Copyright: Infectious Diseases ociety of America (2011) - All Rights Reserved. This publication comprises a translation of Clinical Practice Guideline

Japanese Version Reprinted from 1 March 2009 Volume 48 pp. 503-535 Clinical Infectious Diseases Peter G. Pappas, Carol A. Kauffman, David Andes, Daniel K. Benjamin, Jr., Thierry F. Calandra, John E. Edwards, Jr., cott G. Filler, John F. Fisher, Bart-Jan Kullberg, Luis Ostrosky-Zeichner, Annette C. Reboli, John H. Rex, Thomas J. Walsh, and Jack D. obel Oxford OX2 6DP, UK Tel: +44 (0) 1865 353827 corporate.services@oup.com cid.oxfordjournals.org

Copyright: Infectious Diseases ociety of America (2011) - All Rights Reserved. This publication comprises a translation of Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases ociety of America ("IDA Guidelines") originally published in the English language in Clinical Infectious Diseases by Oxford University Press under licence from the Infectious Diseases ociety of America ("IDA"). This publication is for personal and educational use only. No commercial use is authorized. No part of this publication or the original IDA Guidelines from which it is derived may be translated or reproduced in any form without written permission from the IDA. Permission may be obtained upon submission of a written request to Oxford University Press, the publisher of Clinical Infectious Diseases and the party authorized to handle such permissions by the IDA. Dainippon umitomo Pharma Co., Ltd. has obtained permission to publish this translation and to distribute it to health professionals within Japan. For permissions, please contact journals.permissions@oup.com All rights reserved; no part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording, or otherwise without the prior written permission of Oxford University Press or its licensee Oxford Publishing Limited ("OPL"). Disclaimers: The original IDA Guidelines represent the views of the IDA and were arrived at after careful consideration of the available evidence at the time they were written. Health professionals are encouraged to take them into account when exercising their clinical judgment. The IDA Guidelines do not, however, override the individual responsibility of health professionals to make appropriate decisions in the circumstances of the individual patients, in consultation with that patient, and where appropriate and necessary the patient's guardian or carer, including without limitation in relation to the use and dosage of drugs mentioned in the IDA Guidelines. It is also the health professional's responsibility to verify the rules and regulations applicable to drugs and devices at the time of prescription. Oxford University Press, OPL and the IDA cannot accept any liability whatsoever in respect of any claim for damages or otherwise arising therefrom. Oxford University Press, OPL and the IDA are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation, for any errors, omissions or inaccuracies, or for any consequences arising therefore. Dainippon umitomo Pharma Co., Ltd. /Content Ed net. L. is solely responsible for the translation published in this publication. Dainippon umitomo Pharma Co., Ltd. was not involved in the development of this publication and in no way influenced its content.

I DA GUIDELINE カンジダ 症 治 療 の 実 践 的 臨 床 ガイドライン: 米 国 感 染 症 学 会 による 2009 年 改 訂 版 Peter G. Pappas, 1 Carol A. Kauffman, 2 David Andes, 4 Daniel K. Benjamin, Jr., 5 Thierry F. Calandra, 11 John E. Edwards, Jr., 6 cott G. Filler, 6 John F. Fisher, 7 Bart-Jan Kullberg, 12 Luis Ostrosky-Zeichner, 8 Annette C. Reboli, 9 John H. Rex, 13 Thomas J. Walsh, 10 and Jack D. obel 3 1 University of Alabama at Birmingham, Birmingham; 2 University of Michigan and Ann Arbor Veterans Administration Health Care ystem, Ann Arbor, and 3 Wayne tate University, Detroit, Michigan; 4 University of Wisconsin, Madison; 5 Duke University Medical Center, Durham, North Carolina; 6 Harbor University of California at Los Angeles Medical Center, Torrance; 7 Medical College ofgeorgia, Augusta; 8 University of Texas at Houston, Houston; 9 Cooper Hospital, Camden, New Jersey; 10 National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; 11 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, witzerland; 12 Nijmegen University Centre for Infectious Diseases, Nijmegen, The Netherlands; and 13 Astra Zeneca Pharmaceuticals, Manchester, United Kingdom The IDA wishes to express its gratitude to Dr. Hiroshige Mikamo for his careful supervision of this translation. The IDA wishes to express its gratitude to Dr. Kayoko Hayakawa for her careful review of this translation. 侵 襲 性 カンジダ 症 および 粘 膜 カンジダ 症 の 治 療 ガイドラインを 米 国 感 染 症 学 会 (IDA : Infectious Diseases ociety of America)の 専 門 家 委 員 会 が 作 成 した この 最 新 のガイドラインは Clinical Infectious Diseases の 2004 年 1 月 15 日 号 に 公 表 された 現 行 のガイドラインに 代 わるもので 上 記 の 真 菌 感 染 症 患 者 また は 感 染 のリスクが 高 い 患 者 の 診 療 にあたる 医 療 従 事 者 向 けに 作 成 された 2004 年 以 降 いくつかの 新 規 抗 真 菌 薬 が 使 用 可 能 となり カンジダ 血 症 その 他 の 侵 襲 性 カンジダ 症 および 口 腔 咽 頭 カンジダ 症 や 食 道 カンジ ダ 症 などの 粘 膜 カンジダ 症 の 治 療 に 関 して 新 たに 数 件 の 試 験 報 告 がなされた また 最 近 高 リスクの 新 生 児 および 成 人 における 侵 襲 性 カンジダ 症 の 予 防 や 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 われる 成 人 に 対 する 経 験 的 治 療 に ついても プロスペクティブ 試 験 の 結 果 が 公 表 されている このガイドライン 改 訂 版 ではこれらの 新 しい 情 報 が 盛 り 込 まれている EXECUTIVE UMMARY 2004 年 1 月 に 現 行 のガイドラインが 公 表 されて 以 降 カンジダ 症 の 治 療 に 大 きな 変 化 があった その 変 化 のほとんどは カンジダ 血 症 やその 他 の 侵 襲 性 カン ジダ 症 および 粘 膜 カンジダ 症 の 治 療 におけるキャンデ ィン 系 抗 真 菌 薬 あるいは 抗 真 菌 スペクトルが 広 くなっ たアゾール 系 薬 の 適 正 使 用 に 関 するものである 発 生 頻 度 が 低 い 侵 襲 性 カンジダ 症 (たとえば 慢 性 播 種 性 カンジダ 症 カンジダ 骨 髄 炎 中 枢 神 経 系 カンジダ 症 など)の 治 療 については 2004 年 以 降 新 たな 治 療 データがほとんどなく 臨 床 使 用 経 験 症 例 報 告 あ Received 21 November 2008; accepted 24 November 2008; electronically published 29 January 2009. These guidelines were developed and issued on behalf of the Infectious Diseases ociety of America. Reprints or correspondence: Dr. Peter G. Pappas, Dept. of Medicine, Div. of Infectious Diseases, University of Alabama at Birmingham, 1900 University Blvd, THT 229, Birmingham, Alabama 35294-0006 (pappas@uab.edu). Clinical Infectious Diseases 2009;48:503 35 2009 by the Infectious Diseases ociety of America. All rights reserved. 1058-4838/2009/4805-0001$15.00 DOI: 10.1086/596757 るいは 新 規 の 治 療 法 を 支 持 する 小 規 模 の 症 例 集 積 研 究 が 若 干 得 られたにすぎない ガイドラインの 各 項 では 冒 頭 に 具 体 的 な 治 療 上 の 論 点 を 掲 げ 続 いて 通 し 番 号 のついた 推 奨 事 項 とその 推 奨 事 項 の 裏 づけとして 最 も 相 応 しいエビデンスの 概 要 が 示 されている 現 行 の 推 奨 事 項 と 比 較 して 最 も 重 要 な 変 更 点 追 加 点 をこの Executive ummary の 中 で 述 べる それ 以 外 の 重 要 事 項 についてはガイドライン 本 体 でより 詳 しく 議 論 す る 非 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 ほとんどの 成 人 患 者 には 初 期 治 療 としてフルコナ ゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg]のローディング 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 )またはキャンディ ン 系 薬 (caspofungin : 1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 ;ミカファンギン: 100 mg/ 日 ; anidulafungin : 1 日 目 200 mg のローディング 用 量 以 降 100 mg/ 日 )を 推 奨 する(A-Ⅰ) 専 門 家 委 員 会 は 中 等 症 ないし 重 症 例 やアゾール 系 薬 を 最 Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009:48 (1 March) 1

近 投 与 した 患 者 には キャンディン 系 薬 の 方 を 支 持 する (A-Ⅲ) 重 症 でなくアゾール 系 薬 を 最 近 投 与 していない 患 者 には フルコナゾールを 推 奨 する(A-Ⅲ) 小 児 患 者 に も 同 じ 治 療 法 が 勧 められるが 用 量 の 違 いに 注 意 する 分 離 真 菌 がフルコナゾール 感 受 性 である 可 能 性 が 高 く (Candida albicans など) 病 状 が 安 定 している 患 者 では キャンディン 系 薬 からフルコナゾールへの 切 り 替 えを 推 奨 する(A-Ⅱ) Candida glabrata によるカンジダ 血 症 に 対 してはキャンデ ィン 系 薬 が 好 ましい(B-Ⅲ) 分 離 真 菌 の 感 受 性 試 験 の 結 果 が 確 定 していない 場 合 にはフルコナゾールやボリコナゾ ールへの 切 り 替 えは 推 奨 しない(B-Ⅲ) フルコナゾール またはボリコナゾールによる 初 期 治 療 で 症 状 徴 候 が 改 善 し 追 跡 した 培 養 検 査 結 果 が 陰 性 化 したならば 引 き 続 き 治 療 終 了 までアゾール 系 薬 を 使 用 してかまわない(B-Ⅲ) Candida parapsilosis によるカンジダ 血 症 に 対 してはフルコ ナゾールでの 治 療 を 推 奨 する(B-Ⅲ) キャンディン 系 薬 による 初 期 治 療 で 症 状 徴 候 が 改 善 し 追 跡 した 培 養 検 査 結 果 が 陰 性 化 したならば 引 き 続 きキャンディン 系 薬 を 使 用 してかまわない(B-Ⅲ) 他 の 抗 真 菌 薬 に 忍 容 性 がない 場 合 または 入 手 が 制 限 されて いる 場 合 には 代 替 薬 としてアムホテリシン B デオキシコ ール 酸 製 剤 (AmB-d : 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 )(0.5 1.0 mg/kg/ 日 )またはアムホテリシン B 脂 質 製 剤 {LFAmB : 日 本 ではアムホテリシン B リポソーム 製 剤 (ア ムビゾーム: L-AMB)のみ 発 売 }(3 5 mg/kg/ 日 )を 投 与 する(A-Ⅰ) 分 離 真 菌 がフルコナゾール 感 受 性 である 可 能 性 が 高 く(C. albicans など) 病 状 が 安 定 している 患 者 では AmB-d または LFAmB( 日 本 では L-AMB)からフ ルコナゾールに 切 り 替 えを 推 奨 する(A-Ⅰ) ボリコナゾール(1 日 目 は 1 日 2 回 各 400 mg[6 mg/kg] 以 降 1 日 2 回 各 200 mg[3 mg/kg])はカンジダ 血 症 に 対 し て 有 効 である(A-Ⅰ)が フルコナゾールに 比 べて 優 れて いる 点 はほとんどなく 原 因 真 菌 が Candida krusei または ボリコナゾール 感 受 性 の C. glabrata と 判 明 した 場 合 にのみ 薬 剤 狭 域 化 (step down) 治 療 として 経 口 剤 を 用 いるべきで ある(B-Ⅲ) 明 らかな 転 移 感 染 巣 のないカンジダ 血 症 に 対 する 推 奨 治 療 期 間 は 血 中 からカンジダ 属 の 消 失 が 確 認 され カンジダ 血 症 による 症 状 の 消 失 後 2 週 間 である(A-Ⅲ) 好 中 球 減 少 がないカンジダ 血 症 では 静 脈 内 カテーテルの 抜 去 を 強 く 推 奨 する(A-Ⅱ) 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 ほとんどの 患 者 には キャンディン 系 薬 (caspofungin : 1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 ;ミカファ ンギン: 100 mg/ 日 [A-Ⅱ]; anidulafungin : 1 日 目 200 mg のローディング 用 量 以 降 100 mg/ 日 [A-Ⅲ])または LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 [A-Ⅱ])を 推 奨 する 重 症 でなくアゾール 系 薬 を 最 近 投 与 していない 患 者 には 代 替 薬 としてフルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg] のローディング 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 )を 投 与 してもよい(B-Ⅲ) 糸 状 菌 に 対 する 懸 念 がある 場 合 には ボリコナゾールを 投 与 してもよい(B-Ⅲ) C. glabrata によるカンジダ 血 症 にはキャンディン 系 薬 が 好 ましい(B-Ⅲ) LFAmB( 日 本 では L-AMB)は 有 効 だが 代 替 薬 である(B-Ⅲ) すでにボリコナゾールまたはフル コナゾールの 投 与 により 臨 床 的 に 症 状 徴 候 が 改 善 し 追 跡 した 培 養 検 査 結 果 が 陰 性 化 したならば 引 き 続 き 治 療 終 了 までアゾール 系 薬 を 使 用 してかまわない(B-Ⅲ) C. parapsilosis によるカンジダ 血 症 に 対 する 初 期 治 療 とし てはフルコナゾールまたは LFAmB( 日 本 では L-AMB)が 好 ましい(B-Ⅲ) すでにキャンディン 系 薬 の 投 与 により 臨 床 的 に 病 状 が 安 定 し 追 跡 した 培 養 検 査 結 果 が 陰 性 化 し たならば 引 き 続 き 治 療 終 了 までキャンディン 系 薬 を 使 用 してかまわない C. krusei によるカンジダ 血 症 に 対 しては キャンディン 系 薬 LFAmB( 日 本 では L-AMB)またはボ リコナゾールを 推 奨 する(B-Ⅲ) 遷 延 性 の 真 菌 血 症 や 転 移 性 の 感 染 巣 を 伴 わないカンジダ 血 症 に 対 する 推 奨 治 療 期 間 は 血 中 からカンジダ 属 の 消 失 が 確 認 され カンジダ 血 症 による 症 状 が 消 えて かつ 好 中 球 減 少 が 回 復 後 2 週 間 後 である(A-Ⅲ) 静 脈 内 カテーテルの 抜 去 を 検 討 すべきである(B-Ⅲ) 非 好 中 球 減 少 患 者 で 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 われる 場 合 の 経 験 的 治 療 非 好 中 球 減 少 患 者 でカンジダ 症 が 疑 われる 場 合 の 経 験 的 治 療 は カンジダ 症 確 定 診 断 例 に 対 する 治 療 と 同 様 である 初 期 治 療 として フルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg] のローディング 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 ) caspofungin(1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 ) anidulafungin(1 日 目 200 mg のローディング 用 量 以 降 100 mg/ 日 )またはミカファンギン(100 mg/ 日 )を 推 奨 す る(B-Ⅲ) アゾール 系 薬 を 最 近 投 与 した 患 者 中 等 症 な いし 重 症 例 あるいは C. glabrata または C. krusei 感 染 のリ スクが 高 い 患 者 には キャンディン 系 薬 が 好 ましい(B-Ⅲ) 他 の 抗 真 菌 薬 に 忍 容 性 がない 場 合 または 入 手 が 制 限 されて いる 場 合 には 代 替 薬 として 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d : 0.5 1.0 mg/kg/ 日 )または LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 )を 投 与 する(B-Ⅲ) 侵 襲 性 カンジダ 症 のリスク 因 子 を 有 する 重 症 患 者 でカンジ ダ 症 以 外 に 明 らかな 原 因 のない 発 熱 を 認 める 場 合 には 抗 真 菌 薬 による 経 験 的 治 療 を 考 えるべきである その 場 合 経 験 的 治 療 は リスク 因 子 の 臨 床 評 価 や 侵 襲 性 カンジダ 症 の 血 清 診 断 マーカー 非 無 菌 部 位 から 採 取 した 検 体 の 培 養 結 果 に 基 づいて 決 定 すべきである(B-Ⅲ) 2 CID 2009:48 (1 March) Pappas et al.

好 中 球 減 少 患 者 で 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 われる 場 合 の 経 験 的 治 療 LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) caspofungin (1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 )(A-Ⅰ) またはボリコナゾール(1 日 目 は 1 日 2 回 各 6 mg/kg 静 注 以 降 1 日 2 回 各 3 mg/kg)(b-Ⅰ)を 推 奨 する フルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg]のローディン グ 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 )およびイトラコナゾ ール(1 日 2 回 各 200 mg[3 mg/kg])は 代 替 薬 である(B-Ⅰ) 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)は 代 替 薬 として 有 効 であるが LFAmB( 日 本 では L-AMB)に 比 べて 毒 性 発 現 のリスクが 高 い(A-Ⅰ) アゾール 系 薬 の 予 防 投 与 を 行 った 患 者 に 対 する 経 験 的 治 療 にはアゾール 系 薬 を 用 いるべきではない(B-Ⅱ) 新 生 児 のカンジダ 症 に 対 する 治 療 新 生 児 の 播 種 性 カンジダ 症 には 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d : 1 mg/kg/ 日 )を 推 奨 する(A-Ⅱ) 尿 路 カン ジダ 症 の 合 併 が 否 定 できるならば LFAmB( 日 本 では L- AMB : 3 5 mg/kg/ 日 )の 投 与 が 可 能 である(B-Ⅱ) 代 替 薬 としてフルコナゾール(12 mg/kg/ 日 )を 投 与 しても よい(B-Ⅱ) 推 奨 治 療 期 間 は 3 週 間 である(B-Ⅱ) 無 菌 体 液 または 尿 の 培 養 検 査 にてカンジダ 属 が 陽 性 である 新 生 児 には 腰 椎 穿 刺 およびできれば 眼 科 医 が 散 瞳 による 精 密 眼 底 検 査 を 行 うべきである(B-Ⅲ) 無 菌 体 液 から 継 続 的 にカンジダ 属 が 培 養 陽 性 となる 場 合 には 泌 尿 生 殖 器 系 肝 臓 および 脾 臓 の 画 像 検 査 を 行 うべきである(B-Ⅲ) キャンディン 系 薬 の 投 与 は 注 意 を 要 する 一 般 に 耐 性 真 菌 や 副 作 用 の 発 現 のためにフルコナゾールや 従 来 のアムホ テリシン B 製 剤 (AmB-d)が 使 用 できない 場 合 に 限 定 する (B-Ⅲ) 血 管 内 留 置 カテーテルの 抜 去 を 強 く 推 奨 する(A-Ⅱ) 侵 襲 性 カンジダ 症 の 発 生 率 が 高 い 小 児 病 棟 では 出 生 体 重 1,000 g 未 満 の 新 生 児 に 対 してフルコナゾールの 予 防 投 与 を 考 えてもよい(A-Ⅰ) 抗 真 菌 薬 耐 性 真 菌 や 薬 剤 関 連 の 副 作 用 および 神 経 系 の 発 達 への 影 響 について 観 察 すべき である(A-Ⅲ) カンジダ 症 発 症 リスクのある 臓 器 移 植 患 者 ICU 入 院 患 者 化 学 療 法 施 行 中 の 好 中 球 減 少 患 者 および 幹 細 胞 移 植 患 者 に 対 する 抗 真 菌 薬 の 予 防 投 与 臓 器 移 植 患 者 に 対 してはカンジダ 症 のリスクが 高 い 肝 臓 移 植 (A-Ⅰ) 膵 臓 移 植 (B-Ⅱ)および 小 腸 移 植 (B-Ⅲ)の 術 後 にフルコナゾール(200 400 mg[3 6 mg/kg]/ 日 ) またはアムホテリシン B リポソーム 製 剤 (L-AMB)(1 2 mg/kg/ 日 で 7 14 日 間 )の 予 防 投 与 を 推 奨 する ICU 入 院 患 者 のうち 侵 襲 性 カンジダ 症 の 発 生 率 が 高 い 成 人 ICU に 入 院 している 高 リスク 患 者 には フルコナゾール (400 mg[6 mg/kg]/ 日 )の 投 与 を 推 奨 する(B-Ⅰ) 化 学 療 法 により 好 中 球 減 少 を 来 した 患 者 には 導 入 化 学 療 法 中 の 好 中 球 減 少 が 認 められる 期 間 にわたり フルコナゾ ール(400 mg[6 mg/kg]/ 日 )(A-Ⅰ) posaconazole(1 日 3 回 各 200 mg)(a-Ⅰ)または caspofungin(50 mg/ 日 )(B-Ⅱ) を 推 奨 する イトラコナゾールの 経 口 投 与 (1 日 2 回 各 200 mg)は 代 替 治 療 として 有 効 である(A-Ⅰ)が 他 の 薬 剤 に 比 べて 優 れている 点 は 少 なく 忍 容 性 は 劣 る 好 中 球 減 少 を 示 す 幹 細 胞 移 植 患 者 には 好 中 球 減 少 のリス クがある 期 間 にわたり フルコナゾール(400 mg[6 mg/kg]/ 日 ) posaconazole(1 日 3 回 各 200 mg)またはミカファン ギン(50 mg/ 日 )の 投 与 を 推 奨 する(A-Ⅰ) 緒 言 カンジダ 属 はヒトにおける 侵 襲 性 真 菌 感 染 症 の 最 大 の 原 因 真 菌 であり 生 命 に 危 険 がない 粘 膜 皮 膚 感 染 症 からあらゆる 臓 器 を 侵 しうる 感 染 症 までさまざまな 病 態 を 引 き 起 こす 侵 襲 性 カンジダ 症 のほとんどは 医 学 の 進 歩 から 生 まれた 疾 患 で あり 過 去 数 十 年 間 の 医 療 技 術 の 著 しい 進 歩 を 反 映 している [1-5] リスク 因 子 として 最 も 示 唆 されている 項 目 は 広 域 抗 菌 薬 の 使 用 中 心 静 脈 カテーテルの 使 用 経 静 脈 栄 養 の 実 施 ICU 入 院 患 者 における 腎 代 償 療 法 好 中 球 減 少 埋 め 込 み 式 人 工 装 置 免 疫 抑 制 剤 (ステロイド 薬 化 学 療 法 薬 免 疫 調 節 薬 を 含 む)の 投 与 などがある[2-7] カンジダ 血 症 は 米 国 およびほとんどの 先 進 諸 国 において 院 内 血 流 感 染 症 の 第 4 位 である[5, 8-10] 侵 襲 性 カンジダ 症 は 患 者 の 転 帰 に 重 大 な 影 響 を 及 ぼし 侵 襲 性 カンジダ 症 の 死 亡 への 関 与 は 多 くの 研 究 者 が 成 人 では 15 25 % 新 生 児 および 小 児 では 10 15 %[12, 13]と 報 告 しているが 最 大 では 47 %とも 言 われている[11] 成 人 入 院 患 者 に 侵 襲 性 カンジダ 症 が 発 症 した 場 合 の 1 件 あたりの 費 用 増 分 は 約 4 万 ドルと 推 定 され ている[1, 13] IDA の 専 門 家 委 員 会 が 取 り 上 げたカンジダ 感 染 症 の 治 療 上 の 論 点 を 以 下 に 示 す Ⅰ. 非 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 に 対 する 治 療 法 は? Ⅱ. 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 に 対 する 治 療 法 は? Ⅲ. 非 好 中 球 減 少 患 者 において 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 われる 場 合 の 経 験 的 治 療 法 は? Ⅳ. 好 中 球 減 少 患 者 において 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 われる 場 合 の 経 験 的 治 療 法 は? Ⅴ.カンジダ 尿 路 感 染 症 に 対 する 治 療 法 は? Ⅵ. 腟 外 陰 部 カンジダ 症 に 対 する 治 療 法 は? Ⅶ. 慢 性 播 種 性 カンジダ 症 に 対 する 治 療 法 は? Ⅷ.カンジダ 骨 関 節 感 染 症 に 対 する 治 療 法 は? Ⅸ. 成 人 における 中 枢 神 経 系 カンジダ 症 に 対 する 治 療 法 は? Ⅹ.カンジダ 眼 内 炎 に 対 する 治 療 法 は? Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009:48 (1 March) 3

表 1. 米 国 感 染 症 学 会 (Infectious Diseases ociety of America : IDA)および 米 国 公 衆 衛 生 局 (United tates Public Health ervice : UPH)の 臨 床 ガイドライン 推 奨 事 項 のグレード 基 準 カテゴリー グレード 推 奨 の 強 さ A B C エビデンスの 質 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 定 義 使 用 の 推 奨 を 裏 付 けるに 十 分 なエビデンスがある 使 用 の 推 奨 を 裏 付 けるにある 程 度 のエビデンスがある 推 奨 を 支 持 するエビデンスに 乏 しい 1 件 以 上 の 適 正 な 無 作 為 化 比 較 試 験 から 得 られたエビデンスが 存 在 1 件 以 上 の 無 作 為 化 は 行 われていないが 良 く 設 計 された 臨 床 試 験 が 存 在 ;コホ ート 解 析 研 究 または 症 例 対 照 解 析 研 究 ( 複 数 施 設 が 望 ましい); 多 重 時 系 列 ; 劇 的 な 結 果 を 示 した 非 対 照 試 験 のいずれかから 得 られたエビデンスが 存 在 権 威 者 の 意 見 臨 床 経 験 記 述 的 研 究 または 専 門 家 委 員 会 の 報 告 に 基 づくエビ デンスが 存 在 注.Canadian Task Force on the Periodic Health Examination[15]から 一 部 改 変 ⅩⅠ. 心 血 管 系 カンジダ 感 染 症 に 対 する 治 療 法 は? ⅩⅡ. 新 生 児 のカンジダ 症 に 対 する 治 療 法 は? ⅩⅢ. 気 道 分 泌 液 から 分 離 されたカンジダ 属 の 意 義 は? ⅩⅣ. 生 殖 器 以 外 の 粘 膜 皮 膚 カンジダ 症 に 対 する 治 療 法 は? ⅩⅤ.カンジダ 症 のリスクのある 臓 器 移 植 患 者 ICU 入 院 患 者 化 学 療 法 施 行 中 の 好 中 球 減 少 患 者 および 幹 細 胞 移 植 患 者 に 対 して 抗 真 菌 薬 の 予 防 投 与 を 行 うべきか? 診 療 ガイドライン 診 療 ガイドラインとは 医 師 および 患 者 が 具 体 的 な 臨 床 状 況 に 対 する 適 切 な 医 療 に 関 して 決 断 を 下 す 際 の 一 助 となる 指 針 を 系 統 的 に 述 べたものである[14] 優 れたガイドライン を 表 す 属 性 指 標 は 妥 当 性 信 頼 性 再 現 性 診 療 への 適 用 性 診 療 における 融 通 性 明 快 さ 学 際 的 な 作 業 プロセス エビデンスの 評 価 および 文 書 化 である[14] 改 訂 作 業 の 方 法 専 門 家 委 員 会 の 構 成 米 国 感 染 症 学 会 (IDA : Infectious Diseases ociety of America)の 基 準 診 療 ガイドライン 作 成 委 員 会 (PGC : tandards and Practice Guidelines Committee)は カンジダ 症 の 治 療 に 詳 しい 専 門 家 を 招 集 した 専 門 家 委 員 会 のメンバ ーの 一 覧 を 本 文 の 最 後 に 付 す 文 献 の 評 価 と 分 析 2009 年 改 訂 版 の 作 成 にあたり 専 門 家 委 員 会 は 2004 年 以 降 に 公 表 されたデータの 評 価 と 分 析 を 行 った 英 語 で 記 述 さ れた 論 文 について PubMed を 利 用 しコンピュータによる 検 索 を 行 った 改 訂 作 業 のあらまし 専 門 家 委 員 会 は IDA によるその 他 のガイドラインの 作 成 で 用 いられた 手 順 に 従 って カンジダ 症 の 治 療 に 関 するエ ビデンスを 評 価 した この 手 順 の 中 で エビデンスの 質 と 推 奨 の 強 さの 系 統 的 な 格 付 けを 行 った( 表 1)[15] エビデンスに 基 づくコンセンサスの 形 成 専 門 家 委 員 会 は 対 面 会 議 を 1 回 電 話 会 議 を 11 回 開 き 先 に 示 した 治 療 上 の 論 点 に 関 する 議 論 執 筆 の 分 担 割 り 当 て 推 奨 事 項 の 検 討 を 行 った 専 門 家 委 員 会 のメンバー 全 員 がガ イドライン 案 の 執 筆 と 推 敲 にあたった また 外 部 査 読 者 か らのフィードバックを 受 けた ガイドラインは 最 終 的 に IDA の PGC および 理 事 会 (Board of Directors)による 吟 味 と 承 認 を 受 けた 後 に 公 表 された 推 奨 事 項 の 要 約 は 表 2 (p6 p8)に 示 されている ガイドラインおよび 利 益 相 反 IDA は 実 際 または 見 かけ 上 の 利 益 相 反 である あるい はその 可 能 性 があると 判 断 される 経 済 的 または 非 経 済 的 な 利 害 関 係 の 開 示 を 求 めるという 方 針 をとっており 専 門 家 委 員 会 のメンバー 全 員 がこの 方 針 に 従 った 専 門 家 委 員 会 のメン バーは IDA の 利 益 相 反 開 示 文 書 を 手 渡 され 本 ガイドライ ンの 施 行 によって 影 響 を 受 ける 可 能 性 のある 医 薬 品 を 開 発 し ている 企 業 との 関 係 を 開 示 するよう 求 められた 開 示 が 求 め られた 具 体 的 な 関 係 は 雇 用 関 係 コンサルタント 就 任 株 式 の 保 有 謝 礼 金 の 受 領 研 究 資 金 の 受 領 専 門 家 としての 証 言 企 業 の 顧 問 委 員 への 就 任 であった 専 門 家 委 員 会 では 利 益 相 反 により 各 メンバーの 役 割 を 制 限 すべきかについて 個 々の 事 例 ごとに 判 断 した 利 益 相 反 の 可 能 性 が 考 えられる 関 係 を 謝 辞 の 項 に 記 した 4 CID 2009:48 (1 March) Pappas et al.

今 後 の 改 訂 時 期 専 門 家 委 員 会 の 委 員 長 PGC のリエゾンアドバイザーお よび PGC の 委 員 長 が 年 1 回 のペースで 直 近 の 文 献 を 調 査 した 結 果 に 基 づき ガイドラインの 改 訂 の 必 要 性 を 決 定 する 必 要 であれば 専 門 家 委 員 会 のメンバー 全 員 は 改 訂 すべき 点 があるかどうか 検 討 のため 再 招 集 される 専 門 家 委 員 会 は 適 宜 PGC および IDA の 理 事 会 にガイドラインの 改 訂 を 勧 告 し その 評 価 と 承 認 を 仰 ぐ 文 献 の 評 価 カンジダ 症 の 治 療 における 薬 理 学 的 検 討 事 項 カンジダ 症 の 治 療 に 有 効 と 認 められている 全 身 性 抗 真 菌 薬 には 以 下 の 4 系 統 の 薬 剤 クラスがある 1)ポリエンマクロ ライド 系 薬 ( 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 : AmB-d アムホ テリシン B リポソーム 製 剤 : L-AMB アムホテリシン B 脂 質 複 合 体 製 剤 [ABLC]およびアムホテリシン B コロイド 製 剤 [ABCD]) 2)トリアゾール 系 薬 (フルコナゾール イ トラコナゾール ボリコナゾールおよび posaconazole) 3) キャンディン 系 薬 (caspofungin anidulafungin およびミカファ ンギン) 4)フルシトシン 医 師 は 各 薬 剤 の 薬 物 動 態 の 性 質 を 理 解 し 最 適 の 効 果 を 得 る 使 用 法 に 精 通 すべきである アムホテリシン B 製 剤 (AmB) AmB の 使 用 経 験 のほとんどは 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)の 使 用 経 験 である 3 種 類 のアムホテリシン B 脂 質 製 剤 (LFAmB)が 開 発 され 臨 床 使 用 が 認 められている 3 種 類 とは ABLC ABCD および L-AMB である これらの 薬 剤 は 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)と 同 じ 抗 真 菌 スペクトルを 有 する これら 3 種 類 の 脂 質 製 剤 (LFAmBs) は 薬 理 学 的 性 質 および 副 作 用 発 現 率 が 異 なるため 相 互 の 切 り 替 えは 軽 々に 行 うべきではない 本 ガイドライン 中 では 用 量 や 製 剤 を 指 定 せずに AmB と 記 述 してあれば AmB のいず れかの 製 剤 の 一 般 的 な 使 用 を 指 すと 解 釈 されたい 侵 襲 性 カ ンジダ 症 のほとんどの 病 型 に 対 し 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)の 静 脈 内 投 与 量 は 通 常 0.5 0.7 mg/kg/ 日 であるが C. glabrata や C. krusei などの 低 感 受 性 真 菌 種 によ る 侵 襲 性 カンジダ 症 に 対 しては 1 mg/kg/ 日 までの 増 量 を 検 討 すべきである 侵 襲 性 カンジダ 症 に 対 する LFAmB( 日 本 で は L-AMB)の 通 常 用 量 は 3 5 mg/kg/ 日 である[16, 17] 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)の 投 与 で 最 もよく 発 現 する 重 篤 な 有 害 事 象 は 腎 毒 性 であり 最 高 50 %の 投 与 患 者 が 急 性 腎 不 全 を 発 症 する[18] LFAmB( 日 本 では L-AMB) は 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)に 比 べて 非 常 に 高 価 であるが 3 製 剤 とも 腎 毒 性 が 大 幅 に 軽 減 されている[19-21] 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)の 点 滴 注 射 に 伴 う 副 作 用 はこれらの 製 剤 でも 依 然 として 認 められる 比 較 試 験 から アムホテリシン B 脂 質 製 剤 (LFAmB)のうち 最 も 腎 保 護 作 用 に 優 れているのは L-AMB であることが 示 唆 さ れている[21] LFAmB( 日 本 では L-AMB)の 薬 物 動 態 お よび 副 作 用 の 違 いがどのような 影 響 を 及 ぼすのかについて 臨 床 試 験 での 正 式 な 検 討 は 行 われていない LFAmB( 日 本 では L-AMB)が 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)よ りも 優 れていると 考 えられるカンジダ 症 のタイプは 確 認 され ていない また LFAmB( 日 本 では L-AMB)の 薬 理 学 的 特 性 に 基 づく 腎 保 護 作 用 が AmB の 泌 尿 器 への 移 行 を 阻 害 して いる 可 能 性 があるため 尿 路 カンジダ 症 に 対 して LFAmB ( 日 本 では L-AMB)の 使 用 は 禁 忌 と 考 えられる[22]が そ れ 以 外 に LFAmB( 日 本 では L-AMB)が 禁 忌 と 考 えられるカ ンジダ 症 のタイプは 確 認 されていない 動 物 実 験 から 中 枢 神 経 系 カンジダ 症 には 薬 物 動 態 および 治 療 効 果 の 点 で L- AMB が 優 れていることが 示 唆 されている[23] 従 来 のアム ホテリシン B 製 剤 (AmB-d)が 引 き 起 こす 腎 毒 性 は 死 亡 率 を 6.6 倍 上 昇 させるとの 報 告 がなされたため 多 くの 臨 床 医 が 腎 毒 性 発 現 の 高 リスク 患 者 に 対 する 初 期 治 療 に LFAmB( 日 本 では L-AMB)を 使 用 するようになってきている[24] トリアゾール 系 薬 フルコナゾール イトラコナゾール ボリコナゾールおよ び posaconazole は カンジダ 属 のほとんどの 真 菌 種 に 対 して 同 等 の 抗 真 菌 活 性 を 有 する[25, 26] また いずれも C. glabrata および C. krusei に 対 する 活 性 は 弱 い すべてのアゾ ール 系 抗 真 菌 薬 には 多 少 なりともチトクローム P450 系 薬 物 代 謝 酵 素 を 阻 害 する 作 用 がある そのため 臨 床 医 はアゾー ル 系 薬 の 投 与 を 開 始 または 中 止 する 際 には 併 用 他 剤 への 影 響 を 慎 重 に 考 慮 せねばならない 大 規 模 臨 床 試 験 において フ ルコナゾールはカンジダ 血 症 に 対 し 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)と 同 等 の 効 果 を 示 した[27, 28] また 口 腔 咽 頭 食 道 および 腟 カンジダ 症 に 対 しても 標 準 治 療 と 考 えられ ている[29, 30] 本 剤 は 経 口 投 与 後 速 やかに 吸 収 され 注 射 薬 と 比 べて 経 口 でのバイオアベイラビリティは 約 90 % である 食 事 摂 取 胃 内 ph 病 状 は 吸 収 に 影 響 を 及 ぼさな い フルコナゾールは トリアゾール 系 薬 の 中 で 髄 液 および 硝 子 体 への 移 行 が 最 も 優 れており 髄 液 中 濃 度 および 硝 子 体 内 濃 度 は 血 清 中 濃 度 の 50 % 以 上 に 達 する[31] そのため フルコナゾールは 中 枢 神 経 系 カンジダ 症 およびカンジダ 眼 内 炎 の 治 療 に 用 いられる フルコナゾールの 尿 中 濃 度 は 血 清 中 濃 度 の 10 20 倍 に 達 する 侵 襲 性 カンジダ 症 に 対 し て フルコナゾールはローディング 用 量 として 1 日 目 に 800 mg(12 mg/kg) 以 降 400 mg(6 mg/kg)/ 日 とすべきである が クレアチニンクリアランスが 50 ml/ 分 未 満 の 患 者 では 減 量 が 必 要 である イトラコナゾールは 一 般 に 粘 膜 カンジダ 症 の 患 者 特 にフルコナゾールでの 治 療 に 失 敗 した 患 者 のために 備 えられ ている[32] 侵 襲 性 カンジダ 症 の 治 療 を 対 象 にイトラコナ Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009:48 (1 March) 5

表 2.カンジダ 症 の 治 療 に 関 する 推 奨 事 項 の 要 約 疾 患 群 または 患 者 群 カンジダ 血 症 非 好 中 球 減 少 患 者 好 中 球 減 少 患 者 フルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg]のローディング 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 )またはキ ャンディン 系 薬 a (A-Ⅰ) 真 菌 種 別 の 推 奨 事 項 については 本 文 参 照 キャンディン 系 薬 a または LFAmB ( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) (A-Ⅱ) 真 菌 種 別 の 推 奨 事 項 につい ては 本 文 参 照 カンジダ 症 が 疑 われる 場 合 の 経 験 的 治 療 非 好 中 球 減 少 患 者 上 述 のカンジダ 血 症 と 同 様 に 治 療 キ ャンディン 系 薬 またはフルコナゾール が 好 ましい(B-Ⅲ) 好 中 球 減 少 患 者 LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) caspofungin(1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 )(A-Ⅰ) またはボリコナゾー ル(1 日 目 は 400 mg[6 mg/kg]bid 以 降 200 mg[3 mg/kg]bid)(b-Ⅰ) 尿 路 感 染 症 無 症 候 性 の 膀 胱 炎 症 候 性 の 膀 胱 炎 腎 盂 腎 炎 尿 路 菌 球 腟 外 陰 部 カンジダ 症 治 療 法 初 期 治 療 代 替 治 療 備 考 通 常 治 療 の 対 象 ではないが 高 リ スク 患 者 ( 新 生 児 または 好 中 球 減 少 を 来 した 成 人 など)や 尿 路 に 処 置 し ている 患 者 には 治 療 を 行 う(A-Ⅲ) フルコナゾール(200 mg[3 mg/kg]/ 日 )を 2 週 間 (A-Ⅲ) フルコナゾール(200 400 mg[3 6 mg/kg]/ 日 )を 2 週 間 (B-Ⅲ) 手 術 による 除 去 を 強 く 推 奨 (B-Ⅲ) フルコナゾール(200 400 mg[3 6 mg/kg]/ 日 あるいは AmB-d (0.5 0.7 mg/kg/ 日 ) 単 独 または 5- FC(25 mg/kg qid)との 併 用 (B-Ⅲ) 単 純 性 腟 炎 には 局 所 治 療 薬 またはフ ルコナゾール 150 mg の 単 回 投 与 (A- Ⅰ) LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) AmB-d(0.5 1 mg/kg/ 日 ) またはボリコナゾール(1 日 目 は 400 mg[6 mg/kg]bid 以 降 200 mg[3 mg/kg]bid)(a-Ⅰ) フルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg]のローディング 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 )またはボ リコナゾール(1 日 目 は 400 mg[6 mg/kg]bid 以 降 200 mg[3 mg/kg] bid)(b-Ⅲ) LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 )または AmB-d(0.5 1 mg/kg/ 日 )(B-Ⅲ) フルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg] 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 )またはイトナコナゾール(200 mg[3 mg/kg]bid)(b-Ⅰ) AmB-d(0.3 0.6 mg/kg)を 1 7 日 間 またはフルシトシン(25 mg/kg qid)を 7 10 日 間 (B-Ⅲ) AmB-d(0.5 0.7 mg/kg/ 日 ) 単 独 5-FC(25 mg/kg qid) 単 独 または これら 2 剤 の 併 用 を 2 週 間 (B-Ⅲ) 中 等 症 ないし 重 症 例 やアゾール 系 薬 を 最 近 投 与 した 患 者 にはキャンディン 系 薬 を 選 択 多 くの 場 合 初 期 治 療 にキ ャンディン 系 を 投 与 後 フルコナゾー ルに 切 り 替 えてよい 可 能 ならばすべ ての 血 管 内 留 置 カテーテルを 抜 去 血 液 培 養 結 果 が 陰 性 化 し カンジダ 血 症 の 徴 候 症 状 が 消 失 してから 14 日 後 まで 治 療 を 継 続 すべての 患 者 に 対 し 眼 科 的 検 査 を 実 施 すべき ほとんどの 患 者 に 対 しキャンディン 系 薬 または LFAmB( 日 本 では L-AMB) が 好 ましい フルコナゾールはアゾー ル 系 薬 を 最 近 投 与 していない 患 者 や 非 重 症 例 に 使 用 ボリコナゾールは 糸 状 菌 に 対 し 注 意 が 必 要 な 場 合 に 使 用 血 管 内 留 置 カテーテルの 抜 去 を 勧 める が その 是 非 については 意 見 が 分 かれ ている 中 等 症 ないし 重 症 例 で かつ/または アゾール 系 薬 を 最 近 投 与 した 患 者 には キャンディン 系 薬 が 好 ましい 適 応 例 の 選 択 は 臨 床 リスク 因 子 血 清 診 断 および 培 養 検 査 の 結 果 に 基 づいて 行 う べき 治 療 期 間 は 明 確 になってはない が 培 養 検 査 および/または 血 清 診 断 の 結 果 が 陰 性 化 したならば 治 療 を 終 了 すべき 大 半 の 好 中 球 減 少 患 者 において 抗 菌 薬 不 応 性 発 熱 が 4 日 間 持 続 した 場 合 抗 真 菌 薬 による 経 験 的 治 療 を 開 始 すべ き 血 清 診 断 および CT 検 査 が 有 用 で あろう アゾール 系 薬 を 予 防 投 与 して いた 患 者 にはアゾール 系 薬 を 投 与 しな い 事 前 に 素 因 を 取 り 除 くことを 推 奨 高 リスク 患 者 には 播 種 性 カンジダ 症 と 同 様 の 治 療 を 実 施 尿 路 に 処 置 する 患 者 には 処 置 の 前 後 数 日 間 にわたりフル コナゾール(200 400 mg[3 6 mg/kg]/ 日 )または AmB-d(0.3 0.6 mg/kg/ 日 )を 投 与 フルコナゾール 耐 性 真 菌 が 分 離 された 場 合 には 代 替 治 療 に 示 した 治 療 を 実 施 AmB-d の 膀 胱 内 注 入 はフルコナゾ ール 耐 性 真 菌 (Candida krusei およ び Candida glabrata など)による 難 治 例 に 対 してのみ 推 奨 腎 盂 腎 炎 患 者 で 播 種 性 カンジダ 症 が 疑 われる 場 合 にはカンジダ 血 症 と 同 様 の 治 療 を 実 施 抗 真 菌 薬 の 全 身 投 与 の 補 助 療 法 として AmB-d の 局 所 注 入 が 有 用 かもしれな い 再 発 性 の 腟 外 陰 部 カンジダ 症 には 初 期 治 療 によるコントロール 後 フルコ ナゾール 150mg を 週 1 回 6 ヶ 月 間 投 与 複 雑 性 腟 外 陰 部 カンジダ 症 につい てはセクションⅥ 参 照 6 CID 2009:48 (1 March) Pappas et al.

表 2.( 続 き) 疾 患 群 または 患 者 群 慢 性 播 種 性 カンジダ 症 カンジダ 骨 関 節 感 染 症 骨 髄 炎 敗 血 症 性 関 節 炎 病 状 安 定 例 にはフルコナゾール(400 キャンディン 系 薬 a を 数 週 間 投 与 後 mg[6 mg/kg]/ 日 )(A-Ⅲ) 重 症 例 フルコナゾールに 切 り 替 え(B-Ⅲ) には LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 )または AmB-d(0.5 0.7 mg/kg/ 日 )(A-Ⅲ) 病 状 安 定 後 にフルコナゾールに 切 り 替 え(B-Ⅲ) フルコナゾール(400 mg[6 mg/kg]/ 日 ) を 6 12 ヵ 月 間 または LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 )を 数 週 間 投 与 後 フルコ ナゾールに 切 り 替 え 6 12 ヶ 月 間 (B-Ⅲ) フルコナゾール(400 mg[6 mg/kg]/ 日 )を 6 週 間 以 上 または LFAmB ( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) を 数 週 間 投 与 後 フルコナゾールに 切 り 替 え 治 療 終 了 まで 投 与 (B-Ⅲ) 中 枢 神 経 系 カンジダ 症 LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg) 単 独 または 5-FC(25 mg/kg qid)と 併 用 して 数 週 間 投 与 後 フル コナゾール(400 800 mg[6 12 mg/kg]/ 日 )に 切 り 替 え(B-Ⅲ) カンジダ 眼 内 炎 AmB-d(0.7 1 mg/kg)と 5-FC (25 mg/kg qid)の 併 用 (A-Ⅲ)また はフルコナゾール(6 12 mg/kg/ 日 )(B-Ⅲ) 重 症 の 眼 内 炎 または 硝 子 体 炎 には 手 術 (B-Ⅲ) 心 血 管 系 カンジダ 感 染 症 心 内 膜 炎 LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg) 単 独 または 5-FC(25 mg/kg qid) と 併 用 AmB-d( 0.6 1 mg/kg/ 日 ) 単 独 または 5-FC(25 mg/kg qid)との 併 用 あるいはキャ ンディン 系 薬 b (B-Ⅲ) キャンディン 系 薬 a または AmB-d (0.5 1 mg/kg/ 日 )を 数 週 間 投 与 後 フルコナゾールに 切 り 替 え 6 12 ヶ 月 間 (B-Ⅲ) キャンディン 系 薬 a または AmB-d (0.5 1 mg/kg/ 日 )を 数 週 間 投 与 後 フルコナゾールに 切 り 替 え 治 療 終 了 まで 投 与 (B-Ⅲ) LFAmB( 日 本 では L-AMB)に 忍 容 性 がない 場 合 フルコナゾール(400 800 mg[6 12 mg/kg]/ 日 )を 投 与 LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) ボリコナゾール(1 日 目 は 12 時 間 ごとに 6 mg/kg 以 降 は 12 時 間 ごとに 3 4 mg/kg) または キャンディン 系 薬 a (B-Ⅲ) 血 液 培 養 陰 性 の 病 状 安 定 例 で 分 離 真 菌 がフルコナゾールに 感 受 性 があれ ば step down 治 療 としてフルコナ ゾール( 400 800 mg[ 6 12 mg/kg]/ 日 )に 切 り 替 え(B-Ⅲ) 心 膜 炎 または 心 筋 炎 LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) フルコナゾール(400 800 mg[6 12 mg/kg]/ 日 ) またはキャンディン 系 薬 b (B-Ⅲ) 病 状 安 定 後 は step down 治 療 として フルコナゾール(400 800 mg[6 12 mg/kg]/ 日 )に 切 り 替 え(B-Ⅲ) 化 膿 性 血 栓 性 静 脈 炎 LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) フルコナゾール(400 800 mg[6 12 mg/kg]/ 日 ) またはキャンディン 系 薬 b (B-Ⅲ) 病 状 安 定 後 は step down 治 療 として フルコナゾール(400 800 mg[6 12 mg/kg]/ 日 )に 切 り 替 え(B-Ⅲ) ペースメーカー ICD ま たは VAD 感 染 症 新 生 児 カンジダ 症 気 道 分 泌 液 からのカンジダ 属 の 分 離 治 療 法 初 期 治 療 代 替 治 療 備 考 LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg) 単 独 または 5-FC(25 mg/kg qid) と 併 用 AmB-d( 0.6 1 mg/kg/ 日 ) 単 独 または 5-FC(25 mg/kg qid)と 併 用 あるいはキャン ディン 系 薬 b (B-Ⅲ) 血 液 培 養 陰 性 の 病 状 安 定 例 で 分 離 真 菌 がフルコナゾールに 感 受 性 があれ ば step down 治 療 としてフルコナ ゾール( 400 800 mg[ 6 12 mg/kg]/ 日 )に 切 り 替 え(B-Ⅲ) AmB-d(1 mg/kg/ 日 )(A-Ⅱ)また LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 はフルコナゾール(12 mg/kg/ 日 ) mg/kg/ 日 )(B-Ⅲ) (B-Ⅱ)を 3 週 間 治 療 は 勧 められない(A-Ⅲ) 病 状 安 定 患 者 では LFAmB( 日 本 では L-AMB)または AmB-d を 数 週 間 投 与 後 にフルコナゾールに 切 り 替 え 治 療 期 間 は 病 変 が 消 失 するまで( 通 常 数 ヵ 月 間 ) 免 疫 抑 制 期 間 中 ( 化 学 療 法 施 行 中 や 臓 器 移 植 後 など)は 継 続 治 療 期 間 は 通 常 長 期 (6 12 ヵ 月 ) にわたる デブリードマンを 要 する 場 合 が 多 い 治 療 期 間 は 通 常 6 週 間 以 上 だが デ ータは 少 ない すべての 患 者 に 対 しデ ブリードマンを 推 奨 人 工 関 節 感 染 症 の 場 合 には ほとんどの 患 者 で 人 工 関 節 を 除 去 すべき すべての 徴 候 症 状 の 消 失 髄 液 所 見 および X 線 所 見 の 正 常 化 まで 治 療 を 継 続 脳 室 内 装 着 物 の 除 去 を 推 奨 AmB + 5-FC 療 法 に 忍 容 性 がないまた は 無 効 の 場 合 には 代 替 治 療 を 推 奨 治 療 期 間 は 4 6 週 間 以 上 で 治 癒 確 認 の 検 査 を 繰 り 返 し 行 って 決 定 原 因 不 明 の 場 合 には 診 断 のため 硝 子 体 吸 引 を 実 施 人 工 弁 置 換 術 の 施 行 を 強 く 推 奨 手 術 による 弁 の 除 去 が 不 可 能 な 場 合 は 維 持 療 法 としてフルコナゾール(400 800 mg[6 12 mg/kg]/ 日 )の 長 期 投 与 人 工 弁 心 内 膜 炎 患 者 で 人 工 弁 の 取 り 替 えが 不 可 能 な 場 合 は 抑 制 維 持 療 法 を 一 生 涯 継 続 治 療 期 間 は 数 ヵ 月 に 及 ぶが データは ほとんどない 心 膜 開 窓 術 または 心 膜 切 開 術 を 推 奨 可 能 なら 切 開 排 膿 または 感 染 静 脈 の 切 除 を 推 奨 カンジダ 血 症 の 消 失 後 2 週 間 以 上 は 治 療 を 継 続 ペースメーカーおよび ICD の 取 り 外 し を 強 く 推 奨 装 置 取 り 外 し 後 4 6 週 間 は 治 療 を 継 続 VAD の 取 り 外 しが 不 可 能 な 場 合 には 抑 制 維 持 療 法 として フルコナゾールを 推 奨 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 われるすべての 新 生 児 に 対 して 腰 椎 穿 刺 および 散 瞳 による 精 密 眼 底 検 査 を 行 うべきであ る 血 管 内 留 置 カテーテルの 抜 去 を 強 く 推 奨 治 療 期 間 は 3 週 間 以 上 LFAmB( 日 本 では L-AMB)の 投 与 は 腎 臓 に 感 染 がない 場 合 に 限 定 キャン ディン 系 薬 の 投 与 は 他 の 薬 剤 が 使 用 できない 場 合 に 限 り 注 意 深 く 行 うべ き カンジダ 属 による 下 部 呼 吸 器 感 染 症 は 極 めて 少 なく 診 断 確 定 には 病 理 組 織 学 的 検 査 が 必 要 Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009:48 (1 March) 7

表 2.( 続 き) 疾 患 群 または 患 者 群 生 殖 器 以 外 の 粘 膜 皮 膚 カンジダ 症 口 腔 咽 頭 カンジダ 症 クロトリマゾールのトローチ 剤 (10 mg 1 日 5 回 ) ナイスタチン 内 用 懸 濁 液 または 口 中 剤 (qid)(b-Ⅱ) あ るいはフルコナゾール(100 200 mg/ 日 )(A-Ⅰ) 食 道 カンジダ 症 治 療 法 初 期 治 療 代 替 治 療 備 考 フルコナゾール(200 400 mg[3 6 mg/kg]/ 日 )(A-Ⅰ) キャンデ ィン 系 薬 a あるいは AmB-d(0.3 0.7 mg/kg/ 日 )(B-Ⅱ) イトラコナゾール 内 用 液 (200 mg/ 日 ) posaconazole(1 日 1 回 400 mg) ボリコナゾール(200 mg bid) あるいはアムホテリシン Bシロップ (B-Ⅱ) キャンディン 系 薬 a または AmB-d(0.3 mg/kg/ 日 )の 静 脈 内 投 与 (B-Ⅱ) イトラコナゾール 内 用 液 (200 mg/ 日 ) posaconazole(400 mg bid) あるいはボリコナゾール(200 mg bid)(a-Ⅲ) 中 等 症 ないし 重 症 例 にはフルコナゾー ルを 投 与 軽 症 例 にはクロトリマゾー ルまたはナイスタチンを 用 いた 局 所 療 法 単 純 性 感 染 症 の 治 療 は 7 14 日 間 難 治 例 にはイトラコナゾール ボ リコナゾール posaconazole またはア ムホテリシン B シロップを 投 与 フルコナゾールの 経 口 投 与 が 望 まし い 経 口 治 療 ができない 患 者 にはフル コナゾール キャンディン 系 薬 または AmB-d の 静 脈 内 投 与 治 療 は 14 21 日 間 難 治 例 には 左 記 の 代 替 治 療 か AmB-d またはキャンディン 系 薬 を 推 奨 注.AmB =アムホテリシン B ; AmB-d =アムホテリシン B デオキシコール 酸 製 剤 ; bid=1 日 2 回 ; ICD = 植 え 込 み 型 除 細 動 器 ; LFAmB =アムホ テリシン B 脂 質 製 剤 ; qid = 1 日 4 回 ; VAD = 人 工 補 助 心 臓 ; 5-FC =フルシトシン a キャンディン 系 薬 の 成 人 用 量 は 以 下 の 通 りである Anidulafungin : 1 日 目 200 mg のローディング 用 量 以 降 100 mg/ 日 caspofungin : 1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 ミカファンギン: 100 mg/ 日 b 心 内 膜 炎 やその 他 の 心 血 管 系 感 染 症 には キャンディン 系 薬 を 増 量 投 与 ( 例 えば caspofungin は 50 150 mg/ 日 ミカファンギンは 100 150 mg/ 日 anidulafungin は 100 200 mg/ 日 など)するのが 妥 当 と 思 われる ゾールの 使 用 を 検 討 したデータはほとんどない カプセル 剤 と 経 口 内 用 液 とでは 消 化 管 吸 収 性 が 異 なる ヒスタミン 受 容 体 拮 抗 薬 やプロトンポンプ 阻 害 薬 の 併 用 はカプセル 剤 からの 吸 収 を 低 下 させる 一 方 炭 酸 飲 料 やクランベリージュースな どの 酸 性 の 飲 み 物 は 吸 収 を 高 める[33] カプセル 剤 からの 吸 収 は 食 後 投 与 の 方 が 良 好 であるが 経 口 内 用 液 からの 吸 収 は 空 腹 時 投 与 の 方 が 良 好 である[34] これら 経 口 剤 は 成 人 では 1 日 3 回 各 200 mg の 用 量 で 3 日 間 投 与 し 以 降 1 日 1 回 または 1 日 2 回 各 200 mg の 用 量 で 投 与 する ボリコナゾールは 粘 膜 カンジダ 症 にも 侵 襲 性 カンジダ 症 に も 有 効 である 本 剤 は 主 として C. krusei またはフルコナ ゾール 耐 性 ボリコナゾール 感 受 性 の C. glabrata による 感 染 と 判 明 した 場 合 に 経 口 剤 への step down 治 療 として 使 用 されてい る 髄 液 および 硝 子 体 への 移 行 性 に 優 れている[35, 36] ボ リコナゾールは 経 口 剤 と 注 射 剤 がある 本 剤 の 経 口 バイオア ベイラビリティは 90 % 以 上 であり 胃 内 ph の 影 響 を 受 けな いが 食 後 投 与 により 低 下 する[37] 成 人 における 推 奨 経 口 用 量 は 1 日 目 にローディング 用 量 として 1 日 2 回 各 400 mg 以 降 1 日 2 回 各 200 mg である 静 注 用 製 剤 はシクロデキスト リン 分 子 との 複 合 体 である 1 日 目 はローディング 用 量 とし て 6 mg/kg を 12 時 間 ごとに 2 回 投 与 し 以 降 維 持 量 として 12 時 間 ごとに 3 4 mg/kg の 投 与 が 推 奨 される 重 度 の 腎 機 能 障 害 がある 患 者 ではシクロデキストリンが 蓄 積 するおそれ があるため クレアチニンクリアランス 50 ml/ 分 未 満 の 患 者 にはボリコナゾールの 静 脈 内 投 与 は 推 奨 できない[38] ボリコナゾールの 経 口 剤 は 腎 機 能 障 害 による 用 量 調 節 の 必 要 はないが トリアゾール 系 薬 の 中 ではボリコナゾールだけが 軽 度 ないし 中 等 度 の 肝 機 能 障 害 がある 患 者 に 対 し 減 量 が 必 要 である ボリコナゾールの 主 要 代 謝 酵 素 に 遺 伝 子 多 型 が 存 在 するため 本 剤 の 血 清 中 濃 度 には 著 しい 個 体 間 変 動 が 認 めら れる[39, 40] ボリコナゾールの 薬 物 相 互 作 用 は 良 く 知 られ ており 本 剤 の 投 与 開 始 時 や 中 止 時 にはその 点 を 考 慮 すべき である posaconazole はカンジダ 症 に 対 する 初 期 治 療 の 適 応 を 有 し ていない カンジダ 属 に 対 する in vitro 活 性 はボリコナゾー ルと 同 等 であるが 口 腔 咽 頭 カンジダ 症 以 外 のカンジダ 症 の 治 療 に 本 剤 の 使 用 を 推 奨 できるほど 十 分 な 臨 床 エビデンスは 得 られていない 現 在 posaconazole は 内 用 懸 濁 液 だけが 利 用 可 能 であり その 経 口 バイオアベイラビリティは 高 く 特 に 脂 肪 量 の 多 い 食 事 の 後 に 服 用 すると 高 くなる[41] しか し 比 較 的 低 用 量 で 吸 収 に 飽 和 が 認 められる したがって 長 い 消 失 半 減 期 (> 24 時 間 )を 有 するものの 1 日 に 複 数 回 (たとえば 1 日 4 回 各 200 mg または 1 日 2 回 各 400 mg など) 投 与 する 必 要 がある イトラコナゾールのカプセル 剤 と 同 様 に posaconazole の 吸 収 性 は 胃 内 ph が 酸 性 に 傾 くと 増 大 する キャンディン 系 薬 caspofungin anidulafungin およびミカファンギンには 注 射 剤 しかない[42-44] キャンディン 系 薬 は C. glabrata や C. krusei を 含 めたカンジダ 属 に 対 し 広 いスペクトラムに 低 い MIC を 示 す キャンディン 系 薬 の C. parapsilosis に 対 する in vitro 上 の 感 受 性 はカンジダ 属 の 他 の 真 菌 種 に 比 べて 悪 く キ ャンディン 系 薬 の C. parapsilosis に 対 する 効 果 は 弱 いのでは ないかと 思 われる しかしながら いくつかの 臨 床 試 験 でこ の 懸 念 は 実 証 されなかった[45, 46] 各 キャンディン 系 薬 は 非 対 照 試 験 および 比 較 試 験 で 食 道 カンジダ 症 [47-50]およ び 侵 襲 性 カンジダ 症 [51-54]の 治 療 を 対 象 として 検 討 され 有 効 性 が 証 明 されている どのキャンディン 系 薬 も 副 作 用 は 8 CID 2009:48 (1 March) Pappas et al.

ほとんどない 成 人 における 薬 理 学 的 性 質 も 大 変 似 ており 1 日 1 回 静 脈 内 投 与 する[42-44] 主 要 な 消 失 経 路 は 非 酵 素 的 分 解 である いずれのキャンディン 系 薬 も 腎 機 能 障 害 例 や 透 析 に 対 して 用 量 調 節 を 必 要 としない caspofungin もミカファ ンギンも 肝 臓 でほとんど 代 謝 されず チトクローム P450 の 主 要 な 基 質 とはならない caspofungin だけは 中 等 度 ないし 重 度 の 肝 機 能 に 障 害 のある 患 者 については 減 量 が 必 要 とされて いる 現 在 得 られているデータに 基 づく 侵 襲 性 カンジダ 症 に 対 す る 3 剤 の 静 脈 内 投 与 の 用 法 用 量 は 次 のとおりである caspofungin は 1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 anidulafungin について 1 日 目 200 mg のローディング 用 量 以 降 100 mg/ 日 ミカファンギンについて 100 mg/ 日 である フルシトシン フルシトシンは C. krusei を 除 くほとんどのカンジダ 属 に 対 して 広 範 な 抗 真 菌 活 性 を 示 す 本 剤 は 経 口 剤 だけである 本 剤 は 半 減 期 が 2.4 4.8 時 間 と 短 く 腎 機 能 が 正 常 な 患 者 に は 通 常 1 日 4 回 各 25 mg/kg の 用 量 で 投 与 する 本 剤 の 経 口 吸 収 性 は 良 好 (80 90 %)で 投 与 した 大 部 分 (90 % 超 ) が 未 変 化 体 として 尿 中 に 排 泄 される[55] そのため 腎 機 能 に 障 害 のある 患 者 では 用 量 調 節 が 必 要 である[56] 本 剤 を 単 独 で 投 与 することはめったになく 通 常 はカンジ ダ 心 内 膜 炎 や 髄 膜 炎 などの 侵 襲 性 カンジダ 症 に 対 してアムホ テリシン B 製 剤 (AmB)と 併 用 する ときには 本 剤 に 感 受 性 のある 真 菌 による 尿 路 カンジダ 症 に 対 して 投 与 することもあ る 小 児 用 量 抗 真 菌 薬 は 成 人 患 者 と 小 児 患 者 とで 異 なる 薬 物 動 態 を 示 す が 小 児 患 者 に 対 する 抗 真 菌 薬 の 用 量 に 関 するデータは 限 ら れている 小 児 および 乳 児 における 抗 真 菌 薬 の 薬 理 学 的 性 質 については 詳 細 なレビューがある[57, 58] 従 来 のアムホテ リシン B 製 剤 (AmB-d)の 薬 物 動 態 は 新 生 児 と 成 人 の 間 に 差 はない[59] 新 生 児 および 小 児 に 対 する LFAmB( 日 本 では L-AMB) 投 与 のデータはわずかである 肝 脾 カンジダ 症 の 小 児 患 者 を 対 象 とした ABLC(2 5 mg/kg/ 日 )の 第 Ⅰ/Ⅱ 相 試 験 において ABLC の 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC)およ び 最 高 血 漿 中 濃 度 が 成 人 と 同 等 であることが 示 された[17] L-AMB を 新 生 児 に 投 与 して 有 効 であったとの 使 用 経 験 が 報 告 されている[60] フルシトシンのクリアランスは 糸 球 体 ろ 過 率 に 比 例 するた め 超 低 出 生 体 重 児 では 腎 機 能 の 発 達 が 未 熟 であるために 蓄 積 し 血 漿 中 濃 度 が 高 くなるおそれがある[61] そのため 綿 密 な 血 清 中 濃 度 モニタリングを 行 わずにフルシトシンを 超 低 出 生 体 重 児 に 投 与 することは 勧 められない フルコナゾールの 薬 物 動 態 には 年 齢 によって 有 意 差 をもっ て 異 なる[62-64] 本 剤 は 小 児 では 速 やかに 消 失 する( 血 漿 中 消 失 半 減 期 は 約 14 時 間 ) 小 児 ( 年 齢 を 問 わず)および 新 生 児 において 成 人 と 同 等 の 血 漿 中 濃 度 を 得 るためには 1 日 投 与 量 を 6 mg/kg から 12 mg/kg へと 倍 増 する 必 要 がある [62] 成 人 における 分 布 容 積 および 半 減 期 (それぞれ 0.7 L/kg および 30 時 間 )に 比 べて 新 生 児 における 分 布 容 積 は 大 きく 半 減 期 は 長 い[63, 64] 最 近 の 報 告 によると 乳 児 およ び 新 生 児 における 分 布 容 積 は 1 L/kg 半 減 期 は 30 50 時 間 であった[65] 以 上 のデータから 早 産 児 および 満 期 出 生 児 では 1 日 1 回 12 mg/kg の 投 与 により 成 人 に 400 mg/ 日 を 投 与 した 場 合 と 同 等 の 血 漿 中 濃 度 が 得 られると 予 想 される 乳 児 に 対 し 4 日 間 以 上 連 続 投 与 して 1.2 mg/dl を 上 回 る 血 清 ク レアチニン 値 が 観 測 された 場 合 には 血 清 クレアチニン 値 が 1.2 mg/dl 未 満 に 低 下 するまで 12 mg/kg の 投 与 間 隔 を 24 時 間 から 48 時 間 に 延 長 する 乳 児 および 小 児 に 対 してイトラコナゾールの 内 用 液 (5 mg/kg/ 日 )は 血 漿 中 濃 度 が 治 療 域 に 達 すると 思 われる[66] 年 齢 6 ヵ 月 2 歳 の 小 児 における 本 剤 の 血 漿 中 濃 度 は 成 人 に おける 濃 度 よりも 明 らかに 低 い そのため 小 児 では 通 常 1 日 2 回 投 与 が 必 要 である HIV に 感 染 した 小 児 患 者 を 対 象 とした 本 剤 内 用 液 の 最 近 の 試 験 で 本 剤 が 小 児 の 口 腔 咽 頭 カ ンジダ 症 の 治 療 に 有 効 であることが 示 された[67] ボリコナゾールの 薬 物 動 態 に 関 し 小 児 と 成 人 の 間 に 有 意 差 が 認 められ[68] 小 児 では 12 時 間 ごとに 3 mg/kg および 4 mg/kg を 投 与 すると 直 線 的 な 消 失 を 示 す このように 年 齢 12 歳 までの 小 児 で 成 人 と 同 等 の 血 清 中 濃 度 を 得 るためには 成 人 よりも 高 い 用 量 が 必 要 である 成 人 に 12 時 間 ごとに 4 mg/kg を 投 与 した 場 合 と 同 等 の 血 漿 中 濃 度 を 得 るための 小 児 用 量 と して 現 在 12 時 間 ごとに 7 mg/kg の 用 量 が 推 奨 されている 小 児 および 新 生 児 へのキャンディン 系 薬 の 使 用 経 験 は 増 え てきている[45, 69-72] 小 児 を 対 象 とした caspofungin の 最 近 の 試 験 では 体 重 ではなく 体 表 面 積 に 基 づく 投 与 量 の 重 要 性 が 示 された caspofungin について 体 重 をベースに 小 児 用 量 を 設 定 した 場 合 1 mg/kg の 用 量 では 血 漿 中 濃 度 が 治 療 域 に 達 しなかったが 50 mg/m 2 に 基 づいた 用 量 で 投 与 すると 成 人 での 標 準 用 量 (50 mg)を 投 与 したときと 同 等 の 血 漿 中 濃 度 が 得 られた ミカファンギンについて 小 児 および 新 生 児 を 対 象 とした 検 討 が 行 われ 有 効 血 漿 中 濃 度 を 得 るためには 小 児 には 1 日 あたり 2 4 mg/kg で 治 療 すべきであるが 新 生 児 には 1 日 あたり 10 12 mg/kg もの 高 い 用 量 が 必 要 である 可 能 性 が 示 唆 された[73] anidulafungin については 2 17 歳 の 小 児 を 対 象 に 検 討 され 小 児 用 量 は 1 日 あたり 1.5 mg/kg とすべきという 結 論 が 出 された[72] それぞれのキャンディ ン 系 薬 について 小 児 患 者 における 安 全 性 および 有 効 性 を 示 唆 するデータが 得 られている 妊 婦 への 投 与 妊 婦 における 侵 襲 性 カンジダ 症 に 対 してはアムホテリシン B 製 剤 (AmB)の 全 身 投 与 が 第 一 選 択 治 療 である[74] フ Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009:48 (1 March) 9

表 3.カンジダ 真 菌 の 感 受 性 の 一 般 的 パターン 真 菌 種 フルコナゾール イトラコナゾール ボリコナゾール posaconazole フルシトシン アムホテリシン B キャンディン 系 薬 Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida glabrata Candida krusei Candida lusitaniae -DD R R -DD R -DD R -DD R -DD R I R I I R R a 注.I= 中 間 感 受 性 ;R= 耐 性 ;= 感 受 性 ;-DD= 用 量 依 存 的 感 受 性 a C. parapsilosis 分 離 株 でキャンディン 系 薬 耐 性 は 少 ない ルコナゾール イトラコナゾールおよび posaconazole など ほとんどのアゾール 系 薬 は 妊 婦 への 投 与 により 出 生 児 に 先 天 性 欠 損 を 引 き 起 こすおそれがある( 妊 婦 への 投 与 :カテゴ リー C)ため 通 常 避 けるべきである キャンディン 系 薬 の 妊 婦 への 投 与 に 関 するデータは 比 較 的 少 ないが 妊 婦 への 投 与 は 慎 重 に 行 うべきである(カテゴリー C) フルシトシン およびボリコナゾールは 動 物 試 験 で 胎 児 に 異 常 が 認 められ ている(カテゴリー D)ため 妊 婦 への 投 与 は 禁 忌 である[74] 薬 物 血 中 濃 度 モニタリング 深 在 性 カンジダ 症 または 難 治 性 カンジダ 症 に 対 してイトラ コナゾールやボリコナゾールを 長 期 間 ( 例 えば 4 週 間 以 上 ) 投 与 している 患 者 では 薬 物 血 中 濃 度 モニタリングが 有 用 と 思 われる イトラコナゾールでは 患 者 間 の 血 中 濃 度 の 変 動 が 大 きい カプセル 剤 に 比 べて 経 口 内 用 液 では 血 清 中 濃 度 は 約 30 % 高 くなるが 著 しい 個 体 間 変 動 がみられる イトラコナ ゾールの 血 清 中 濃 度 の 測 定 は 必 ず 定 常 状 態 到 達 後 ( 投 与 開 始 から 約 2 週 後 )に 行 うべきである 血 清 中 濃 度 を 測 定 するこ とにより 十 分 吸 収 されているかを 確 認 し 用 量 変 更 の 影 響 や 相 互 作 用 する 他 剤 の 追 加 併 用 の 影 響 を 調 べ 服 薬 遵 守 率 を 評 価 すべきである イトラコナゾールの 半 減 期 は 長 いため 血 清 中 濃 度 に 日 内 変 動 はほとんどなく 服 薬 時 刻 に 関 係 なく どの 時 点 で 採 血 してもよい 高 速 液 体 クロマトグラフィー (HPLC)により 測 定 するが 未 変 化 体 と 活 性 代 謝 物 である ヒドロキシ 体 の 両 方 の 濃 度 を 測 定 し これらを 合 算 した 濃 度 を 薬 物 濃 度 の 評 価 に 用 いるべきである ボリコナゾールの 成 人 における 薬 物 動 態 は 非 線 形 であり 代 謝 に 遺 伝 子 多 型 の 影 響 があるため その 血 清 中 濃 度 には 個 体 内 変 動 も 個 体 間 変 動 も 認 められる ボリコナゾールの 血 清 中 濃 度 が 高 い 患 者 では 毒 性 が 発 現 し 血 清 中 濃 度 が 低 い 患 者 で は 効 果 が 減 弱 することが 報 告 されている[39, 75]ため ボ リコナゾール 投 与 中 は 薬 物 血 中 濃 度 モニタリングの 実 施 を 考 えるべきである 米 国 臨 床 検 査 標 準 協 会 (CLI : Clinical and Laboratory tandards Institute)M27-A3 酵 母 様 真 菌 感 受 性 試 験 法 が 開 発 された[76] フルコナゾール イトラコナゾール ボリコ ナゾール フルシトシンおよびキャンディン 系 薬 に 対 するカ ンジダ 属 の 感 受 性 を 判 定 するため 本 試 験 法 を 用 いて 決 定 さ れたブレイクポイントが 定 められている[25, 76] 一 般 には 感 染 原 因 の 分 離 真 菌 の 菌 種 が 同 定 されていれば 近 年 利 用 可 能 となった 抗 真 菌 薬 に 対 するカンジダの 感 受 性 の 予 測 が 可 能 であるが 個 々の 分 離 真 菌 が 必 ずしもこの 一 般 的 パターン ( 表 3)に 従 うとは 限 らない[25, 76] そのため カンジダ 症 の 治 療 の 指 針 を 得 るために 特 に 初 期 の 抗 真 菌 薬 治 療 が 失 敗 の 場 合 感 受 性 試 験 が 実 施 されるケースが 増 えてきている 専 門 家 は 血 液 および 無 菌 部 位 から 分 離 された C. glabrata に 対 するフルコナゾールの 感 受 性 試 験 および 抗 真 菌 療 法 が 失 敗 した あるいはアゾール 系 薬 耐 性 が 強 く 疑 われるようなカ ンジダ 属 の 場 合 の 感 受 性 試 験 を 検 査 室 はルーチンに 行 うこと を 勧 める 現 在 のところ C. albicans が 抗 真 菌 薬 に 耐 性 を 示 すことは 少 なく 一 般 に C. albicans について 抗 真 菌 薬 の 感 受 性 試 験 をルーチンに 実 施 することについて 推 奨 はしない 培 養 以 外 の 診 断 検 査 法 侵 襲 性 カンジダ 症 の 早 期 診 断 に 役 立 つと 思 われるいくつか の 新 たな 診 断 検 査 法 が 登 場 している このうちの 一 部 は 侵 襲 性 カンジダ 症 の 補 助 診 断 法 として 承 認 されているが 実 際 の 診 療 でどの 程 度 役 に 立 つのかはあまり 明 らかではない 残 り の 検 査 法 は 研 究 段 階 であり まだ 承 認 されていない( 以 下 参 照 ) カンジダ 症 の 治 療 における 推 奨 事 項 Ⅰ. 非 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 に 対 する 治 療 法 は? 抗 真 菌 薬 の 感 受 性 試 験 再 現 性 に 優 れ 臨 床 上 意 義 のある 標 準 化 された 真 菌 に 対 する 感 受 性 試 験 法 を 開 発 すべく 熱 心 な 努 力 が 重 ねられ その 結 果 推 奨 事 項 1.ほとんどの 成 人 患 者 には 初 期 治 療 としてフルコナゾ ール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg]のローディング 用 量 以 降 10 CID 2009:48 (1 March) Pappas et al.

400 mg[6 mg/kg]/ 日 )またはキャンディン 系 薬 (caspofungin : 1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 ;ミ カファンギン: 100 mg/ 日 ; anidulafungin : 1 日 目 200 mg の ローディング 用 量 以 降 100 mg/ 日 )を 投 与 すべきである (A-Ⅰ) 中 等 症 ないし 重 症 例 やアゾール 系 薬 を 最 近 投 与 した 患 者 には キャンディン 系 薬 の 方 が 好 ましい(A-Ⅲ) 重 症 度 が 低 くアゾール 系 薬 を 最 近 投 与 していない 患 者 には フル コナゾールを 投 与 するのがよい(A-Ⅲ) 小 児 患 者 にも 同 じ 治 療 法 が 勧 められるが 用 量 の 違 いに 注 意 する(B-Ⅲ) 2. 分 離 真 菌 がフルコナゾール 感 受 性 である 可 能 性 が 高 く (C. albicans など) 病 状 が 安 定 している 患 者 では キャンディ ン 系 薬 からフルコナゾールに 切 り 替 えるべきである(A-Ⅱ) 3.C. glabrata によるカンジダ 血 症 に 対 してはキャンディ ン 系 薬 の 方 が 好 ましい(B-Ⅲ) 分 離 真 菌 の 感 受 性 試 験 の 結 果 を 待 たずにフルコナゾールやボリコナゾールに 切 り 替 える ことは 勧 められない(B-Ⅲ) フルコナゾールまたはボリコ ナゾールによる 初 期 治 療 で 症 状 徴 候 が 改 善 し 追 跡 した 培 養 検 査 結 果 が 陰 性 化 したならば 引 き 続 き 治 療 終 了 までアゾ ール 系 薬 を 使 用 してかまわない(B-Ⅲ) 4.C. parapsilosis によるカンジダ 血 症 に 対 してはフルコナ ゾールを 推 奨 する(B-Ⅲ) キャンディン 系 薬 による 初 期 治 療 で 症 状 徴 候 が 改 善 し 追 跡 した 培 養 検 査 結 果 が 陰 性 化 し たならば 引 き 続 きキャンディン 系 薬 を 使 用 してかまわない (B-Ⅲ) 5. 他 の 抗 真 菌 薬 に 忍 容 性 がない 場 合 または 入 手 が 制 限 さ れている 場 合 には 代 替 薬 として 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d : 0.5 1.0 mg/kg/ 日 )または LFAmB( 日 本 で は L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 )を 投 与 する(A-Ⅰ) 分 離 真 菌 がフルコナゾール 感 受 性 である 可 能 性 が 高 く(C. albicans など) 病 状 が 安 定 している 患 者 では 従 来 のアムホテリシ ン B 製 剤 (AmB-d)または LFAmB( 日 本 では L-AMB)か らフルコナゾールに 切 り 替 えを 推 奨 する(A-Ⅰ) 6.ボリコナゾール( 初 日 は 1 日 2 回 各 400 mg[6 mg/kg] 以 降 1 日 2 回 各 200 mg[3 mg/kg])はカンジダ 血 症 に 対 して 有 効 である(A-Ⅰ)が フルコナゾールに 比 べて 優 れている 点 はほとんどない 原 因 真 菌 が C. krusei またはボリコナゾー ル 感 受 性 の C. glabrata と 判 明 した 場 合 のみに 経 口 薬 への step down 治 療 として 用 いるべきである(B-Ⅲ) 7. 明 らかな 感 染 巣 のないカンジダ 血 症 に 対 する 推 奨 治 療 期 間 は 血 中 からカンジダ 属 の 消 失 が 確 認 され カンジダ 血 症 による 症 状 が 消 失 してから 2 週 間 である(A-Ⅲ) 8. 好 中 球 減 少 を 示 さないカンジダ 血 症 の 患 者 では 静 脈 内 カテーテルの 抜 去 が 強 く 勧 められる(A-Ⅱ) エビデンスの 概 要 カンジダ 血 症 に 対 する 治 療 薬 の 選 択 に 際 しては 以 下 の 1) 6)の 事 項 を 考 慮 すべきである 1)アゾール 系 薬 の 最 近 の 投 与 歴 2) 過 去 に 使 用 した 抗 真 菌 薬 の 効 果 および 安 全 性 が どうだったか 3) 当 該 施 設 または 地 域 における 分 離 頻 度 の 高 いカンジダ 真 菌 種 あるいは 現 在 の 分 離 真 菌 の 感 受 性 デー タ 4) 疾 患 の 重 症 度 5) 問 題 となる 合 併 症 6) 中 枢 神 経 系 心 弁 膜 内 臓 臓 器 の 感 染 の 有 無 を 考 慮 する 最 近 のデ ータから カンジダ 血 症 の 治 療 開 始 が 遅 れると 死 亡 率 が 高 く なることが 示 唆 されている[77, 78]ように 効 果 的 な 抗 真 菌 薬 治 療 を 早 期 に 開 始 することがカンジダ 血 症 の 治 療 を 成 功 する 上 で 極 めて 重 要 である フルコナゾールは うまくデザインされた 臨 床 試 験 で 得 ら れた 豊 富 なデータに 基 づき 依 然 としてカンジダ 血 症 の 一 部 の 患 者 に 対 する 標 準 治 療 薬 である[27, 28, 53, 79] フルコ ナゾールはイトラコナゾールと 同 様 の 抗 真 菌 スペクトルを 有 し イトラコナゾールより 投 与 が 簡 単 で 薬 物 動 態 および 忍 容 性 でも 優 れているため 非 好 中 球 減 少 症 患 者 におけるカン ジダ 血 症 の 治 療 ではほとんどイトラコナゾールを 推 奨 できる 状 況 はない フルコナゾールは 軽 症 ないし 中 等 症 で(すな わち 血 行 動 態 が 安 定 しており) アゾール 系 薬 の 投 与 歴 が なく C. glabrata 感 染 のリスクが 高 い 集 団 ( 高 齢 者 がん 患 者 糖 尿 病 患 者 など)に 属 さない 患 者 の 一 次 治 療 薬 と 考 える べきである 心 内 膜 炎 または 中 枢 神 経 系 の 感 染 が 疑 われる カンジダ 血 症 の 患 者 には 初 期 治 療 としてフルコナゾール を 投 与 すべきではなく むしろ 殺 真 菌 活 性 の 高 いアムホ テリシン B 製 剤 {(AmB)(カンジダ 心 内 膜 炎 または 中 枢 神 経 系 カンジダ 症 の 場 合 )}やキャンディン 系 薬 (カンジダ 心 内 膜 炎 の 場 合 )を 投 与 すべきである 最 近 の 臨 床 試 験 [28, 51, 52, 54, 79]のデータに 基 づき 初 期 治 療 としてキャンディン 系 薬 やアムホテリシン B 製 剤 (AmB)を 投 与 し 臨 床 的 に 改 善 した 場 合 や 原 因 真 菌 がフルコナゾール 感 受 性 である 可 能 性 が 高 い(C. albicans C. parapsilosis および Candida tropicalis など) 場 合 には step down 治 療 としてフルコナゾールに 切 り 替 えてもかまわない キャンディン 系 薬 はカンジダ 属 のあらゆる 真 菌 種 に 対 して 強 力 な 殺 真 菌 活 性 を 示 し 無 作 為 化 臨 床 試 験 において 各 薬 剤 の 奏 効 率 は 約 75 %と 報 告 されている キャンディン 系 薬 は 有 効 性 が 高 く 好 ましい 安 全 性 プロファイルを 有 し 薬 物 相 互 作 用 がほとんどないため アゾール 系 薬 を 最 近 投 与 した 患 者 中 等 症 ないし 重 症 例 (すなわち 血 行 動 態 が 不 安 定 であ る 患 者 ) アゾール 系 薬 またはアムホテリシン B 製 剤 (AmB) にアレルギーを 認 める または 忍 容 性 のない 患 者 あるいは C. krusei または C. glabrata 感 染 のリスクが 高 い 患 者 に 対 する 初 期 治 療 として 好 ましいと 考 えられる カンジダ 血 症 患 者 で 病 状 が 安 定 している 場 合 キャンディン 系 薬 を 短 期 間 (3 5 日 ) 静 脈 内 投 与 した 後 フルコナゾールまたはボリコナゾ ール(C. krusei 感 染 の 場 合 )の 経 口 投 与 に 切 り 替 えるのは 妥 当 な 治 療 であるが このような 治 療 戦 略 を 裏 づける 臨 床 デー タはほとんど 存 在 しない C. parapsilosis に 対 するキャンディ ン 系 薬 の in vitro での 活 性 は 低 く[45, 46] 分 離 真 菌 の 一 部 でキャンディン 系 薬 に 対 する 耐 性 が 報 告 された[80]ことに Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009:48 (1 March) 11

基 づき 専 門 家 委 員 会 は C. parapsilosis によるカンジダ 血 症 の 治 療 については 市 販 されているキャンディン 系 薬 3 剤 よ りもフルコナゾールの 方 が 好 ましいと 考 える ほとんどの 専 門 家 は キャンディン 系 薬 3 剤 の 間 にはほとんど 差 がなく 相 互 に 交 換 可 能 であろうとの 意 見 で 一 致 している 最 近 行 われた 無 作 為 化 試 験 の 結 果 は カンジダ 血 症 に 対 す る 初 期 治 療 としてキャンディン 系 薬 がフルコナゾールよりも 優 れているであろうことを 示 唆 している[53] 中 等 症 ない し 重 症 の 侵 襲 性 カンジダ 症 患 者 に 対 する 初 期 治 療 に キャ ンディン 系 薬 が 好 ましいことは 多 くの 専 門 家 が 同 意 してい る ただし すべての 状 況 でキャンディン 系 薬 が 好 ましいと はほとんどの 専 門 家 は 考 えていない キャンディン 系 薬 を 初 期 治 療 に 選 択 する 際 には アゾール 系 薬 の 最 近 の 投 与 歴 疾 患 の 重 症 度 およびフルコナゾール 耐 性 真 菌 である 可 能 性 を 考 慮 すべきである ボリコナゾールは カンジダ 血 症 および 侵 襲 性 カンジダ 症 に 対 し アムホテリシン B 製 剤 (AmB)を 導 入 療 法 として 4 7 日 間 投 与 した 後 にフルコナゾールに 切 り 替 えた 場 合 と 同 等 の 効 果 があることが 示 された[79] ボリコナゾールは C. krusei を 含 むカンジダ 属 のほとんどの 真 菌 種 に 対 して 活 性 を 有 する[26, 81]が 他 の 全 身 性 抗 真 菌 薬 に 比 べて 1 日 の 投 与 回 数 が 多 く 薬 物 動 態 の 予 測 可 能 性 が 低 い 上 薬 物 相 互 作 用 が 多 く 忍 容 性 の 点 で 劣 るため 初 期 治 療 の 選 択 肢 として は 順 位 が 低 い ボリコナゾールがフルコナゾール 耐 性 真 菌 の C. glabrata に 対 して 有 効 かどうかは 予 測 できない[26, 81] しかしながら 分 離 されたフルコナゾール 耐 性 の C. krusei C. guilliermondii または C. glabrata がボリコナゾール 感 受 性 と 判 明 し キャンディン 系 薬 またはアムホテリシン B 製 剤 (AmB)から 経 口 薬 に 変 更 可 能 な 患 者 の 場 合 には 重 要 な 間 隙 を 埋 める 役 割 となる posaconazole は カンジダ 属 のほとんどの 真 菌 種 に 対 して in vitro で 優 れた 活 性 を 示 すが カンジダ 血 症 患 者 への 使 用 を 支 持 する 臨 床 データは 乏 しい 得 られているデータが 少 な く 静 注 用 製 剤 がないことから posaconazole がカンジダ 血 症 の 治 療 に 明 確 な 役 割 があるとは 言 い 難 いが 一 部 例 外 とし て 広 域 アゾール 系 薬 への 切 り 替 えが 適 切 と 判 断 される 患 者 に は 使 用 してもよい 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)は 他 の 薬 剤 が 入 手 できなかったり 費 用 効 果 に 優 れていない 場 合 キャンディ ン 系 薬 またはアゾール 系 薬 に 忍 容 性 がなかった 場 合 他 の 薬 剤 で 効 果 がなかった 場 合 他 の 薬 剤 に 対 し 耐 性 真 菌 と 判 明 し た 場 合 あるいはカンジダ 属 以 外 の 酵 母 様 真 菌 (Cryptococcus neoformans など)による 感 染 症 の 疑 いがある 場 合 に 初 期 治 療 として 推 奨 される 最 近 行 われたプロスペクティブ 試 験 に おいて L-AMB は 3 mg/kg/ 日 の 用 量 でカンジダ 血 症 の 治 療 に 有 効 であることが 示 された[52] 同 様 に ABLC も 3 mg/kg/ 日 の 用 量 でカンジダ 血 症 の 治 療 に 有 効 であった(E. J. Anaissie 未 発 表 データ) Candida luistaniae による 感 染 症 はめったにないが この 真 菌 種 は in vitro でポリエンマクロ ライド 系 薬 に 耐 性 を 示 すため Candida luistaniae が 確 認 され た 場 合 はアムホテリシン B 製 剤 (AmB)よりもフルコナゾ ールかキャンディン 系 薬 を 専 門 家 委 員 会 は 勧 める すべてのカンジダ 血 症 患 者 に 対 して 治 療 開 始 後 1 週 以 内 に 散 瞳 による 精 密 眼 底 検 査 の 実 施 および 血 中 からカンジダ 属 の 消 失 を 確 認 するための 血 液 培 養 検 査 をルーチンに 実 施 す ることを 強 く 勧 める( 行 動 の 指 針 の 項 を 参 照 のこと) も し 転 移 性 の 感 染 巣 が 認 められなければ 真 菌 感 染 症 が 原 因 の 徴 候 症 状 が 消 失 した 後 血 中 からカンジダ 属 が 消 失 して から 14 日 間 抗 真 菌 療 法 を 継 続 する この 推 奨 治 療 期 間 は 真 菌 感 染 による 症 状 および 血 液 培 養 が 陰 性 化 した 後 14 日 間 投 与 するという 基 準 が 十 分 に 適 応 されたいくつかの 無 作 為 化 プ ロスペクティブ 試 験 の 結 果 に 基 づくもので 一 般 に 合 併 症 の 発 生 や 再 発 はほとんど 認 められない[27, 28, 51-54, 79] こ の 推 奨 治 療 期 間 はあらゆる 全 身 抗 真 菌 療 法 に 当 てはまり ア ムホテリシン B 製 剤 (AmB)やキャンディン 系 薬 からアゾー ル 系 薬 へと 切 り 替 える 継 続 療 法 にも 当 てはまる カンジダ 血 症 と 診 断 されたら 中 心 静 脈 カテーテルは 可 能 な 限 り 抜 去 すべきである[82-84] 非 好 中 球 減 少 患 者 ではこ の 推 奨 を 最 も 強 く 支 持 するデータが 得 られており カテーテ ルの 抜 去 がカンジダ 血 症 の 期 間 を 短 縮 し[82,83] 成 人 [82, 84]および 新 生 児 [85]における 死 亡 率 を 低 下 させる 最 近 終 了 した 成 人 における 試 験 では 中 心 静 脈 カテーテルを 抜 去 または 交 換 した 患 者 では 予 後 が 改 善 し カンジダ 血 症 の 期 間 が 短 縮 することが 示 唆 された[28, 54] 好 中 球 減 少 患 者 では 播 種 性 カンジダ 症 の 侵 入 門 戸 は 剖 検 による 検 討 から 消 化 管 であることは 明 らかであるが 個 々の 患 者 においてカンジダ 血 症 の 主 要 な 侵 入 門 戸 として 消 化 管 とカテーテルとがどの 程 度 寄 与 しているのかを 明 らかにすることは 難 しい[82, 86] ただし 例 外 として C. parapsilosis によるカンジダ 血 症 の 原 因 はカテーテルであることが 非 常 に 多 い[87] この 点 に 関 して 無 作 為 化 試 験 は 行 われていないが 専 門 家 委 員 会 では 可 能 ならばカテーテルを 抜 去 することを 強 く 推 奨 する ロッ ク 液 に 抗 真 菌 薬 を 添 加 することの 有 用 性 は 十 分 には 確 立 され ていない Ⅱ. 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 に 対 する 治 療 法 は? 推 奨 事 項 9.ほとんどの 患 者 には キャンディン 系 薬 (caspofungin : 1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 ;ミ カファンギン: 100 mg/ 日 [A-Ⅱ]; anidulafungin : 1 日 目 200 mg のローディング 用 量 以 降 100 mg/ 日 [A-Ⅲ])また は LFAmB( 日 本 では L-AMB ; 3 5 mg/kg/ 日 [A-Ⅱ])を 投 与 すべきである 12 CID 2009:48 (1 March) Pappas et al.

10. 重 症 でなくアゾール 系 薬 を 最 近 投 与 していない 患 者 に は 代 替 薬 としてフルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg] のローディング 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 )を 投 与 し てもよい(B-Ⅲ) 糸 状 菌 に 対 するさらに 強 い 活 性 が 必 要 で ある 場 合 にはボリコナゾール(1 日 目 は 1 日 2 回 各 400 mg[6 mg/kg]のローディング 用 量 以 降 1 日 2 回 各 200 mg[3 mg/kg])を 投 与 してもよい(B-Ⅲ) 11.C. glabrata による 感 染 症 にはキャンディン 系 薬 の 方 が 好 ましい(B-Ⅲ) LFAmB( 日 本 では L-AMB)は 有 効 であ るが 費 用 と 毒 性 の 可 能 性 から 代 替 薬 である(B-Ⅲ) す でにボリコナゾールまたはフルコナゾールの 投 与 により 臨 床 上 の 症 状 徴 候 が 改 善 し 追 跡 した 培 養 検 査 結 果 が 陰 性 化 し たならば 引 き 続 き 治 療 終 了 までアゾール 系 薬 を 使 用 してか まわない(B-Ⅲ) 12.C. parapsilosis による 感 染 症 に 対 する 初 期 治 療 として はフルコナゾールまたは LFAmB( 日 本 では L-AMB)が 好 ま しい(B-Ⅲ) すでにキャンディン 系 薬 の 投 与 により 病 状 が 安 定 し 追 跡 した 培 養 検 査 結 果 が 陰 性 化 したならば 引 き 続 き 治 療 終 了 までキャンディン 系 薬 を 使 用 してかまわない C. krusei による 感 染 症 に 対 しては キャンディン 系 薬 LFAmB( 日 本 では L-AMB)またはボリコナゾールを 投 与 す べきである(B-Ⅲ) 13. 遷 延 性 の 真 菌 血 症 や 感 染 巣 を 伴 わないカンジダ 血 症 に 対 する 推 奨 治 療 期 間 は 血 中 からカンジダ 属 の 消 失 が 確 認 さ れ カンジダ 血 症 による 症 状 が 緩 解 し 好 中 球 減 少 が 回 復 し てから 2 週 間 後 までである(A-Ⅲ) 14. 静 脈 内 カテーテルの 抜 去 を 検 討 すべきである(B-Ⅲ) エビデンスの 概 要 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 は 急 性 播 種 性 カン ジダ 症 や 敗 血 症 様 の 症 状 多 臓 器 不 全 死 亡 に 関 連 する 致 死 性 の 感 染 症 である 特 に 好 中 球 減 少 患 者 での C. tropicalis によるカンジダ 血 症 は 病 原 性 (virulence)が 強 い 慢 性 播 種 性 カンジダ 症 は 抗 真 菌 療 法 を 行 っていても 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 の 合 併 症 として 引 き 続 き 起 こることが ある 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 の 治 療 について 十 分 に 検 出 力 のある 規 模 の 無 作 為 化 比 較 試 験 は 行 われていな い 現 在 得 られているデータのほとんどは 単 群 投 与 試 験 かあ るいは 非 好 中 球 減 少 患 者 として 登 録 した 無 作 為 化 比 較 試 験 の 対 象 の 中 で 好 中 球 減 少 患 者 の 小 さな 部 分 集 団 から 得 られたデ ータである 歴 史 的 に 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 は アムホテリシン B 製 剤 (AmB)で 長 年 治 療 されてきた ボリコナゾールおよびキャンディン 系 薬 が 使 用 可 能 となり これらの 薬 剤 がこの 適 応 で 使 用 されることが 多 くなったが 納 得 させるだけの 臨 床 的 に 確 かなエビデンスは 得 られていな い フルコナゾールは 好 中 球 減 少 患 者 における 侵 襲 性 カンジ ダ 症 の 予 防 に 広 く 用 いられているが 好 中 球 減 少 患 者 でのカ ンジダ 血 症 の 治 療 薬 としては 明 確 なプロスペクティブなデー タがないため この 適 応 における 役 割 は 小 さくなっている カンジダ 血 症 に 対 する 治 療 効 果 を 検 討 した 最 近 の 試 験 中 に 含 まれる 解 析 対 象 の 好 中 球 減 少 患 者 は 少 数 ではあるが 高 い 奏 効 率 が 得 られている すなわち 治 療 開 始 時 に 好 中 球 減 少 を 示 した 患 者 の 奏 効 率 は caspofungin と 従 来 のアムホテリ シン B 製 剤 (AmB-d)の 比 較 試 験 でそれぞれ 50 %および 40 %[51] ミカファンギンと L-AMB の 比 較 試 験 でそれぞ れ 68 %および 61 %[52] ミカファンギンとcaspofungin の 比 較 試 験 でそれぞれ 69 %および 64 %[54]であった 最 近 anidulafungin とフルコナゾールを 比 較 する 無 作 為 化 試 験 も 行 われたが 好 中 球 減 少 を 伴 うカンジダ 血 症 患 者 の 登 録 数 が 少 なく 有 効 性 に 関 して 意 義 のあるデータを 見 出 すことはでき なかった[53] 2つのレトロスペクティブ 試 験 では 好 中 球 減 少 患 者 における 初 期 治 療 の 奏 効 率 として 従 来 のアムホ テリシン B 製 剤 (AmB-d) 投 与 例 で 64 % フルコナゾール 投 与 例 で 64 % caspofungin 投 与 例 で 68 %というデータが 報 告 された[88, 89] 好 中 球 減 少 患 者 におけるカンジダ 血 症 の 転 帰 を 左 右 するき わめて 重 要 な 要 因 は 治 療 中 に 好 中 球 数 が 回 復 することであ る カンジダ 血 症 を 発 症 したがん 患 者 476 例 を 対 象 とした 大 規 模 なレトロスペクティブに 背 景 を 合 わせて 集 積 解 析 した 研 究 において 好 中 球 減 少 の 遷 延 が 高 い 治 療 失 敗 率 と 関 連 して いた[87] 試 験 開 始 時 にカンジダ 血 症 であった 発 熱 性 好 中 球 減 少 患 者 を 含 む 抗 真 菌 薬 による 経 験 的 治 療 の 試 験 から 更 なる 知 見 が 得 られている 試 験 開 始 時 に 認 められたカンジダ 血 症 の 消 失 率 は 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)と L- AMB の 比 較 試 験 ではそれぞれ 73 %および 82 %[90] caspofungin と L-AMB の 比 較 試 験 ではそれぞれ 67 %および 50 %であった[91] また 大 規 模 無 作 為 化 試 験 の 結 果 か ら 好 中 球 減 少 時 に 発 熱 を 認 め 糸 状 菌 に 対 してカバーが 必 要 である 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 われる 患 者 には ボリコナ ゾールも 妥 当 な 選 択 肢 と 示 唆 されている[92] 限 られた 上 記 のデータに 基 づき 好 中 球 減 少 患 者 におけ るカンジダ 血 症 に 対 する 抗 真 菌 療 法 の 奏 効 率 は 非 好 中 球 減 少 患 者 を 対 象 とした 大 規 模 無 作 為 化 試 験 で 報 告 された 奏 功 率 と 比 較 して 明 らかな 差 はないと 思 われる さらに 上 記 のデータはフルコナゾールやボリコナゾールによる 治 療 成 績 が 劣 ることを 示 唆 するものではないが 多 くの 臨 床 医 は 一 次 治 療 薬 として 殺 真 菌 活 性 の 高 い LFAmB( 日 本 では L-AMB)やキャンディン 系 薬 を 選 ぶ 傾 向 にある 非 好 中 球 減 少 患 者 における 場 合 と 同 様 に 好 中 球 減 少 患 者 における カンジダ 血 症 に 対 する 推 奨 治 療 期 間 は 好 中 球 減 少 から 回 復 した 上 で カンジダ 血 症 に 起 因 する 徴 候 症 状 が 治 まり 血 中 からカンジダ 属 の 消 失 が 確 認 された 後 14 日 間 である この 推 奨 は プロスペクティブな 無 作 為 化 試 験 で 得 られた 限 られたデータに 基 づくもので 合 併 症 の 発 生 や 再 発 はほ Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009:48 (1 March) 13

とんど 認 められていない[51, 52, 54] カンジダ 血 症 を 発 症 した 好 中 球 減 少 患 者 の 血 管 内 留 置 カ テーテルの 取 り 扱 いは 非 好 中 球 減 少 患 者 で 発 症 した 場 合 よ りも 複 雑 である 好 中 球 減 少 患 者 では 消 化 管 由 来 のカンジ ダ 血 症 なのか 血 管 カテーテル 由 来 のカンジダ 血 症 なのか 見 極 めが 難 しい[86] カテーテル 抜 去 の 妥 当 性 を 示 す 決 定 的 なデータは 少 なく カテーテルを 抜 去 すると 静 脈 アクセスに 関 し 深 刻 な 問 題 が 生 じることが 多 い それでも 専 門 家 委 員 会 は 好 中 球 減 少 患 者 でカンジダ 血 症 が 遷 延 し 医 療 遂 行 上 可 能 であれば 静 脈 カテーテル( 皮 下 埋 設 カテーテルを 含 む) の 抜 去 を 検 討 するよう 勧 める Ⅲ. 非 好 中 球 減 少 患 者 で 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 われる 場 合 の 経 験 的 治 療 は? 推 奨 事 項 15. 非 好 中 球 減 少 患 者 でカンジダ 症 が 疑 われる 場 合 の 経 験 的 治 療 は カンジダ 症 確 定 診 断 例 に 対 する 治 療 と 同 様 である 初 期 治 療 として フルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg] のローディング 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 ) caspofungin(1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 ) anidulafungin(1 日 目 200 mg のローディング 用 量 以 降 100 mg/ 日 )またはミカファンギン(100 mg/ 日 )を 推 奨 する(B- Ⅲ) アゾール 系 薬 を 最 近 投 与 した 患 者 中 等 症 ないし 重 症 例 あるいは C. glabrata または C. krusei 感 染 のリスクが 高 い 患 者 には キャンディン 系 薬 が 好 ましい(B-Ⅲ) 16. 他 の 抗 真 菌 薬 に 忍 容 性 がない 場 合 または 入 手 が 制 限 さ れている 場 合 には 代 替 薬 として 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d : 0.5 1.0 mg/kg/ 日 )または LFAmB( 日 本 で は L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 )を 投 与 する(B-Ⅲ) 17. 侵 襲 性 カンジダ 症 のリスク 因 子 を 有 する 重 症 患 者 でカ ンジダ 症 以 外 に 明 らかな 原 因 がない 発 熱 を 認 める 場 合 には 抗 真 菌 薬 による 経 験 的 治 療 の 実 施 を 考 えるべきである その 場 合 経 験 的 治 療 は リスク 因 子 の 臨 床 評 価 や 侵 襲 性 カンジ ダ 症 の 血 清 診 断 マーカー 非 無 菌 部 位 から 採 取 した 検 体 の 培 養 結 果 に 基 づいて 決 定 すべきである(B-Ⅲ) エビデンスの 概 要 カンジダ 属 は 集 中 治 療 中 の 非 好 中 球 減 少 患 者 における 敗 血 症 の 原 因 真 菌 として 分 離 頻 度 が 増 している カンジダ 血 症 患 者 の 1/2 2/3 は ICU または 外 科 病 棟 での 発 症 例 である[5, 8] カンジダ 感 染 症 のリスクが 高 い 患 者 を 特 定 して 抗 真 菌 療 法 を 速 やかに 開 始 することが 非 常 に 重 要 である[77, 78] 侵 襲 性 カンジダ 症 の 重 要 なリスク 因 子 として カンジダ 属 定 着 疾 患 の 重 症 度 投 与 した 広 域 抗 菌 薬 の 数 と 投 与 期 間 手 術 歴 ( 特 に 腸 管 手 術 の 既 往 ) 透 析 治 療 の 実 施 中 心 静 脈 カテーテ ルの 使 用 経 静 脈 栄 養 の 実 施 ICU 入 院 期 間 の 長 さ があげ られる[93-98] カンジダ 属 定 着 の 検 討 を 行 ってもカンジダ 血 症 であるとの 予 想 陽 性 適 中 率 は 低 く 定 着 の 有 無 をルーチ ンに 評 価 することは 労 力 および 費 用 がかかる[93, 99] カン ジダ 症 の 徴 候 および 症 状 は 非 特 異 的 であり 微 生 物 検 査 や 画 像 検 査 は 感 度 および 特 異 度 に 欠 けている 侵 襲 性 カンジダ 症 の 早 期 診 断 にはなお 課 題 が 残 っている ICU 入 院 中 でカンジダ 症 の 発 症 リスクが 高 い 患 者 を 特 定 する ための 臨 床 予 測 ルールが 考 案 された[100-102] このルール は 特 異 度 は 高 いが 感 度 が 低 いため カンジダ 症 を 発 症 する ICU 入 院 患 者 のうちごく 一 部 を 特 定 できるにすぎない カン ジダ 症 が 疑 われる 患 者 の 診 断 評 価 を 補 助 する 新 たな 血 清 診 断 が 利 用 可 能 となった 血 清 中 のマンナン 抗 原 と 抗 マンナン 抗 体 とを 組 み 合 わせることで 診 断 法 として 有 望 な 成 績 が 得 ら れており さらに 検 討 する 価 値 がある[103] β-d-グルカ ンを 検 出 する 方 法 は カンジダ 血 症 患 者 において 80 90 % の 感 度 と 診 断 法 として 全 般 的 に 優 れた 特 性 を 示 し[104, 105] 造 血 器 悪 性 腫 瘍 患 者 における 以 前 の 報 告 を 支 持 するも のであった[106] リアルタイム PCR 法 は 真 に 利 用 可 能 かどうかの 判 断 はまだ 行 われていないが カンジダ 血 症 の 早 期 診 断 のための 補 助 検 査 法 として 大 いに 期 待 が 持 てる[107] このように 有 望 なデータはカンジダ 感 染 症 の 早 期 診 断 に 新 た な 展 望 を 開 くものであるが これらの 検 査 法 を 日 常 診 療 の 場 で 使 用 可 能 にするにはさらに 改 良 を 重 ねる 必 要 がある 経 験 的 治 療 や 先 制 攻 撃 的 (preemptive) 治 療 の 効 果 につい て 綿 密 に 検 討 した 臨 床 試 験 はほとんどない ある 試 験 では カンジダ 属 定 着 を 認 めた 外 科 ICU 入 院 患 者 に 対 してフルコナ ゾールを 用 いた preemptive 治 療 は カンジダ 症 の 確 定 診 断 に 至 った 症 例 の 減 少 に 関 連 していた[108] また 別 の 試 験 で は 腸 管 閉 塞 または 腸 管 穿 孔 のために 消 化 管 手 術 を 施 行 した 患 者 に 対 してフルコナゾールを 用 いた 早 期 preemptive 治 療 は 解 熱 カンジダ 血 症 の 発 生 率 ICU 入 院 期 間 および 死 亡 率 についていくらかの 効 果 が 認 められた[109] 侵 襲 性 カン ジダ 症 のリスクが 高 く 原 因 不 明 の 発 熱 を 認 める ICU 入 院 患 者 を 対 象 に 最 近 実 施 された 試 験 では 経 験 的 治 療 としてフルコ ナゾール(800 mg/ 日 14 日 間 )を 投 与 したが プラセボ 投 与 と 比 較 して 転 帰 の 改 善 は 認 められなかった[110] 非 好 中 球 減 少 患 者 において 経 験 的 抗 真 菌 薬 治 療 を 開 始 する 基 準 はほとんど 明 らかになっていない 抗 真 菌 療 法 を 早 期 に 開 始 すると 重 症 患 者 における 合 併 症 発 生 率 および 死 亡 率 が 低 下 し 入 院 期 間 が 短 縮 する 可 能 性 があるが 抗 真 菌 薬 の 投 与 対 象 を 決 定 する 際 には 副 作 用 発 現 の 可 能 性 費 用 およ び 耐 性 発 現 の 可 能 性 を 考 慮 すべきである 侵 襲 性 カンジダ 症 のリスク 因 子 を 有 する 重 症 患 者 でカンジダ 症 以 外 に 原 因 がな い 発 熱 を 認 める 場 合 に 抗 真 菌 薬 による 経 験 的 治 療 を 考 える べきである 血 行 動 態 が 不 安 定 である 患 者 アゾール 系 薬 の 投 与 歴 がある 患 者 アゾール 系 薬 耐 性 カンジダ 属 の 定 着 が 認 められる 患 者 には キャンディン 系 薬 を 用 いる LFAmB ( 日 本 では L-AMB)および 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 14 CID 2009:48 (1 March) Pappas et al.

(AmB-d)はキャンディン 系 薬 の 代 替 薬 であるが 副 作 用 の リスクが 懸 念 される 非 重 症 患 者 でアゾール 系 薬 に 感 受 性 の あるカンジダ 属 の 定 着 が 確 認 されているかアゾール 系 薬 の 投 与 歴 がない 患 者 では フルコナゾールによる 経 験 的 治 療 を 考 えてもよい Ⅳ. 好 中 球 減 少 患 者 において 侵 襲 性 カンジダ 症 が 疑 わ れる 場 合 の 経 験 的 治 療 法 は? がん 疾 患 を 有 する 好 中 球 減 少 患 者 に 対 する 抗 微 生 物 薬 使 用 についての IDA ガイドライン 2002 年 版 [111]を 参 照 の こと 推 奨 事 項 18.LFAmB( 日 本 では L-AMB : 3 5 mg/kg/ 日 ) caspofungin(1 日 目 70 mg のローディング 用 量 以 降 50 mg/ 日 )(A-Ⅰ)またはボリコナゾール(1 日 目 は 1 日 2 回 各 6 mg/kg 以 降 1 日 2 回 各 3 mg/kg)(b-Ⅰ)を 推 奨 する 19.フルコナゾール(1 日 目 800 mg[12 mg/kg]のローディ ング 用 量 以 降 400 mg[6 mg/kg]/ 日 )およびイトラコナゾ ール(1 日 2 回 各 200 mg[3 mg/kg])は 代 替 薬 である(B-Ⅰ) 20. 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)は 代 替 薬 とし て 有 効 であるが LFAmB( 日 本 では L-AMB)に 比 べて 毒 性 発 現 のリスクが 高 い(A-Ⅰ) 21.アゾール 系 薬 の 予 防 投 与 を 行 った 患 者 に 対 する 経 験 的 治 療 にはアゾール 系 薬 を 用 いるべきではない(B-Ⅱ) エビデンスの 概 要 微 生 物 学 的 検 査 や 臨 床 所 見 の 感 度 の 低 さが 真 菌 感 染 症 の 診 断 を 遅 らせると 1980 年 代 後 半 に 明 らかにされ それ 以 来 造 血 器 悪 性 腫 瘍 患 者 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 患 者 やその 他 の 基 礎 疾 患 を 有 する 患 者 で 好 中 球 減 少 に 合 併 して 持 続 性 発 熱 を 認 める 場 合 には 経 験 的 な 抗 真 菌 薬 の 使 用 が 標 準 的 治 療 となっ た 2 つのプロスペクティブな 無 作 為 化 試 験 において 広 域 抗 菌 薬 を 4 7 日 間 投 与 しても 不 明 熱 が 持 続 する 好 中 球 減 少 患 者 に 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)を 投 与 したと ころ 侵 襲 性 真 菌 感 染 症 の 発 生 率 およびこれに 関 する 死 亡 率 が 低 下 することが 示 された[112, 113] この2つの 試 験 は 抗 真 菌 薬 による 経 験 的 治 療 の 科 学 的 な 根 拠 を 示 したが 統 計 学 的 な 検 出 力 が 不 十 分 だった それ 以 降 いくつかの 臨 床 試 験 において この 発 熱 性 好 中 球 減 少 時 の 経 験 的 抗 真 菌 薬 治 療 に ついて 各 種 抗 真 菌 薬 の 有 効 性 および 安 全 性 の 比 較 が 行 われて きた 大 部 分 の 試 験 において 好 中 球 減 少 が 持 続 する 間 の 解 熱 の 達 成 開 始 時 にみられた 真 菌 感 染 症 の 治 療 成 功 breakthrough 真 菌 感 染 症 の 抑 制 有 効 性 の 欠 如 または 副 作 用 によ る 投 与 中 止 および 生 存 を 併 せた 複 合 エンドポイントを 評 価 することによって 総 合 的 な 有 効 性 評 価 が 行 われた 近 年 は 胸 部 CT 検 査 などの 画 像 検 査 や 真 菌 抗 原 の 経 時 的 な 測 定 が 広 域 抗 菌 薬 投 与 不 応 性 の 不 明 熱 が 持 続 する 好 中 球 減 少 患 者 の 評 価 に 必 須 の 検 査 となった[114, 115] アスペル ギルス(Aspergillus) 属 の 抗 原 であるガラクトマンナン マ ンナンおよび 抗 マンナン 抗 体 やβ-D グルカンの 経 時 的 な 測 定 は 培 養 検 査 を 補 う 有 用 な 検 査 であることが 示 されている [105, 116-118] 好 中 球 減 少 患 者 において 血 清 中 ガラクト マンナン 濃 度 の 測 定 胸 部 CT 検 査 および 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液 検 査 を 組 み 合 わて 実 施 すると 侵 襲 性 真 菌 感 染 症 の 診 断 精 度 が 高 まり 経 験 的 治 療 の 実 施 頻 度 を 低 くすることができる [119] 好 中 球 減 少 に 合 併 して 発 熱 が 持 続 する 患 者 に 対 する 経 験 的 治 療 には 酵 母 様 真 菌 および 糸 状 菌 に 対 して 活 性 を 有 する 薬 剤 を 選 択 すべきである 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmBd)は 毒 性 のため より 安 全 な 薬 剤 が 入 手 できない 場 合 以 外 では 第 一 選 択 薬 ではない L-AMB は 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)と 同 等 の 効 果 があり breakthrough 真 菌 感 染 症 の 発 生 が 少 なく 点 滴 投 与 に 伴 う 副 作 用 や 腎 毒 性 の 発 現 も 少 ない[90] ABCD および ABLC は 有 効 であるが 点 滴 投 与 に 伴 う 副 作 用 の 発 現 率 がL-AMB よりも 高 い[120, 121] フルコナゾールは 毒 性 が 低 いが 抗 真 菌 スペクトルが 比 較 的 狭 いためその 有 用 性 は 限 定 的 である[122-124] イトラコ ナゾールは 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)と 同 等 の 効 果 と 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)よりも 毒 性 が 低 いことが 示 されている[125] しかし イトラコナゾール の 剤 型 には 経 口 剤 しかなく 経 口 バイオアベイラビリティに 変 動 性 があり 消 化 器 系 副 作 用 の 発 現 率 が 高 い ボリコナゾ ールは breakthrough 真 菌 感 染 症 を 防 ぐことが 示 されており アスペルギルス 症 およびカンジダ 血 症 に 対 して 効 果 がある [79, 92] posaconazole は 高 リスクの 好 中 球 減 少 患 者 およ び 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 患 者 における 侵 襲 性 真 菌 感 染 症 の 予 防 に 有 効 であることが 示 されている[126, 127]が 経 験 的 治 療 における 有 用 性 は 確 立 していない もし アゾール 系 薬 を 前 段 の 予 防 投 与 に 用 いたのなら 経 験 的 治 療 にアゾール 系 薬 を 用 いることは 適 切 ではない キャンディン 系 薬 のうち caspofungin は 経 験 的 治 療 におい て L-AMB と 同 等 の 効 果 を 有 し L-AMB よりも 忍 容 性 のある ことが 示 されている[91] ミカファンギンは 造 血 幹 細 胞 移 植 患 者 において 真 菌 感 染 症 を 予 防 することが 示 されている [42, 128]が ミカファンギンおよび anidulafungin は 好 中 球 減 少 患 者 に 対 する 経 験 的 治 療 について 検 討 されていない Ⅴ.カンジダ 属 による 尿 路 感 染 症 に 対 する 治 療 法 は? 推 奨 事 項 : 無 症 候 性 カンジダ 尿 症 22. 播 種 のリスクが 高 い 集 団 に 属 する 患 者 を 除 き 治 療 は 推 奨 しない(A-Ⅲ) 素 因 を 取 り 除 くことでカンジダ 尿 症 が 消 Treatment Guidelines for Candidiasis CID 2009:48 (1 March) 15

失 する 場 合 が 多 い(A-Ⅲ) 23. 高 リスク 患 者 としては 好 中 球 減 少 患 者 低 出 生 体 重 の 乳 児 および 尿 路 処 置 予 定 の 患 者 などがあげられる 好 中 球 減 少 患 者 および 新 生 児 には 侵 襲 性 カンジダ 症 の 項 で 記 載 し た 方 法 と 同 様 の 管 理 を 行 うべきである 尿 路 を 処 置 する 患 者 には 処 置 の 前 後 数 日 間 にわたり フルコナゾール(200 400 mg[3 6 mg/kg]/ 日 )または 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d : 0.3 0.6 mg/kg/ 日 )の 投 与 を 推 奨 する(B- Ⅲ) 24. 素 因 を 有 する 無 症 候 の 患 者 に 対 しては 腎 臓 および 尿 路 の 造 影 検 査 を 実 施 し 膿 瘍 菌 球 あるいは 尿 路 異 常 を 否 定 することが 大 切 である(B-Ⅲ) 推 奨 事 項 : 感 染 の 徴 候 があるカンジダ 尿 症 25. 播 種 性 カンジダ 症 が 疑 われるカンジダ 尿 症 の 場 合 には カンジダ 血 症 の 項 で 記 載 した 方 法 と 同 様 の 治 療 を 行 うべきで ある(A-Ⅲ) 26.フルコナゾール 感 受 性 カンジダ 属 による 膀 胱 炎 に 対 し ては 経 口 剤 のフルコナゾールを 200 mg(3 mg/kg)/ 日 の 用 量 で 2 週 間 投 与 を 推 奨 する(A-Ⅲ) フルコナゾール 耐 性 真 菌 の 場 合 は 代 替 薬 として 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)を 0.3 0.6 mg/kg/ 日 の 用 量 で 1 7 日 間 投 与 する か 経 口 剤 のフルシトシンを 1 日 4 回 各 25 mg/kg の 用 量 で 7 10 日 間 投 与 する(B-Ⅲ) 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)の 膀 胱 内 注 入 は 一 般 には 推 奨 しないが フルコナ ゾール 耐 性 カンジダ 属 特 に C. glabrata による 感 染 の 治 療 に は 有 用 かもしれない(B-Ⅲ) 27.フルコナゾール 感 受 性 カンジダ 属 による 腎 盂 腎 炎 に 対 しては 経 口 剤 のフルコナゾールを 200 400 mg(3 6 mg/kg)/ 日 の 用 量 で 2 週 間 投 与 を 推 奨 する(B-Ⅲ) フルコナ ゾール 耐 性 カンジダ 真 菌 特 に C. glabrata による 感 染 には 代 替 薬 として 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d : 0.5 0.7 mg/kg/ 日 )またはフルシトシン(1 日 4 回 各 25 mg/kg) をそれぞれ 単 独 (B-Ⅲ) またはこれら 2 剤 を 併 用 して(B-Ⅲ) 2 週 間 投 与 する 28. 尿 路 に 菌 球 を 認 めた 場 合 新 生 児 以 外 は 手 術 による 除 去 を 強 く 推 奨 する(B-Ⅲ) フルコナゾールの 200 400 mg (3 6 mg/kg)/ 日 の 用 量 を 推 奨 する(B-Ⅲ) あるいは 代 替 治 療 として 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d ; 0.5 0.7 mg/kg/ 日 )を 単 独 投 与 またはフルシトシン(1 日 4 回 各 25 mg/kg)と 併 用 投 与 する(B-Ⅲ) 腎 盂 腎 杯 尿 管 膀 胱 へのアクセスが 可 能 ならば 全 身 抗 真 菌 療 法 の 補 助 療 法 として 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d)を 50 mg/l の 濃 度 で 滅 菌 水 に 溶 解 して 注 入 する(B-Ⅲ) 治 療 期 間 は 症 状 が 消 失 し 尿 培 養 検 査 でカンジダ 属 が 検 出 されなく なるまで 行 うべきである(B-Ⅲ) エビデンスの 概 要 尿 鏡 検 または 尿 培 養 検 査 で 尿 中 に 酵 母 様 真 菌 を 認 めた 場 合 臨 床 状 況 を 評 価 し その 意 義 と 抗 真 菌 療 法 の 必 要 性 を 決 定 しなければならない 無 症 候 で 素 因 となりうる 疾 患 状 態 が 認 められない 患 者 では 経 過 観 察 だけを 行 う[129, 130] 素 因 となる 疾 患 状 態 を 有 する 患 者 では 特 に 抗 真 菌 療 法 を 行 わ なくとも 留 置 カテーテルの 抜 去 など その 疾 患 状 態 の 管 理 を 行 うだけでカンジダ 尿 症 の 治 療 には 十 分 と 思 われる 無 症 候 の 患 者 であってもカンジダ 尿 症 が 遷 延 し 積 極 的 な 対 応 が 必 要 となる 場 合 がいくつかある すなわち 低 出 生 体 重 児 や 発 熱 とカンジダ 尿 症 を 認 める 重 症 免 疫 不 全 患 者 のような 場 合 に は 播 種 性 カンジダ 症 の 可 能 性 を 考 えるべきである カンジダ 膀 胱 炎 にはフルコナゾールが 第 一 選 択 薬 である フルコナゾ ールは 水 溶 性 が 高 く 活 性 を 保 持 したまま 主 として 尿 中 に 排 泄 され カンジダ 属 のほとんどの 真 菌 種 に 対 する MIC 値 を 上 回 る 尿 中 濃 度 が 容 易 に 得 られる 現 在 使 用 可 能 な 他 のアゾー ル 系 薬 は いずれも 活 性 型 の 尿 中 への 排 泄 が 低 いため 有 用 で はない 膀 胱 炎 患 者 でフルコナゾールに 対 してアレルギーの ある 場 合 や フルコナゾールの 最 大 量 の 投 与 や 尿 路 の 異 常 に 対 して 最 適 の 管 理 を 行 ったにもかかわらず 明 らかに 治 療 失 敗 である 場 合 には フルシトシンの 経 口 投 与 従 来 のアムホ テリシン B 製 剤 (AmB-d)の 全 身 投 与 および 膀 胱 内 注 入 が 代 替 治 療 となる フルシトシンは カンジダ 属 のほとんどの 分 離 真 菌 に 対 し て 優 れた 活 性 を 示 し 高 い 尿 中 濃 度 を 示 す フルシトシンに は 毒 性 があり 単 独 投 与 すると 耐 性 真 菌 の 出 現 率 が 高 いため その 適 応 は 限 定 される 単 純 性 カンジダ 膀 胱 炎 に 対 する 初 期 治 療 としては 推 奨 されない 従 来 のアムホテリシン B 製 剤 (AmB-d) 懸 濁 液 の 膀 胱 内 注 入 は カンジダ 尿 症 に 対 し 90 %を 上 回 る 治 癒 率 を 示 す[131] が 再 発 率 が 高 い この 治 療 法 は 一 般 には C. glabrata お よび C. krusei などのアゾール 系 薬 耐 性 真 菌 による 難 治 性 膀 胱 炎 以 外 には 勧 められない カンジダ 腎 盂 腎 炎 のほとんどの 患 者 に 対 してフルコナゾー ルが 第 一 選 択 薬 である しかしながら 成 人 患 者 の 尿 から 分 離 された 真 菌 の 約 20 %を C. glabrata が 占 めており[132, 133] C. glabrata 感 染 症 の 場 合 にはしばしば 従 来 のアムホテ リシン B 製 剤 (AmB-d)での 治 療 が 必 要 となる LFAmB ( 日 本 では L-AMB)は 腎 組 織 内 濃 度 が 低 いと 推 定 されるため 第 一 選 択 薬 と 考 えるべきではない 動 物 試 験 および 臨 床 にお いて LFAmB( 日 本 では L-AMB)での 治 療 の 失 敗 がカンジ ダ 腎 盂 腎 炎 に 対 して 報 告 されている[22, 134] いくつかの 動 物 試 験 と 少 数 例 について 述 べた 臨 床 報 告 1 報 に 腎 実 質 感 染 症 に 対 するキャンディン 系 薬 の 有 効 性 が 示 され ている[135, 136] たとえば 腎 機 能 障 害 を 有 し かつ/あ るいはフルコナゾール 耐 性 真 菌 が 分 離 された 患 者 には 状 況 によってはカンジダ 腎 盂 腎 炎 の 治 療 にキャンディン 系 薬 やボ リコナゾールの 使 用 を 考 えてもよいが これらの 薬 剤 は 臨 床 16 CID 2009:48 (1 March) Pappas et al.