Acetaminophen アセトアミノフェン 東 京 慈 恵 会 医 科 大 学 附 属 病 院 薬 剤 師 五 十 嵐 貴 之 2014/03/25 1
基 本 情 報 2
欧 米 での 歴 史! 1873 年 に 米 国 の 生 化 学 者 であるHarmon Northrop Morseにより 合 成 され,1955 年 に 米 国 でNcNeil 社 が 小 児 用 解 熱 鎮 痛 薬 (Tylenol )として 市 販 開 始 した! 欧 米 においては, 腰 痛 や 変 形 性 関 節 症 などといった ガイドラインにおいて, 薬 物 療 法 の 第 一 選 択 薬 とされ ており, 鎮 痛 目 的 に 使 われることが 多 い 薬 剤 である Jpn J Pharmacoepidemiol 2012 17 (2):75-86! しかし 近 年,FDAより325mgを 越 えるアセトアミノフェン 配 合 薬 を 中 止 するよう 勧 告 が 出 されている 3
日 本 での 歴 史! 日 本 においては 鎮 痛 目 的 でアセトアミノフェンを 使 用 する 割 合 は 低 く, 解 熱 剤 としての 認 識 が 強 い 2011 年 1 月 まで 保 険 適 応 上 1 回 500mg,1 日 1500mg という 制 限 があった 事 が 一 因 と 考 えられる! 2011 年 8 月 のアンケート 結 果 によると,アセトアミノ フェンを 国 際 標 準 量 で 使 用 している 医 師 は11%に 留 まり, 保 険 適 応 の 用 量 が 引 き 上 げられたことを 知 らな い 医 師 が40% 程 度 いることが 明 らかにされている Jpn J Pharmacoepidemiol 2012 17 (2):75-86 4
日 本 での 使 用 状 況 日 本 のガイドライン 上 でもアセトアミノフェンは 第 一 選 択 薬 になっているが, 圧 倒 的 にNSAIDsの 処 方 数 が 多 い Jpn J Pharmacoepidemiol 2012 17 (2):75-86 5
薬 剤 プロフィール! 解 熱, 鎮 痛 薬 として 世 界 で 広 く 使 用 されている 薬 である! 2014 年 3 月 の 時 点 で, 日 本 では897 種 類 のOTCに 含 まれている! 用 法 用 量 目 的 用 法 1 回 量 1 日 最 大 投 与 量 解 熱 原 則 1 日 2 回 まで, 頓 用 300-500mg 4000mg 鎮 痛 4-6 時 間 あける 300-1000mg 1500mg 小 児 科 領 域 4-6 時 間 空 ける 10-15mg/kg 60mg/kg! バイオアベイラビリティは 経 口 坐 薬 ともにほぼ100%! 一 般 名 構 造 式 Acetaminophen (JAN) Paracetamol (INN) 6 各 種 添 付 文 書 インタビューフォームより
代 謝 経 路 NAPQI 反 応 性 代 謝 物 ( 毒 性 ) CYP2E1 脂 肪 酸 アミド 加 水 分 解 酵 素 AM404 解 熱 鎮 痛 効 果 7 CNS Drug Reviews Vol. 12 250 275
作 用 機 序 薬 局 2012Vol.63 2292-2300 主 に 中 枢 で 作 用 し, 末 梢 では 効 果 を 示 さない 抗 炎 症 効 果 はほとんど 無 8 い
相 互 作 用 肝 障 害 の 頻 度 を 上 昇 させる 可 能 性 9 アセリオ インタビューフォームより
ワルファリンとの 併 用 double- blind placebo- controlled, randomized, cross- over study, 20 paxents アセトアミノフェンの 反 応 性 代 謝 物 が ビタミンK 感 受 性 因 子 の 阻 害 作 用 を 有 する Haematologica 2006; 91:1621-1627 10
肝 障 害 腎 障 害 の 発 生 機 序 酵 素 誘 導 およびグルタチオン 枯 渇 がアセトアミノフェンの 副 作 用 増 強 につながる 11 薬 局 2007 Vol.58, No.2 155-65
副 作 用 日 本 ではNSAIDsと 同 様 に 扱 われているが Inflammopharmacol (2013) 21:201 232 抗 血 小 板 作 用, 上 部 消 化 管 障 害,アスピリン 喘 息, 腎 機 能 障 害, 血 栓 症 のリスクに 関 しては 少 ないと 最 近 のレビューでは 報 告 されている 12
上 部 消 化 管 出 血 の 頻 度 日 本 におけるcase- control study アセトアミノフェンではリスク の 上 昇 は 認 められなかった アスピリン,ロキソプロフェン, ジクロフェナクでリスクの 上 昇 が 認 められた Eur J Clin Pharmacol (2006) 62: 765 772 13
消 化 管 出 血 ( 用 量 との 相 関 性 ) 欧 州 の3つのcase- control studyをmeta- analysis アセトアミノフェン,イブプロフェン では 出 血 の 頻 度 が 低 め ジクロフェナク,インドメタシン, ナプロキセン,ピロキシカムで 出 血 の 頻 度 上 昇 が 認 められる 14 Br J Clin Pharmacol. 2002 Sep54(3)320-6.
アスピリン 喘 息 患 者 に 対 する 経 口 誘 発 試 験 の 結 果 頻 度 は 低 いが,アセトアミノフェンにより 喘 息 が 誘 発 される 15 昭 和 薬 品 化 工 疼 痛 ナビより
基 本 情 報 まとめ! アセトアミノフェンはNSAIDsと 比 較 すると 副 作 用 の 頻 度 は 低 い 末 梢 のCOXはほとんど 阻 害 せず, 中 枢 で 作 用 するためと 考 えられる! グルタチオンが 枯 渇 している 状 態,CYP 誘 導 作 用 を 有 する 薬 を 服 用 している 場 合 は 肝 障 害 や 腎 障 害 を 起 こ すリスクが 上 昇 する! 長 期 投 与 する 場 合,ワルファリンとの 相 互 作 用 を 考 え る 必 要 がある 16
ICUにおけるアセトアミノフェン 17
脳 梗 塞 後 の 解 熱 目 的 The Paracetamol (Acetaminophen) In Stroke (PAIS) trial: A mulxcentre, randomised, placebo- controlled, phase III trial Lancet Neurol 2009; 8: 434 40 " Design: Paracetamol 6g/day(orally or rectally, six Xmes 1g for 3days) n=697 vs Placebo n=703 " Primary outcome: modified Rankin scale at 3 months 18
脳 梗 塞 後 の 解 熱 目 的 アセトアミノフェン 投 与 による 症 状 の 改 善 は 認 められない ルーチンでアセトアミノフェンを 投 与 すべきではない 19
オピオイドの 減 量 効 果 Effects of acetaminophen on morphine side- effects and consumpxon ader major surgery: meta- analysis of randomized controlled trials BriXsh Journal of Anaesthesia 2005 94 (4): 505 13 " 術 後 のiv- PCAにアセトアミノフェンを 併 用 することによるオピオイドの 副 作 用 軽 減 の 効 果 を 検 討 " 併 用 : n=265, iv- PCAのみ: n=226 20
オピオイドの 減 量 効 果 術 後 24 時 間 におけるモルヒネの 減 量 と 相 関 性 あり 吐 き 気, 嘔 吐, 鎮 静 作 用 の 減 少 は 認 められない Nausea and VomiXng SedaXon オピオイドの 減 量 は 出 来 るが, 副 作 用 軽 減 につながらない 21
術 後 悪 心 嘔 吐 の 軽 減 効 果 Intravenous acetaminophen reduces postopera6ve nausea and vomi6ng: A systema6c review and meta- analysis PAIN 154 (2013) 677 689 " randomized, placebo- controlledで アセトアミノフェンを 投 与 し, 術 後 の 悪 心 嘔 吐 の 頻 度 の 記 載 がある 文 献 をピックアップ meta- analysis " Primary outcome: PostoperaXve nausea " Secondary outcome: postoperaxve vomixng 22
術 後 悪 心 嘔 吐 の 軽 減 効 果 Effect of intravenous acetaminophen on postoperaxve nausea Effect of intravenous acetaminophen on postoperaxve vomixng. 術 後 にアセトアミノフェンを 投 与 した 群 で 悪 心 嘔 吐 の 頻 度 が 減 少 した アセトアミノフェン 自 体 が 中 枢 に 作 用 した, もしくは 疼 痛 を 除 去 したことに 起 因 する 可 能 性 が 示 唆 された
心 臓 外 科 手 術 後 の 鎮 痛 Propacetamol as AdjuncXve Treatment for PostoperaXve Pain Ader Cardiac Surgery Anesth Analg 2002;95:813 9 " Design: prospec6ve, randomized, placebo- control, double- blinded study propacetamol was administered 2g for 6- hr intervals for 72- hr " Primary outcome: oxycodone consump6on at the end of the72- hr post opera6veperiod 24
心 臓 外 科 手 術 後 の 鎮 痛 アセトアミノフェン 投 与 による オピオイドの 減 量, 有 害 事 象 の 減 少 は 認 められなかった 25
腎 障 害 患 者 における 動 態 肝 代 謝 のためピークはほぼ 不 変 だが, 硫 酸 抱 合 体 の 排 泄 遅 延 が 起 こる 脱 抱 合 反 応 により,アセトアミノフェンの 半 減 期 が 延 長 する 26 昭 和 薬 品 化 工 疼 痛 ナビより
腎 障 害 患 者 における 投 与 間 隔 27 昭 和 薬 品 化 工 疼 痛 ナビより
中 毒 の 対 処! 7.5gもしくは150mg/kg 以 上 摂 取 したことが 疑 われる 場 合,アセ チルシステイン 内 用 液 をなるべく 早 期 に 投 与 ( 開 始 24 時 間 以 内 であれば 効 果 が 認 められる )! 配 合 薬 による 中 毒 が 疑 われる 場 合, 酵 素 誘 導 する 薬 を 服 用 し ている 場 合,グルタチオン 枯 渇 が 考 えられる 場 合 においては 上 記 摂 取 量 より 少 なくてもアセチルシステイン 投 与 を 考 慮 する 28 アセチルシステイン 内 用 液 インタビューフォームより
ICUにおけるまとめ! オピオイドの 減 量 を 目 的 にアセトアミノフェンを 投 与 す ることは 可 能 だが,オピオイドの 副 作 用 を 軽 減 させる エビデンスは 乏 しい! 経 口 投 与 よりも 静 脈 内 投 与 のほうが 鎮 痛 効 果 が 高 い 可 能 性 がある! アセトアミノフェンによる 薬 剤 性 肝 障 害 を 疑 う 場 合 は 併 用 薬 や 既 往 などを 参 考 にすると 良 いかもしれない 29
薬 価 比 較 補 足 注 射 内 服 外 用 商 品 名 規 格 薬 価 商 品 名 規 格 薬 価 アセリオ 1g/V 332 カロナール 300mg/T 9.3 塩 酸 モルヒネ 10mg/A 298 アセトアミノフェン ヨシダ 1g 8.1 フェンタニル 0.1mg/A 304 アンヒバ 坐 剤 100mg/ 個 19.3 0.5mg/A 1049 ロキソニン 60mg/T 18.6 ロピオン 50mg/A 241 セレコックス 100mg/T 67.2 トラマール 100mg/A 100 トラムセット 325/25mg/T 68.2 レペタン 0.2mg/A 145 トラマール 25mg/T 37.5 日 本 ではアセトアミノフェン 坐 剤 は 小 児 用 量 のみでしか 製 造 販 売 されていない 成 人 に 対 しての 非 経 口 投 与 は 注 射 薬 しかないのが 現 状 30