Microsoft Word - 総説_平林

生 物 機 能 開 発 研 究 所 紀 要 12:7-14(2011) 7 総 説 統 合 失 調 症 と dysbindin 平 林 知 樹 1), 大 塚 健 三 1), 永 田 浩 一 2), 伊 東 秀 記 1) 中 部 大 学 応 用 生 物 学 部, 2) 愛 知 県 心 身 障 害 者 コロニー 発 達 障 害 研 究 所 神 経 制 御 学 部 2), 要 旨 Dysbindin は 筋 ジストロフィーの 病 態 に 関 連 する dystrophin タンパク 質 複 合 体 に 含 まれる dystrobrevin に 結 合 するタンパク 質 として 約 10 年 前 に 同 定 された.その 翌 年, 統 合 失 調 症 の 発 症 と dysbindin 遺 伝 子 上 の 一 塩 基 多 型 (SNP)との 関 連 が 報 告 され, 病 態 の 関 連 に 注 目 が 集 まっている. 近 年,dysbindin がグルタミン 酸 放 出,ドーパミン 放 出,DRD2(ドーパミン D2 受 容 体 )の 細 胞 内 へ の 取 り 込 み, 神 経 突 起 の 伸 長 および 樹 状 突 起 スパインの 形 成 の 制 御 など 神 経 伝 達 や 神 経 発 達 に 関 与 していることが 明 らかになってきた. 1. はじめに 統 合 失 調 症 (shchizophrenia)は 思 春 期, 青 年 期 において 0.8%の 高 率 で 発 症 し 慢 性 化 しやすい 病 気 である. 主 な 症 状 として 一 般 的 に 2 種 類 に 大 別 でき, 妄 想, 幻 覚, 興 奮, 統 制 を 欠 いた 行 動 をと るといった 陽 性 症 状 と, 会 話 思 考 内 容 の 貧 困 化, 感 情 麻 痺 ( 感 情 の 平 板 化 と 不 調 和 ), 意 欲 の 減 退 引 きこもり, 目 的 指 向 的 な 行 動 の 低 下 などの 陰 性 症 状 が 知 られている. 統 合 失 調 症 は 孤 発 性 だけで はなく 家 族 性 に 発 症 することがあり, 遺 伝 子 を 多 く 共 有 するほど 一 致 して 発 症 する 確 率 が 高 くな ることが 知 られており, 遺 伝 的 な 関 与 が 確 実 視 さ れている( 改 訂 第 2 版 脳 神 経 科 学 イラストレイテ ッド 羊 土 社 ). 近 年 の 国 内 外 の 研 究 グループによ る 遺 伝 学 的 解 析 により,DISC1,Neuregulin, dysbindin の 分 子 異 常 と 統 合 失 調 症 発 症 との 相 関 が 見 出 されている. 本 稿 ではまず, 統 合 失 調 症 の 病 因 として 提 唱 されている 神 経 伝 達 障 害 仮 説 と 神 経 発 達 障 害 仮 説 について 述 べた 後, 最 近 明 らか になった dysbindin の 生 理 機 能 について 概 説 する. 2. 統 合 失 調 症 の 神 経 伝 達 障 害 仮 説 および 神 経 発 達 障 害 仮 説 発 病 原 因 についてはさまざまな 説 があり, 発 病 メカニズムについては 未 解 明 な 点 が 多 い. 発 病 メ カニズムの 仮 説 の 中 で 統 合 失 調 症 の 分 子 病 態 と して 一 般 的 に 受 け 入 れられているものに 神 経 伝 達 障 害 仮 説 と 神 経 発 達 障 害 仮 説 がある. 2.1 神 経 伝 達 障 害 仮 説 アンフェタミン 類 ( 覚 せい 剤 ),コカイン, L-DOPA などの DA(ドーパミン) 作 動 薬 が 統 合 失 調 症 ではない 健 常 人 にしばしば 本 症 と 区 別 が 難 しい 幻 覚 妄 想 症 状 を 引 き 起 こすことが 知 られ ている.また 症 状 の 目 立 たなくなった 状 態 の 患 者 に DA 作 動 薬 を 投 与 すると, 幻 覚, 妄 想 状 態 が 再 燃 することが 知 られている.これらのことから, ドーパミン 伝 達 系 の 異 常 が 統 合 失 調 症 の 病 態 と 関 係 していると 考 えられている. 抗 精 神 病 薬 は 統 合 失 調 症 の 陰 性 症 状 にはほとんど 効 果 を 示 さな いことからも,ドーパミン 伝 達 の 亢 進 が 主 に 陽 性 症 状 の 発 現 と 関 係 すると 考 えられている. 一 方, フェンサイクリジン,ケタミンを 初 めとする NMDA(N-methyl-D-aspartate) 受 容 体 遮 断 薬 が 統 合 失 調 症 の 陰 性 症 状 および 陽 性 症 状 を 引 き 起 こ す. 統 合 失 調 症 患 者 において,NMDA 受 容 体 機 能 を 促 進 する 本 受 容 体 グリシン 調 節 部 位 の 作 動 薬 (グリシン,D-セリン,D-サイクロセリン,D-

8- 平 林 知 樹 大 塚 健 三 永 田 浩 一 伊 東 秀 記 アラニン,グリシントランスポーター 阻 害 薬 など) を 既 存 の 抗 精 神 病 薬 と 併 用 すると, 抗 精 神 病 薬 抵 抗 性 の 陰 性 症 状 や 認 知 症 状 が 改 善 される.これら のことからグルタミン 酸 伝 達 系 の 異 常 が 統 合 失 調 症 の 発 症 に 関 与 していると 考 えられている( 改 訂 第 2 版 脳 神 経 科 学 イラストレイテッド 羊 土 社 ). 2.2 遺 伝 的 要 因, 環 境 要 因 による 神 経 回 路 網 の 異 常 神 経 発 達 における 重 要 な 分 子 の 異 常 や 特 定 の 神 経 発 達 段 階 における 何 らかの 侵 襲 環 境 要 因 に よって 正 常 な 神 経 回 路 の 形 成 が 阻 害 され, 統 合 失 調 症 を 引 き 起 こすと 考 えられている. 最 近 では, ニューロンの 配 列,サイズ, 樹 状 突 起 スパイン 等 の 変 化 が 注 目 され, 分 子 遺 伝 学 解 析 から 統 合 失 調 症 との 関 連 が 示 唆 される 候 補 遺 伝 子 群 が 発 達 期 を 通 じてシナプスの 構 造 や 機 能 に 影 響 すること がわかり, 神 経 回 路 網 の 異 常 の 原 因 ではないかと 考 えられ 研 究 が 行 われている( 改 訂 第 2 版 脳 神 経 科 学 イラストレイテッド 羊 土 社 ). 3. Dysbindin(dystrobrevin-binding protein 1:DTNBP1) Dysbindin dystrobrevin binding protein 1: DTNBP1 は 初 め 筋 ジストロフィーに 関 係 してい るジストロフィン 結 合 タンパク 質 複 合 体 [DPC (dystrophin-associated protein complex)]の 構 成 要 素 であるα-ならびにβ-ジストロブレビンに 結 合 するタンパク 質 として 酵 母 Two-hybrid 法 によっ て 同 定 された(Benson et al. 2001). Straub らは アイルランドの 統 合 失 調 症 を 多 発 する 家 系 を 対 象 とした 遺 伝 子 解 析 によって DTNBP1 遺 伝 子 上 の 変 異 が 統 合 失 調 症 発 生 のリスクの 増 加 と 相 関 していることを 報 告 した(Stranb et al., 2002). この 研 究 の 後, 国 内 外 の 研 究 グループにより DTNBP1 遺 伝 子 の 多 型 (SNP)と 統 合 失 調 症 との 相 関 が 報 告 されたが,タンパク 質 をコードする 領 域 には 見 出 されておらず 遺 伝 子 発 現 調 節 と 関 連 すると 考 えられている[reviewed by Benson et al. (2004a); Kendler (2004)]. 実 際 dysbindin タンパク 質 が 統 合 失 調 症 の 患 者 の 死 後 脳 の 海 馬 と 前 頭 前 野 で 減 少 していることが 報 告 された(Talbot et al., 2004; Tang et al., 2009; Talbot et al., 2011). BLOC-1(biogenesis of lysosome-related organelles complex)と 呼 ばれる 多 サブユニット 複 合 体 の 安 定 な 構 成 成 分 の 一 部 として dysbindin が 存 在 してお り, 細 胞 内 タンパク 質 輸 送 とエンドソーム-リソソ ーム 系 の 特 定 の 細 胞 小 器 官 の 生 合 成 に 関 係 して いると 考 えられている( 図 1 の 左 側 に BLOC-1 複 合 体 が 示 されている). 4. Dysbindin の 相 互 作 用 パートナー 網 羅 的 なタンパク 質 相 互 作 用 解 析 から dysbindin は 多 数 の 分 子 と 結 合 することが 報 告 さ れている(Hikita et al., 2009; Oyama et al., 2009; Rodriguez-Fernandez and Dell Angelica, 2009; Fei et al., 2010; Ito et al.,2010; Mead et al., 2010; Okuda et al., 2010) ( 図 1 参 照 ).しかしながら,その 結 合 の 生 理 学 的 意 義 が 明 らかとなっているものは 少 数 である. これまでに 脳 において dysbindin と 相 互 作 用 し ているタンパク 質 としては BLOC-1 の 構 成 要 素 で ある pallidin と snapin,wave2 複 合 体 の 構 成 要 素 である WAVE2 と Abi-1,また AP-3 複 合 体, Munc18-1 および clathrin などがある( 図 1). 4.1 BLOC-1,BLOC-2 BLOC-1 は 初 め 普 遍 的 に 発 現 している 安 定 な pallidinとmuted を 含 むタンパク 質 複 合 体 として 見 出 され,pallidin と muted の 変 異 が HPS(Hermansky -Pudla syndrome)の 発 症 要 因 となる.HPS は 出 血 症 状, 眼 皮 膚 色 素 低 下 症, 網 内 系 細 胞 へのセロ イド 様 物 質 の 沈 着 を 特 徴 とし,メラノソームと 血 小 板 の 密 顆 粒 と 他 のリソソーム 関 連 小 器 官 の 生 合 成 の 異 常 を 特 徴 とする 稀 な 遺 伝 病 である(Swank et al., 1998).BLOC-1 には pallidin と muted 以 外 の 分 子 が 含 まれると 考 えられたことから(Falcó n-pérez et al., 2002; Moriyama and Bonifacino, 2002),

統 合 失 調 症 と dysbindin-9 同 じ 疾 患 の 他 のモデルマウスにおける BLOC-1 の サブユニットが 探 索 され cappuccino ( CNO ) (Ciciotte et al., 2003)と dysbindin(li et al., 2003) が 同 定 された.ポジショナルクローニング 法 によ り 自 然 突 然 変 異 マウス sandy では dtnbp1 遺 伝 子 を 欠 失 していることが 見 出 された(Li et al., 2003).Pallidin と muted の 自 然 突 然 変 異 マウス (pallid と muted)から 調 製 された 腎 臓 抽 出 物 では dysbindin タンパク 質 の 定 常 状 態 レベルが 著 しく 減 少 していることが 示 された(Li et al. 2003).ま た sandy マウスでは pallidin と muted が 腎 臓 抽 出 物 で 減 少 するということが 観 察 された(Li et al. 2003).さらに, 肝 臓 の 細 胞 質 由 来 の dysbindin と pallidin が 分 子 ふるいクロマトグラフィーと 密 度 勾 配 超 遠 心 分 離 法 により 共 分 画 されることが 示 された(Li et al., 2003).これらの 知 見 は 少 なくと も 腎 臓 や 肝 臓 のような 組 織 において dysbindin が BLOC-1 の 安 定 な 構 成 要 素 であるということを 示 唆 している. BLOC-2( 図 1 の 右 上 )は AP-3 と BLOC-1 のよ うな 安 定 なタンパク 質 複 合 体 であり, 細 胞 内 タン パク 質 輸 送 に 関 係 していて,サブユニットとして いくつかのタイプの HPS の 変 異 遺 伝 子 産 物 を 含 んでいる[reviewed by Raposo et al. (2007); Huizing et al. (2008)].Dysbindin と BLOC-2 の HPS6 サブユニ ット 間 の 相 互 作 用 が HeLa 細 胞 抽 出 物 を 用 いた 免 疫 共 沈 降 によって 検 出 され,2 つの 欠 損 のない 複 合 体,BLOC-1 と BLOC-2 の 間 での 物 理 的 な 会 合 を 反 映 すると 考 えられている(Di Pietro et al., 2006). 4.2 WAVE2 複 合 体 BLOC-1 の 構 成 要 素 として 見 出 されたことに 加 えて, 私 たちの 研 究 グループでは 脳 の dysbindin が WAVE2 と 名 付 けられたアクチン 核 形 成 - 促 進 因 子 とその 相 互 作 用 パートナーAbi-1 を 含 む 三 者 複 合 体 を 形 成 すると 報 告 している(Ito et al., 2010). WAVE2 は, 低 分 子 量 G タンパク 質 の Rac の 下 流 で 作 用 し,アクチン 重 合 を 制 御 することが 知 られ ている. 後 述 するように dysbindin は WAVE2/Abi-1 複 合 体 と 協 調 して 神 経 細 胞 の 樹 状 突 起 スパイン 形 成 を 制 御 すると 考 えられている. 4.3 AP-3, clathrin, Munc18-1 内 在 性 dysbindin と AP-3 (adaptor protein complex-3) (Taneichi-Kuroda et al., 2009; Hikita et al., 2009; Newell-Litwa et al., 2010),clathrin (Hikita et al., 2009)と Munc18-1 (Hikita et al., 2009)の 間 での 相 互 作 用 がげっ 歯 類 の 脳 の 抽 出 物 の 免 疫 沈 降 法 によ って 示 されている.AP-3, clathrin および Munc18-1 は, 膜 脂 質 とタンパク 質 の 細 胞 内 輸 送 を 仲 介 する 細 胞 機 構 の 構 成 要 素 である.AP-3 と clathrin は 様 々な 輸 送 ルートの 起 点 における 膜 出 芽 に 関 与 している.エンドソームで 主 に 作 用 し ている AP-3 は,タンパク 質 の 積 み 荷 をリクルー トする 選 別 装 置 として 機 能 を 果 たし, 複 数 の 細 胞 部 位 で 作 用 している clathrin は,タンパク 質 - 駆 動 膜 変 形 を 促 進 する 足 場 として 機 能 している. Munc18-1 は 膜 融 合 を 制 御 するタンパク 質 のファ ミリーに 属 し, 主 に 神 経 細 胞 と 神 経 内 分 泌 細 胞 で 発 現 していて,シナプスの 開 口 放 出 と 有 芯 小 胞 の 開 口 放 出 を 制 御 する[reviewed by Han et al. (2010)]. BLOC-1 に 結 合 した dysbindin が AP-3 と 相 互 作 用 することを 示 唆 する 重 要 な 3 つの 証 拠 がある. 1 つ 目 は, 野 生 型 マウス 肝 臓 を 用 いた 免 疫 沈 降 に より dysbindin と AP-3 の 複 合 体 形 成 は 観 察 された が pallid マウスの 肝 臓 を 用 いた 場 合 には 複 合 体 形 成 が 見 られなかったことである(Di Pietro et al., 2006).2 つ 目 は,dysbindin 以 外 の 他 の BLOC-1 の サブユニットである pallidin,muted,cappuccino, BLOS3 が PC12 細 胞 由 来 の 架 橋 化 された AP-3- 結 合 パートナーの 精 製 物 で 検 出 されたこと(Salazar et al., 2009).3 つ 目 に,AP-3 複 合 体 と BLOC-1 サ ブユニット pallidin との 間 の 免 疫 共 沈 降 がマウス の 新 皮 質 の 神 経 細 胞 とラットの 脳 由 来 のシナプ トソーム 濃 縮 画 分 で 観 察 されたことである (Newell-Litwa et al., 2009).

10- 平 林 知 樹 大 塚 健 三 永 田 浩 一 伊 東 秀 記 4.4 Myospryn Myospryn( 心 筋 症 - 関 連 タンパク 質 5,CMYA5 遺 伝 子 産 物 )は TRIM(トリパータイトモチーフ)タ ンパク 質 のスーパーファミリーに 属 する 巨 大 な (~4000 アミノ 酸 残 基 )タンパク 質 で,カルシニュ ーリンと 相 互 作 用 しカルシニューリン 伝 達 系 を 制 御 する 足 場 タンパク 質 である. 酵 母 Two-hybrid 法 で dysbindin のパートナーとして 同 定 され, 内 在 的 に 発 現 した dysbindin と myospryn 間 の 相 互 作 用 がマウス 骨 格 筋 を 使 った 免 疫 沈 降 によって 示 された (Benson et al., 2004b).Myospryn(CMYA5) の 発 現 が 骨 格 筋 と 心 筋 で 限 定 されていたにもか かわらず,そのタンパク 質 が 筋 ジストロフィーと 左 心 室 異 常 に 関 係 があり[reviewed by Sarparanta (2008)], 興 味 深 いことに, 最 新 の 研 究 では myospryn (CMYA5)が 統 合 失 調 症 のリスク 遺 伝 子 である 可 能 性 が 示 されている (Chen et al., 2011). それゆえ,myospryn タンパク 質 と dysbindin との 相 互 作 用 を 解 析 することは 病 態 の 解 明 に 重 要 で あるかもしれない. 成 要 素 である. 核 内 での dysbindin の 生 物 学 的 機 能 解 析 は 今 後 さらに 重 要 になると 考 えられる. 5. 神 経 組 織 での 機 能 5.1 前 シナプスでの 機 能 統 合 失 調 症 の 神 経 伝 達 障 害 仮 説 と 関 連 して 前 シナプスからの 神 経 伝 達 物 質 放 出 における dysbindin の 機 能 が 報 告 されている.Dysbindin を ノックダウンするとシナプスに 存 在 する SNAP25 と synapsinⅠのタンパク 質 レベルが 減 少 し,グル タミン 酸 放 出 が 抑 制 されることが 示 された (Numakawa et al., 2004). 一 方 で,PC12 細 胞 では dysbindinをノックダウンすると SNAP25 タンパク 質 レベルが 増 加 し,ドーパミン 分 泌 が 増 加 するこ とが 報 告 された(Kumamoto et al. 2006).この dysbindin のノックダウン 実 験 の 矛 盾 した 結 果 (SNAP25 の 増 減 )の 理 由 はまだ 明 らかではない が,グルタミン 酸 放 出 の 減 少 とドーパミン 分 泌 の 増 加 が 統 合 失 調 症 の 症 状 に 関 係 していることか ら,dysbindin の 減 少 が 統 合 失 調 症 の 症 状 に 関 与 し ているとも 考 えられる. 4.5 エクスポーチン-1 Dysbindin は 神 経 芽 細 胞 腫 SH-SY5Y 細 胞 と N2a 細 胞 の 核 内 に 局 在 するが (Oyama et al., 2009), MNT-1 メラノーマ 細 胞 や 初 代 ラット 海 馬 神 経 細 胞 の 核 には 局 在 しないと 報 告 された. 更 に,Fei らは dysbindin には 核 外 移 行 シグナルがあること を 示 した.Dysbindin が 核 の 内 と 外 を 往 復 するとい う 考 えと 一 致 して,dysbindin と 核 輸 送 に 関 係 する ことがよく 知 られている 核 細 胞 質 間 輸 送 因 子 エ クスポーチン-1 の 複 合 体 形 成 が N2a 細 胞 の 内 在 性 タンパク 質 で 観 察 されている (Fei et al., 2010). 4.6 NF-YB, Ku70, Ku80 Dysbindin と Ku70,Ku80(Oyama et al., 2009) および 核 の 転 写 因 子 NF-YB( 核 内 転 写 因 子 -YB) (Okuda et al., 2010)が 複 合 体 を 形 成 する 報 告 もあ る.Ku70 と Ku80 は DNA 二 本 鎖 切 断 の 修 復 に 関 与 する DNA 依 存 プロテインキナーゼ 複 合 体 の 構 5.2 後 シナプスでの 機 能 後 シナプスにも dysbindin は 発 現 しており, 後 シ ナプス 末 端 での 神 経 伝 達 物 質 受 容 体 の 細 胞 表 面 レベルの 調 節 における dysbindin の 機 能 が 明 らか にされつつある.ラット 大 脳 皮 質 神 経 細 胞 と SH-SY5Y 細 胞 において dysbindin をノックダウン すると, 細 胞 表 面 の DRD2(ドーパミン D2 受 容 体 ) の 増 加 が 見 られるが DRD1 の 増 加 は 見 られないこ とが 報 告 された(Iizuka et al. 2007).この 細 胞 表 面 で の DRD2 の 相 対 的 な 増 加 は,エンドサイトーシス の 異 常 によるものではなく,エンドソームからリ ソソームへの 輸 送 が 減 少 し,その 結 果 として 細 胞 膜 への 受 容 体 の 再 利 用 が 促 進 されていることが 示 された(Ji et al., 2009; Marley and von Zastrow, 2010).このことは,DRD2 がエンドソーム-リソ ソーム 経 路 を 介 して 分 解 を 受 ける 一 方 で,ほとん どの DRD1 は 細 胞 膜 へ 再 利 用 される 事 実 と 一 致 し ている(Martin-Negrier et al., 2006).

統 合 失 調 症 と dysbindin-11 図 1 Dysbindin と 相 互 作 用 パー トナーとの 間 での 物 理 的 会 合 の 関 係 を 表 した 模 式 図 引 用 : Ghiani CA, Dell'Angelica EC (2011) Dysbindin-containing complexes and their proposed functions in brain: from zero to (too) many in a decade. ASN Neuro 3, art:e00058. Fig.1 を 改 変 略 語 BLOC: biogenesis of lysosome-related organelles complex,ap-3 Complex: adaptor protein complex-3, WAVE2 complex: WASP (Wiskott Aldrich syndrome protein) verprolinn homologouss 2 CNO: cappuccino, c DPC: dystrophin-associated protein complex BLOc OS: BLOC subunit, HPS: Hermansky-Pudlak syndrome protein, HSPC300: haematopoietic stem/progenitor cell protein 300

12- 平 林 知 樹 大 塚 健 三 永 田 浩 一 伊 東 秀 記 同 じような 現 象 が BLOC-1 の 構 成 要 素 の 一 つであ る muted をノックダウンした SH-SY5Y 細 胞 でも 見 られており,BLOC-1 における dysbindin の 機 能 を 反 映 している 可 能 性 がある. 細 胞 表 面 での DRD2 の 発 現 が 増 加 することによるドーパミンシグナル 伝 達 系 の 亢 進 は,ドーパミン 作 動 性 の 神 経 伝 達 の 不 均 衡 を もたらし, 統 合 失 調 症 の 陽 性 症 状 を 引 き 起 こす 可 能 性 が 考 えられる. 用 いて 結 合 タンパク 質 を 探 索 し,アクチン 細 胞 骨 格 を 制 御 する WAVE2 を 同 定 した.さらに,dysbindin は WAVE2 の 活 性 化 に 関 与 する Abi-1 とも 結 合 し, WAVE2/Abi-1 複 合 体 形 成 を 促 進 することを 明 らかに した.これらのことから,dysbindin は WAVE2/Abi-1 複 合 体 と 協 調 して, 後 シナプスにおけるスパイン 形 成 を 制 御 していると 考 えられた. また,sandy マウスの 歯 状 回 での 神 経 細 胞 の 分 化 の 異 常 (Nihonmatsu-Kikuchi et al., 2011)や dysbindin 5.3. 神 経 発 達 神 経 突 起 伸 長 と 樹 状 突 起 スパインの 形 成 などの 神 経 発 達 における dysbindin の 機 能 も 明 らかにされて きている.Dysbindin をノックダウンした SH-SY5Y が 正 常 なげっ 歯 類 の 脳 において 青 年 期 より 周 産 期 と 胎 生 期 で 遙 かに 高 レベルに 発 現 しているという 知 見 (Ghiani et al., 2010; Ito et al., 2010)からも dysbindin が 神 経 発 達 において 重 要 であると 考 えられる. 細 胞 にレチノイン 酸 を 作 用 させ 細 胞 分 化 を 誘 導 する と, 神 経 突 起 先 端 におけるアクチン 細 胞 骨 格 の 異 常 が 見 られ, 神 経 突 起 の 伸 長 がコントロールの 細 胞 よ り dysbindin 欠 損 細 胞 の 方 がより 短 くなるというこ とが 示 されている (Kubota et al., 2009).これは, dysbindin をノックダウンした 細 胞 では JNK(c-Jun N-terminal kinase)のリン 酸 化 状 態 が 変 化 しており, JNK シグナルを 介 したアクチン 細 胞 骨 格 の 制 御 がう まく 機 能 せず, 神 経 突 起 の 伸 長 が 抑 制 されると 考 え られている. Dysbindin は 核 内 で p53 と 結 合 している necdin を 6. おわりに これまでに 述 べたように 統 合 失 調 症 の 神 経 伝 達 障 害 仮 説 や 神 経 発 達 障 害 仮 説 と dysbindin の 関 連 を 示 唆 する 研 究 結 果 が 多 く 報 告 されてきた.また 細 胞 内 で dysbindin は 様 々なタンパク 質 と 複 合 体 を 形 成 し, 多 岐 にわたる 機 能 で 役 割 を 果 たすと 分 かってきた. 今 後 の 研 究 により dysbindin やそれに 関 連 するタン パク 質 の 中 枢 神 経 系 での 生 理 学 的 意 義 が 明 らかにさ れ, 統 合 失 調 症 との 関 連 性 が 解 明 されることが 期 待 される. 細 胞 質 へリクルートし,p53 の 転 写 活 性 を 活 性 化 し て, 神 経 突 起 伸 長 に 必 要 な 分 子 である coronin 1b と rab13 を 発 現 させる.dysbindin をノックダウンする と p53 をノックダウンした 時 と 同 じように p53 の 標 的 遺 伝 子 coronin 1b と rab13 の 発 現 を 減 少 させる. さらに dysbindin をノックダウンした 細 胞 に p53 を 過 剰 発 現 させると 神 経 突 起 伸 長 が 回 復 すると 報 告 され ている.これらの 報 告 から p53 の 転 写 活 性 の 制 御 に よる 神 経 突 起 の 伸 長 において dysbindin が 重 要 な 役 割 を 果 たすと 考 えられている (Ma X et al., 2011). 一 方, 私 たちの 研 究 グループは dysbindin をノック ダウンしたラット 海 馬 神 経 細 胞 において, 成 熟 した スパインよりも 未 成 熟 なスパインが 増 加 しているこ とを 見 出 した (Ito et al.,2010).その 分 子 機 構 を 明 ら かにするため,タンパク 質 相 互 作 用 データベースを 引 用 文 献 Benson M, Newey SE, Martin-Rendon E, Hawkes R, Blake DJ., (2001) Dysbindin, a Novel Coiled-coil-containing Protein That Interacts with the Dystrobrevins in Muscle and Brain., J Biol Chem276:24232-41. Benson MA, Sillitoe RV, Blake DJ (2004a) Schizophrenia genetics: dysbindin under the microscope. Trends Neurosci 27:516 519 Benson MA, Tinsley CL, Blake DJ (2004b) Myospryn is a novel binding partner for dysbindin in muscle. J Biol Chem 279:10450 10458 Chen X, Lee G, Maher BS, Fanous AH, Chen J, Zhao Z, Guo A, van den Oord E, Sullivan PF, Shi J, Levinson DF, Gejman PV, Sanders A, Duan J, Owen MJ, Craddock NJ, O Donovan MC, Blackman J, Lewis D, Kirov GK, Qin W, Schwab S, Wildenauer D, Chowdari K, Nimgaonkar V, Straub RE, Weinberger DR, O Neill FA, Walsh D,

統 合 失 調 症 と dysbindin-13 Bronstein M, Darvasi A, Lencz T, Malhotra AK, Rujescu D, Giegling I, Werge T, Hansen T, Ingason A, No ethen MM, Rietschel M, Cichon S, Djurovic S, Andreassen OA, Cantor RM, Ophoff R, Corvin A, Morris DW, Gill M, Pato CN, Pato MT, Macedo A, Gurling HM, McQuillin A, Pimm J, Hultman C, Lichtenstein P, Sklar P, Purcell SM, Scolnick E, St Clair D, Blackwood DH, Kendler KS (2011) GWA study data mining and independent replication identify cardiomyopathyassociated 5 (CMYA5) as a risk gene for schizophrenia. Mol Psychiatry16 :1117-29 Ciciotte SL, Gwynn B, Moriyama K, Huizing M, Gahl WA, Bonifacino JS, Peters LL (2003) Cappuccino, a mouse model of Hermansky-Pudlak syndrome, encodes a novel protein that is part of the pallidin-muted complex (BLOC-1). Blood 101:4402 4407. Di Pietro SM, Falcón-Pérez JM, Tenza D, Setty SR, Marks MS, Raposo G, Dell Angelica EC (2006) BLOC-1 interacts with BLOC-2 and the AP-3 complex to facilitate protein trafficking on endosomes. Mol Biol Cell 17:4027 4038. Falcón-Pérez JM, Starcevic M, Gautam R, Dell Angelica EC (2002) BLOC-1, a novel complex containing the pallidin and muted proteins involved in the biogenesis of melanosomes and platelet-dense granules. J Biol Chem 277:28191 28199. Fei E, Ma X, Zhu C, Xue T, Yan J, Xu Y, Zhou J, Wang G (2010) Nucleocytoplasmic shuttling of dysbindin-1, a schizophrenia-related protein, regulates synapsin I expression. J Biol Chem 285:38630 38640. Ghiani CA, Dell'Angelica EC (2011) Dysbindin-containing complexes and their proposed functions in brain: from zero to (too) many in a decade. ASN Neuro 3, art:e00058. Ghiani CA, Starcevic M, Rodriguez-Fernandez IA, Nazarian R, Cheli VT, Chan LN, Malvar JS, de Vellis J, Sabatti C, Dell Angelica EC (2010) The dysbindin-containing complex (BLOC-1) in brain: developmental regulation, interaction with SNARE proteins and role in neurite outgrowth. Mol Psychiatry 15:204 215. Han GA, Malintan NT, Collins BM, Meunier FA, Sugita S (2010) Munc18-1 as a key regulator of neurosecretion. J Neurochem 115:1 10. Hikita T, Taya S, Fujino Y, Taneichi-Kuroda S, Ohta K, Tsuboi D, Shinoda T, Kuroda K, Funahashi Y, Uraguchi-Asaki J, Hashimoto R, Kaibuchi K (2009) Proteomic analysis reveals novel binding partners of dysbindin, a schizophrenia-related protein. J Neurochem 110:1567 1574. Huizing M, Helip-Wooley A, Westbroek W, Gunay-Aygun M, Gahl WA (2008) Disorders of lysosome-related organelle biogenesis: clinical and molecular genetics. Annu Rev Genomic Hum Genet 9:359 386. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE (2007) Evidence that the BLOC-1 protein dysbindin modulates dopamine D2 receptor internalization and signaling but not D1 internalization. J Neurosci 27:12390 12395. Ito H, Morishita R, Shinoda T, Iwamoto I, Sudo K, Okamoto K, Nagata K (2010) Dysbindin-1, WAVE2 and Abi-1 form a complex that regulates dendritic spine formation. Mol Psychiatry 15:976 986. Ji Y, Yang F, Papaleo F, Wang HX, Gao WJ, Weinberger DR, Lu B (2009) Role of dysbindin in dopamine receptor trafficking and cortical GABA function. Proc Natl Acad Sci USA 106:19593 19598. Kendler KS (2004) Schizophrenia genetics and dysbindin: a corner turned? Am.J Psychiatry 161:1533 1536. Kubota K, Kumamoto N, Matsuzaki S, Hashimoto R, Hattori T, Okuda H, Takamura H, Takeda M, Katayama T, Tohyama M (2009) Dysbindin engages in c-jun N-terminal kinase activity and cytoskeletal organization. Biochem Biophys Res Commun 379:191 195. Kumamoto N, Matsuzaki S, Inoue K, Hattori T, Shimizu S, Hashimoto R, Yamatodani A, Katayama T, Tohyama M (2006) Hyperactivation of midbrain dopaminergic system in schizophrenia could be attributed to the down-regulation of dysbindin. Biochem Biophys Res Commun 345:904 909 Li W, Zhang Q, Oiso N, Novak EK, Gautam R, O Brien EP, Tinsley CL, Blake DJ,Spritz RA, Copeland NG, Jenkins NA, Amato D, Roe BA, Starcevic M,Dell Angelica EC, Elliott RW, Mishra V, Kingsmore SF, Paylor RE, Swank RT (2003) Hermansky Pudlak syndrome type 7 (HPS-7) results from mutant dysbindin, a member of the biogenesis of lysosome-related organelles complex 1 (BLOC-1). Nat Genet 35:84 89. Martin-Negrier ML, Charron G, Bloch B (2006) Receptor recycling mediates plasma membrane recovery of dopamine D1 receptors in dendrites and axons after agonist-induced endocytosis in primary cultures of striatal neurons. Synapse 60:194 204. Marley A, von Zastrow M (2010) Dysbindin promotes the post-endocytic sorting of G protein-coupled receptors to lysosomes. PLoS One 5:e9325. Ma X, Fei E, Fu C, Ren H, Wang G. (2011) Dysbindin-1, a schizophrenia-related protein, facilitates neurite outgrowth by promoting the transcriptional activity of p53. Mol Psychiatry 16:1105-16 Mead CL, Kuzyk MA, Moradian A, Wilson GM, Holt RA, Morin GB (2010) Cytosolic protein interactions of the schizophrenia susceptibility gene dysbindin. J Neurochem 113:1491 1503.

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