちます 本 剤 は ループ 利 尿 薬 等 の 他 の 利 尿 薬 で 効 果 不 十 分 な 心 不 全 における 体 液 貯 留 の 効 能 効 果 で 本 年 10 月 27 日 に 承 認 されました うっ 血 性 心 不 全 を 抱 える 患 者 さんでは 心 臓 のポンプ 機 能 の 低 下 により 体 液 貯 留 ( 浮 腫 )が 生 じ ることがあります 浮 腫 は 呼 吸 が 困 難 になる 活 動 性 が 低 下 するなど 患 者 さんの 生 活 の 質 に 大 きく 影 響 します 浮 腫 の 治 療 には 利 尿 薬 が 用 いられますが 既 存 の 利 尿 薬 では 効 果 が 十 分 に 得 られない 場 合 もあり この 時 増 量 や 他 剤 の 追 加 を 繰 り 返 すことで 血 清 電 解 質 異 常 や 腎 機 能 の 低 下 が 起 こる 懸 念 が 報 告 されています サムスカ 錠 15mg の 発 売 にあたり 北 里 大 学 循 環 器 内 科 学 教 授 の 和 泉 徹 先 生 は 心 不 全 による 体 液 貯 留 の 治 療 では 患 者 さんの 呼 吸 困 難 などの 症 状 を 改 善 するために 長 きにわたり 利 尿 薬 が 用 いられています 一 方 で 既 存 の 利 尿 薬 だけでは 十 分 に 改 善 が 見 られない 場 合 も あり その 際 は 薬 剤 の 増 量 や 併 用 を 検 討 しますが 電 解 質 バランスを 崩 してしまうなどのジレン マがありました サムスカ 錠 は 電 解 質 排 泄 を 増 やさず 水 だけを 出 す 水 利 尿 剤 という 全 く 新 しいアプローチで 心 不 全 による 体 液 貯 留 の 新 しい 治 療 法 として 大 きな 期 待 をしています と 述 べています ( 大 塚 製 薬 ニュースリリース http://www.otsuka.co.jp/company/release/2010/1210_01.html)
まずは 短 期 での 効 果 を 検 討 した 試 験 を 読 む PECO P:patients hospitalized with heart failure(a total of 2048 (trial A) and 2085 (trial B) patients hospitalized with heart failure and congestion) E:tolvaptan (30 mg/d) within 48 hours of admission.(added to standard therapy in patients hospitalized with heart failure.) C:matching placebo within 48 hours of admission. O:Primary end point was a composite of changes in global clinical status based on a visual analog scale and body weight at day 7 or discharge if earlier. うっ 血 性 心 不 全 で 入 院 した 患 者 に 対 して 標 準 治 療 に 加 えて 入 院 48 時 間 以 内 にトルバプタン (30 mg/ 日 )を 投 与 すると プラセボを 投 与 すると 比 較 して 7 日 後 (それ 以 前 に 退 院 する 場 合 には 退 院 時 )の VAS による 全 般 的 臨 床 症 状 または 体 重 が 改 善 するかどうかを 検 討 した 試 験 である ことが 分 かる 妥 当 か 抄 録 中 に randomized, double-blind の 記 載 あり ITT 解 析 については 狭 義 の ITT 解 析 は 行 われ ていないようだ 10% 以 上 が 除 外 されているようなので 結 果 への 影 響 は 無 視 できないかな ( 参 考 文 献 1 より 引 用 ) 結 果
VAS による 全 般 的 臨 床 症 状 はトルバプタン 群 で 良 好 であった ただ 臨 床 的 な 意 味 は どうなんだろう 1.06 vs 0.99 (1.07 vs 0.97)ということだけれど Rank sum analysis of the composite primary end point showed greater improvement with tolvaptan vs placebo (trial A, mean [SD], 1.06 [0.43] vs 0.99 [0.44]; and trial B, 1.07 [0.42] vs 0.97 [0.43]; both trials P<.001). いろいろな 評 価 項 目 を 見 ていくと 確 かにトルバプタンの 方 に 軍 配 は 上 がるかもしれないが 最 終 的 には 標 準 治 療 だけでもほとんど 差 が 無 いくらい 改 善 しているようにも 見 える ( 参 考 文 献 1 より 引 用 ) 口 渇 や 頻 尿 多 尿 はトルバプタン 群 で 多 い 口 渇 も 程 度 によると 思 うが 結 構 つらいかもしれな い
( 参 考 文 献 1 より 引 用 ) 長 期 的 な 効 果 を 検 討 した 論 文 も 読 んでみた PECO P:patients hospitalized with heart failure.(4133 patients within 2 short-term clinical status studies, who were hospitalized with heart failure,) E:Within 48 hours of admission, patients were randomly assigned to receive oral tolvaptan, 30 mg once per day (n = 2072) for a minimum of 60 days, in addition to standard therapy. C:Within 48 hours of admission, patients were randomly assigned to receive placebo (n = 2061) for a minimum of 60 days, in addition to standard therapy. O : Dual primary end points were all-cause mortality (superiority and noninferiority) and cardiovascular death or hospitalization for heart failure (superiority only). 心 不 全 で 入 院 した 患 者 に 対 して 48 時 間 以 内 に 標 準 治 療 に 追 加 してトルバプタン(30 mg/ 日 )を 最 低 でも 60 日 間 投 与 すると プラセボを 投 与 する 場 合 と 比 較 して 総 死 亡 が 減 るか また 心 血 管 死 または 心 不 全 による 入 院 が 減 るかどうかを 検 討 した 研 究 であることが 分 かる
妥 当 か 抄 録 中 に randomized, double-blind During a median follow-up of 9.9 months などの 記 載 があ る 入 院 がエンドポイントに 含 まれているので この 盲 検 化 は 必 須 と 思 う 本 文 中 の METHODS の Statistical Analysis には All time-to-event analyses were done by intention to treat の 記 載 があり 妥 当 性 は 大 きな 問 題 は 無 いと 思 う 結 果 総 死 亡 に 差 はなかった 心 血 管 死 / 心 不 全 による 入 院 にも 差 はなかった 537 patients (25.9%) in the tolvaptan group and 543 (26.3%) in the placebo group died (hazard ratio, 0.98; 95% confidence interval [CI], 0.87-1.11; P =.68). The upper confidence limit for the mortality difference was within the prespecified noninferiority margin of 1.25 (P<.001). The composite of cardiovascular death or hospitalization for heart failure occurred in 871 tolvaptan group patients (42.0%) and 829 placebo group patients (40.2%; hazard ratio, 1.04; 95% CI, 0.95-1.14; P =.55). ( 参 考 文 献 2 より 引 用 ) どちらかというと 長 期 ではトルバプタンでイベントが 増 える 傾 向 があるように 見 える 使 用 するとしても 短 期 間 の 使 用 でとどめておくのが 無 難 と 思 う
( 参 考 文 献 2 より 引 用 ) 薬 価 サムスカ 錠 15mg 1 錠 2525.7 円 用 法 用 量 通 常 成 人 にはトルバプタンとして 15mg を 1 日 1 回 経 口 投 与 する 症 例 を 選 んで 使 うのが 現 実 的 と 思 う 症 状 をより 早 く 改 善 したい 重 症 例 ( 経 口 服 薬 できる 程 度 の )に 短 期 間 で 使 用 するというのが 妥 当 な 線 ではないだろうか どう 転 んでも RALES 試 験 の 時 のようなインパクトは 無 いかな タイムリーに 循 環 器 学 会 からステートメントが 発 表 されている 重 要 そうなところをまとめてみる バソプレシン V2 受 容 体 拮 抗 薬 の 適 正 使 用 に 関 するステートメント http://www.j-circ.or.jp/information/20131021_statement.pdf バソプレッシン V2 受 容 体 拮 抗 薬 であるトルバプタンは フロセミド 40mg/ 日 以 上 投 与 しても 十 分 な 効 果 を 発 揮 できない 心 不 全 患 者 の 体 液 貯 留 を 改 善 することを 目 的 として 開 発 され
2010 年 12 月 本 邦 で 心 不 全 治 療 薬 として 承 認 された 本 薬 剤 は 集 合 管 における 再 吸 収 阻 害 により 水 利 尿 を 得 るという 機 序 であるから 糸 球 体 で 尿 の 産 生 が 行 われていない 無 尿 の 患 者 には 全 く 効 果 が 無 い 本 薬 剤 が 有 効 である 患 者 を 投 与 前 に 特 定 する 指 標 は 確 立 していないが 心 不 全 患 者 で 少 な くとも 十 分 な 体 液 管 理 が 得 られず 過 剰 水 が 胸 腔 や 腹 腔 あるいは 皮 下 浮 腫 として 顕 著 に 診 られることがトルバプタン 投 与 の 前 提 である 特 に 内 頚 静 脈 の 怒 張 の 有 無 はよい 目 安 とな る 最 近 投 与 前 に 浸 透 圧 の 高 い 濃 縮 尿 であり 投 与 数 時 間 後 に 尿 浸 透 圧 が 25% 低 下 する 患 者 は 有 効 例 であるとの 報 告 がある 現 段 階 では 利 尿 薬 の 中 で 第 一 選 択 薬 としての 使 用 は 控 えるべきである 初 期 投 与 量 は 7.5mg とし 状 況 により 適 宜 増 減 する 高 ナトリウム 血 症 の 出 現 を 避 けるために 下 記 の 5 点 について 周 知 されたい 1 入 院 下 で 投 与 を 開 始 再 開 する 2 血 清 ナトリウム 濃 度 の 測 定 を 実 施 する( 図 参 照 ) 少 なくとも 投 与 前 投 与 4~6 時 間 後 投 与 8~12 時 間 後 に 測 定 し 血 清 ナトリウム 濃 度 の 過 度 の 上 昇 がみられた 時 には 速 やかに 投 与 を 中 止 する 必 要 に 応 じて 5% 糖 液 などにより 補 正 を 行 う 特 に 160mEq/L を 超 えた 場 合 や 意 識 障 害 が 現 れた 場 合 もあるため IN-OUT バランスの 注 意 深 いモニタリングが 必 要 である 3 飲 水 制 限 については 利 尿 が 十 分 に 認 められれば 原 則 的 には 緩 和 あるいは 解 除 する 重 症 心 不 全 例 においてはトルバプタン 投 与 下 においても 飲 水 制 限 が 必 要 であるが 過 度 な 飲 水 制 限 は 高 ナトリウム 血 症 の 出 現 を 助 長 するので 注 意 する 4 口 渇 を 感 じ 飲 水 ができる 患 者 に 投 与 する 5 高 齢 者 低 体 重 などの 場 合 には 7.5mg あるいは 3.25 mg から 開 始 する 6 投 与 前 のナトリウム 値 が 低 いほど 内 服 後 のナトリウム 値 の 上 昇 が 急 激 に 起 きる 傾 向 に あるため 注 意 が 必 要 である 現 在 海 外 でのトルバプタンの 投 与 は 低 ナトリウム 血 症 に 限 られており 血 清 ナトリウム 値 が 正 常 な 心 不 全 で 使 用 できるのは 我 が 国 だけである( 表 参 照 ) 作 用 機 序 から 考 えると バソ プレッシン V2 受 容 体 拮 抗 薬 の 本 来 の 適 応 は 抗 利 尿 ホ ルモ ン 不 適 合 分 泌 症 候 群 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion:siadh)によってもたらされた 低 ナトリウム 血 症 であることを 理 解 しておく 必 要 がある
投 与 初 期 から 重 篤 な 肝 機 能 障 害 を 示 すことがあるため 血 清 ナトリウム 値 の 測 定 にあわせ 投 与 開 始 前 に 肝 機 能 検 査 を 実 施 し 少 なくとも 投 与 開 始 2 週 間 は 頻 回 に 肝 機 能 検 査 を 行 う 予 後 改 善 を 目 指 した 長 期 投 与 は 現 段 階 では 受 け 入 れられていないが 患 者 の QOL 改 善 を 目 的 として 主 治 医 の 判 断 で 長 期 投 与 する 場 合 は 慎 重 な 経 過 観 察 が 要 求 される 参 考 文 献 1. Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C; Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan (EVEREST) Investigators. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1332-43. Epub 2007 Mar 25. PubMed PMID: 17384438. 2. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Cook T, Ouyang J, Zimmer C, Orlandi C; Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan (EVEREST) Investigators. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1319-31. Epub 2007 Mar 25. PubMed PMID: 17384437.