日本イーライリリー　ストラテラ使用上の注意の解説

2014 年 7 月 作 成 ( 第 5 版 ) 医 薬 品 の 適 正 使 用 に 欠 かせない 情 報 です 使 用 前 に 必 ずお 読 み 下 さい 新 医 薬 品 の 使 用 上 の 注 意 の 解 説 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 治 療 剤 ( 選 択 的 ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 ) 劇 薬 処 方 せん 医 薬 品 1) アトモキセチン 塩 酸 塩 カプセル 内 用 液 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 2. MAO 阻 害 剤 を 投 与 中 あるいは 投 与 中 止 後 2 週 間 以 内 の 患 者 [ 相 互 作 用 の 項 参 照 ] 3. 重 篤 な 心 血 管 障 害 のある 患 者 [ 血 圧 又 は 心 拍 数 を 上 昇 させ 症 状 を 悪 化 させるおそれがある 重 要 な 基 本 的 注 意 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] 4. 褐 色 細 胞 腫 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 急 激 な 血 圧 上 昇 及 び 心 拍 数 増 加 の 報 告 がある ] 5. 閉 塞 隅 角 緑 内 障 の 患 者 [ 散 瞳 があらわれることがある ] 1) 注 意 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること 製 造 販 売 元

はじめに ストラテラ( 一 般 名 :アトモキセチン)は イーライリリー アンド カンパニーにて 創 薬 され た 選 択 的 ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 です 1980 年 代 にノルアドレナリン 神 経 系 の 機 能 異 常 が 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 (AD/HD)の 原 因 であるという 理 論 が 提 唱 され 外 国 で AD/HD 治 療 薬 としての 臨 床 試 験 が 開 始 されました その 後 本 剤 の AD/HD における 有 効 性 安 全 性 が 確 認 され AD/HD の 治 療 薬 として 一 般 的 に 用 いられてきた 中 枢 刺 激 薬 とは 異 なる 薬 理 学 的 特 性 を 持 つ 世 界 で 初 めての 非 中 枢 刺 激 性 の AD/HD として 2002 年 に 米 国 にて 承 認 を 取 得 しました 本 邦 では 第 I 相 試 験 第 II 相 試 験 第 II/III 相 試 験 が 実 施 され これらの 試 験 より 小 児 およ び 青 少 年 における AD/HD に 対 する 有 効 性 安 全 性 が 確 認 されたことから 2009 年 4 月 に 小 児 期 における 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 (AD/HD) の 適 応 が 承 認 されました 更 に 本 邦 及 びアジアにお いて 第 II 相 試 験 第 II/III 相 試 験 が 実 施 され これらの 試 験 より 成 人 期 における AD/HD に 対 す る 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 認 されたことから 2012 年 8 月 に 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 (AD/HD) の 適 応 が 承 認 されました 本 邦 においては 2009 年 4 月 にストラテラカプセル 5 mg 10 mg 25 mg が 承 認 され 2011 年 8 月 にストラテラカプセル 40 mg が 承 認 されました さらに 2013 年 9 月 に 医 療 現 場 から 挙 が っていた 小 児 期 の 患 者 が 服 薬 しやすい 剤 形 開 発 の 要 望 に 対 応 し カプセル 剤 の 嚥 下 が 困 難 な 場 合 でも 服 薬 できるストラテラ 内 用 液 0.4%が 承 認 されました 本 冊 子 では ストラテラのご 使 用 に 際 しての 注 意 事 項 を 各 項 目 ごとに 解 説 いたしました 本 剤 の 適 正 使 用 の 一 助 となれば 幸 甚 に 存 じます

目 次 効 能 効 果... 1 < 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >... 1 用 法 用 量... 3 < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >... 5 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと)... 11 使 用 上 の 注 意... 15 1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること)... 15 2. 重 要 な 基 本 的 注 意... 27 3. 相 互 作 用... 39 4. 副 作 用... 47 5. 高 齢 者 への 投 与... 75 6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与... 75 7. 小 児 等 への 投 与... 77 8. 過 量 投 与... 77 9. 適 用 上 の 注 意... 79 10. その 他 の 注 意... 81 ストラテラ カプセル の 概 要... 87 ストラテラ 内 用 液 の 概 要... 95

効 能 効 果 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 (AD/HD) < 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 6 歳 未 満 の 患 者 における 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない [ 臨 床 成 績 の 項 参 照 ] < 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 2. AD/HD の 診 断 は 米 国 精 神 医 学 会 の 精 神 疾 患 の 診 断 統 計 マニュアル(DSM*) 等 の 標 準 的 で 確 立 した 診 断 基 準 に 基 づき 慎 重 に 実 施 し 基 準 を 満 たす 場 合 にのみ 投 与 する こと * Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 1

< 解 説 > 6 歳 未 満 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 国 内 及 び 外 国 臨 床 試 験 は 実 施 していません < 解 説 > 注 ) AD/HD の 診 断 は DSM や ICD 診 断 基 準 のような 標 準 的 で 確 立 した 診 断 基 準 に 基 づいて 実 施 して ください なお 国 内 外 の 臨 床 試 験 において AD/HD の 診 断 は DSM-IV 診 断 基 準 に 基 づいて 実 施 しています 注 ) International Statistical Classification of Disease and Related Health Problems, 疾 病 及 び 関 連 の 健 康 問 題 の 国 際 統 計 分 類 2

用 法 用 量 カプセル 1. 18 歳 未 満 の 患 者 通 常 18 歳 未 満 の 患 者 には アトモキセチンとして 1 日 0.5 mg/kg より 開 始 し その 後 1 日 0.8 mg/kg とし さらに 1 日 1.2 mg/kg まで 増 量 した 後 1 日 1.2 ~1.8 mg/kg で 維 持 する ただし 増 量 は 1 週 間 以 上 の 間 隔 をあけて 行 うこととし いずれの 投 与 量 においても 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 1.8 mg/kg 又 は 120 mg のいずれか 少 ない 量 を 超 えな いこと 2. 18 歳 以 上 の 患 者 通 常 18 歳 以 上 の 患 者 には アトモキセチンとして 1 日 40 mg より 開 始 し その 後 1 日 80 mg まで 増 量 した 後 1 日 80~120 mg で 維 持 する ただし 1 日 80mg までの 増 量 は 1 週 間 以 上 その 後 の 増 量 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけて 行 うこ ととし いずれの 投 与 量 においても 1 日 1 回 又 は 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 120 mg を 超 えないこと 内 用 液 1. 18 歳 未 満 の 患 者 通 常 18 歳 未 満 の 患 者 には アトモキセチンとして 1 日 0.5 mg/kg (0.125 ml/kg) より 開 始 し そ の 後 1 日 0.8 mg/kg (0.2 ml/kg) とし さらに 1 日 1.2 mg/kg (0.3 ml/kg) まで 増 量 した 後 1 日 1.2 ~1.8 mg/kg (0.3~0.45 ml/kg) で 維 持 する ただし 増 量 は 1 週 間 以 上 の 間 隔 をあけて 行 うこととし いずれの 投 与 量 においても 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 1.8 mg/kg (0.45 ml/kg) 又 は 120 mg (30 ml) のいず れか 少 ない 量 を 超 えないこと 2. 18 歳 以 上 の 患 者 通 常 18 歳 以 上 の 患 者 には アトモキセチンとして 1 日 40 mg (10 ml) より 開 始 し その 後 1 日 80 mg (20 ml) まで 増 量 した 後 1 日 80~120 mg (20~30 ml)で 維 持 する ただし 1 日 80mg (20 ml) までの 増 量 は 1 週 間 以 上 その 後 の 増 量 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけ て 行 うこととし いずれの 投 与 量 においても 1 日 1 回 又 は 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 120 mg (30 ml) を 超 えないこと 3

< 解 説 > 18 歳 以 上 の 患 者 において 本 剤 の 投 与 初 期 には 消 化 器 系 有 害 事 象 食 欲 減 退 関 連 の 有 害 事 象 等 が 発 現 しやすいことから 投 与 開 始 時 及 び 80 mg/ 日 (20 ml/ 日 )への 増 量 時 にはこれらの 有 害 事 象 の 発 現 に 注 意 し 必 要 に 応 じ 増 量 間 隔 を 2 週 間 以 上 とする 等 より 時 間 をかけた 漸 増 も 検 討 してください 4

< 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. CYP2D6 阻 害 作 用 を 有 する 薬 剤 を 投 与 中 の 患 者 又 は 遺 伝 的 に CYP2D6 の 活 性 が 欠 損 し ていることが 判 明 している 患 者 (Poor Metabolizer)では 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 し 副 作 用 が 発 現 しやすいおそれがあるため 投 与 に 際 しては 忍 容 性 に 問 題 がない 場 合 にの み 増 量 するなど 患 者 の 状 態 を 注 意 深 く 観 察 し 慎 重 に 投 与 すること [ 相 互 作 用 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] 5

< 解 説 > 本 剤 は 主 に 肝 薬 物 代 謝 酵 素 であるチトクローム P450 2D6(CYP2D6)によって 代 謝 されます CYP2D6 阻 害 作 用 を 有 する 薬 剤 を 投 与 中 の 患 者 や CYP2D6 の 活 性 が 欠 損 している(PM:Poor Metabolizer) 患 者 では 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 し 副 作 用 が 発 現 しやすいおそれがあります 国 内 外 における 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 とした 臨 床 試 験 の 併 合 解 析 より CYP2D6 活 性 欠 損 (PM) 患 者 において 2% 以 上 かつ CYP2D6 通 常 活 性 (EM:Extensive Metabolizer) 患 者 に 比 べ 統 計 学 的 有 意 差 をもって 多 く 認 められた 事 象 は 体 重 減 少 便 秘 不 眠 症 うつ 病 振 戦 中 期 不 眠 症 失 神 結 膜 炎 早 朝 覚 醒 散 瞳 鎮 静 でした 国 内 外 における 成 人 を 対 象 とした 臨 床 試 験 の 併 合 解 析 より CYP2D6 PM 患 者 において 2% 以 上 かつ CYP2D6 EM 患 者 に 比 べ 統 計 学 的 有 意 差 をもって 多 く 認 め られた 事 象 は 霧 視 口 内 乾 燥 便 秘 びくびく 感 食 欲 減 退 振 戦 不 眠 症 睡 眠 障 害 中 期 不 眠 症 早 朝 覚 醒 型 不 眠 症 尿 閉 勃 起 不 全 射 精 障 害 多 汗 症 末 梢 冷 感 でした また 外 国 の PM 健 康 成 人 では EM 健 康 成 人 に 比 較 して 定 常 状 態 の 本 剤 の 平 均 血 漿 中 濃 度 (C av,ss ) が 約 10 倍 定 常 状 態 の 最 高 血 漿 中 濃 度 (C max,ss )が 約 5 倍 高 値 でした 外 国 人 健 康 成 人 における 臨 床 薬 理 試 験 併 合 解 析 から 得 られたアトモキセチンの 薬 物 動 態 学 的 パラメータを 表 1 に 示 します 表 1: 外 国 人 健 康 成 人 における 臨 床 薬 理 試 験 併 合 解 析 から 得 られたアトモキセチンの 薬 物 動 態 学 的 パラメータ( 幾 何 平 均 値 ( 被 験 者 間 CV%)) C av,ss C max,ss 注 2) 遺 伝 子 型 注 1) 注 1) T (ng/ml)/(mg/kg) (ng/ml)/(mg/kg) max (hr) T 1/2 (hr) CL/F (L/hr/kg) EM (n=223) 249 (58.5) 667 (41.3) 1.00 (0.50, 2.00) 3.56 (27.5) 0.352 (55.7) PM (n=28) 2540 (14.0) 3220 (11.3) 2.50 (1.00, 6.00) 20.6 (17.3) 0.0337 (18.8) 注 1) 体 重 当 たりの 投 与 量 で 補 正 した 注 2) Tmax : 中 央 値 (10 パーセント 点, 90 パーセント 点 ) 注 日 本 人 において EM を 更 に 3 つに 分 類 した 場 合 (UM EM 及 び IM 1) 注 ) IM 1) の AUC の 算 注 術 平 均 値 は EM 1) に 比 べて 約 1.4 倍 高 値 でした なお 日 本 人 には UM は 該 当 がありませんでし た 日 本 人 CYP2D6 EM 健 康 成 人 にアトモキセチン 120 mg を 単 回 経 口 投 与 した 時 のアトモキセチ ンの 薬 物 動 態 学 的 パラメータを 表 2 に 示 します 表 2: 日 本 人 CYP2D6 EM 健 康 成 人 にアトモキセチン 120 mg を 単 回 経 口 投 与 した 時 のアトモキセチ ンの 薬 物 動 態 学 的 パラメータ[ 算 術 平 均 値 (CV%)] 遺 伝 子 型 AUC 0- ( g hr/ml) C max (ng/ml) T 1/2 (hr) 注 2) EM 注 1) (n=5) 4.95 (39.4) 861 (23.3) 3.87 (2.85-4.87) 注 IM 1) (n=14) 6.96 (34.4) 1170 (28.9) 4.41 (3.04-6.23) 注 1) 表 遺 伝 子 に 基 づいた CYP2D6 分 類 CYP2D6 表 現 型 の 詳 細 分 類 に 従 って 分 類 した 注 2) T 1/2 : 算 術 平 均 値 ( 範 囲 ) 6

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遺 伝 子 型 に 基 づいた CYP2D6 表 現 型 分 類 日 本 人 では PM の 割 合 が 少 ない( 日 本 人 で 0.8% アジア 人 で 1.9% 白 人 で 7.7%) 1) ことから EM を 更 に 細 分 化 し CYP2D6 の 活 性 が 低 下 した 遺 伝 子 が 関 連 する Intermediate Metabolizer(IM)を 定 義 しました CYP2D6 表 現 型 CYP2D6 表 現 型 の 詳 細 分 類 CYP2D6 遺 伝 子 型 注 1) (アレル/アレル) PM PM 不 活 性 型 / 不 活 性 型 UM(Ultra rapid Metabolizer) 通 常 活 性 型 / 通 常 活 性 型 注 2) EM 通 常 活 性 型 / 通 常 活 性 型 通 常 活 性 型 / 活 性 低 下 型 EM 通 常 活 性 型 / 不 活 性 型 IM 活 性 低 下 型 / 活 性 低 下 型 活 性 低 下 型 / 不 活 性 型 注 1) 通 常 活 性 型 :*1( 野 生 型 ), *2, *35 活 性 低 下 型 :*9, *10, *17, *29, *41 不 活 性 型 :*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *14/*14A, *15, *19, *20, *21, *36, *40 注 2) 通 常 活 性 型 を 3 以 上 有 する 場 合 本 剤 の 投 与 に 際 しては 忍 容 性 に 問 題 がない 場 合 にのみ 増 量 するなど 患 者 の 状 態 を 注 意 深 く 観 察 し 慎 重 に 投 与 してください CYP2D6 阻 害 作 用 を 有 する 薬 剤 との 併 用 については 3. 相 互 作 用 (2) 併 用 注 意 の 項 (43~44 ページ)をご 参 照 ください 参 考 文 献 1) Shimizu T, Ochiai H, Asell F, Shimizu H, Saitoh R, Hama Y, et al. Bioinformatics research on inter-racial difference in drug metabolism I. Analysis on frequencies of mutant alleles and poor metabolizers on CYP2D6 and CYP2C19. Drug Metab Pharmacokinet. 2003;18(1):48-70.(CNS12671) 8

< 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 2. 中 等 度 (Child-Pugh Class B)の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 においては 開 始 用 量 及 び 維 持 用 量 を 通 常 の 50%に 減 量 すること また 重 度 (Child-Pugh Class C)の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 においては 開 始 用 量 及 び 維 持 用 量 を 通 常 の 25%に 減 量 すること [ 慎 重 投 与 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] 9

< 解 説 > 外 国 人 健 康 成 人 と 成 人 肝 硬 変 患 者 のアトモキセチンの 薬 物 動 態 学 的 パラメータを 表 3 に 示 します 2) CYP2D6 EM の 中 等 度 (Child-Pugh Class B 3) )の 肝 硬 変 を 有 する 成 人 6 例 及 び 重 度 (Child-Pugh Class C)の 肝 硬 変 を 有 する 成 人 4 例 (35~63 歳 ) 及 び 対 照 として 年 齢 と 性 別 を 合 わせた 健 康 成 人 10 例 (34~62 歳 )に 本 剤 20 mg を 単 回 投 与 しました その 結 果 健 康 成 人 での 本 剤 の AUC の 算 術 平 均 値 (CV%)[0.71 g hr/ml(67.9%)]と 比 べて 中 等 度 の 肝 硬 変 及 び 重 度 の 肝 硬 変 を 有 する 成 人 では アトモキセチンの AUC がそれぞれ 1.17 及 び 2.73 g hr/ml(36.7 及 び 63.0%)と 健 康 成 人 の 値 と 比 較 して 約 2 倍 及 び 4 倍 に 増 加 しました また 消 失 半 減 期 の 延 長 も 認 められました 表 3: 健 康 成 人 と 成 人 肝 硬 変 患 者 のアトモキセチンの 薬 物 動 態 学 的 パラメータ[ 算 術 平 均 値 (CV%)] 投 与 量 AUC 0- ( g hr/ml) C max (ng/ml) 10 T max (hr) 注 1) T 1/2 (hr) 注 2) CL/F (L/hr/kg) 健 康 成 人 (n=10) 0.706 (67.9) 142 (36.0) 1.02 (0.50~1.55) 4.26 (2.35~8.03) 0.506 (53.5) 中 等 度 肝 硬 変 患 者 (n=6) (Child-Pugh Class B) 重 度 肝 硬 変 患 者 (n=4) (Child-Pugh Class C) 注 1) Tmax : 中 央 値 ( 範 囲 ) 注 2) T1/2 : 算 術 平 均 値 ( 範 囲 ) 1.17 (36.7) 116 (55.2) 3.27 (0.50~6.00) 11.0 (7.85~17.9) 0.208 (28.1) 2.73 (63.0) 126 (44.8) 5.98 (0.50~12.02) 16.0 (7.21~26.3) 0.155 (78.5) 中 等 度 (Child-Pugh Class B)の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 においては 開 始 用 量 及 び 維 持 用 量 を 通 常 の 50%に 減 量 してください また 重 度 (Child-Pugh Class C)の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 において は 開 始 用 量 及 び 維 持 用 量 を 通 常 の 25%に 減 量 してください < 参 考 > Child-Pugh 分 類 は 肝 障 害 の 一 般 化 された 定 義 であり 3 段 階 の 重 症 度 に 分 類 されます 項 目 スコア a 1 2 3 ビリルビン (mg/dl) < 2 2-3 > 3 アルブミン (g/dl) > 3.5 2.8-3.5 < 2.8 プロトロンビン 時 間 < 4 4-6 > 6 又 は INR < 1.7 1.7-2.3 > 2.3 b 腹 水 なし 軽 度 中 等 度 c 肝 性 脳 症 なし 軽 度 重 度 a グレード A:5~6 点 B:7~9 点 C:10~15 点 b 腹 水 なし= 腹 水 なし 軽 度 : 薬 物 療 法 によりコントロール 可 中 等 度 : 薬 物 療 法 でもコン トロールが 困 難 c 肝 性 脳 症 なし= 精 神 神 経 症 状 は 正 常 軽 度 = 昼 夜 逆 転 又 は 通 常 の 作 業 での 混 乱 重 度 = 無 感 覚 状 態 から 昏 睡 状 態 参 考 文 献 2) Chalon SA, Desager JP, Desante KA, Frye RF, Witcher J, Long AJ, et al. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of atomoxetine and its metabolites. Clin Pharmacol Ther. 2003;73(3):178-191. (CNS12235) 3) Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973; 60(8):646-649.(CNS13275)

禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 2. MAO 阻 害 剤 を 投 与 中 あるいは 投 与 中 止 後 2 週 間 以 内 の 患 者 [ 相 互 作 用 の 項 参 照 ] 3. 重 篤 な 心 血 管 障 害 のある 患 者 [ 血 圧 又 は 心 拍 数 を 上 昇 させ 症 状 を 悪 化 させるおそれが ある 重 要 な 基 本 的 注 意 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] 11

< 解 説 > 本 剤 の 成 分 に 対 する 過 敏 症 の 既 往 がある 患 者 に 本 剤 を 再 投 与 した 場 合 再 び 過 敏 症 が 発 現 する 可 能 性 が 十 分 考 えられますので このような 患 者 には 本 剤 の 投 与 を 避 けてください なお 4. 副 作 用 (2)その 他 の 副 作 用 の 項 (69 ページ)では 過 敏 症 としてそう 痒 症 発 疹 及 び 蕁 麻 疹 が 挙 げら れています 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において そう 痒 症 2.9%(8/278 例 ) 発 疹 2.2%(6/278 例 ) 蕁 麻 疹 1.4%(4/278 例 )が 報 告 されています 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において そう 痒 症 及 び 蕁 麻 疹 がそれぞれ 0.3%(1/392 例 )[ 日 本 人 患 者 ではそれぞれ 0.4%(1/278 例 )] 報 告 されています < 解 説 > 両 薬 剤 の 作 用 が 増 強 されることがあります モノアミンオキシダーゼ(MAO) 阻 害 剤 の 投 与 中 止 後 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 には 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけてください また 本 剤 の 投 与 中 止 後 に MAO 阻 害 剤 を 投 与 する 場 合 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけてください 3. 相 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 の 項 (39~40 ページ)もご 参 照 ください < 解 説 > 小 児 期 及 び 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 国 内 外 の 臨 床 試 験 の 併 合 解 析 において 5.9~11.6%の 患 者 に 血 圧 上 昇 ( 収 縮 期 20 mmhg 以 上 拡 張 期 15 mmhg 以 上 ) 又 は 心 拍 数 増 加 (20 bpm 以 上 ) が 認 められました 4) このような 血 圧 又 は 心 拍 数 の 上 昇 は 重 篤 な 心 血 管 障 害 のある 患 者 に 対 する リスクとなる 可 能 性 があることから 禁 忌 に 設 定 しました 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 (35~36 ページ)もご 参 照 ください 参 考 文 献 4) 社 内 資 料 :Analysis of the Changes in Hemodynamic Parameters of Blood Pressure and Heart Rate Associated with Atomoxetine Treatment in Pediatric and Adult Patients with ADHD in Clinical Trials and in Healthy Adult Subjects who are CYP-2D6 Poor Metabolizers. 12

禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 4. 褐 色 細 胞 腫 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 急 激 な 血 圧 上 昇 及 び 心 拍 数 増 加 の 報 告 がある ] 5. 閉 塞 隅 角 緑 内 障 の 患 者 [ 散 瞳 があらわれることがある ] 13

< 解 説 > 外 国 の 市 販 後 自 発 報 告 において 褐 色 細 胞 腫 の 既 往 を 持 つ 患 者 において 本 剤 を 投 与 した 翌 日 に 死 亡 した 1 症 例 褐 色 細 胞 腫 の 既 往 がある 別 の 患 者 において 本 剤 投 与 開 始 2 日 後 に 血 圧 上 昇 が 認 められ た 1 症 例 が 報 告 されています 褐 色 細 胞 腫 とは 副 腎 に 発 生 し カテコールアミン(ノルアドレナリン アドレナリン ドパミン) を 過 剰 に 産 生 分 泌 する 腫 瘍 です 臨 床 症 状 は 非 常 に 多 彩 であり 主 要 症 状 は 過 剰 にカテコール アミンが 分 泌 されることにより 急 激 な 血 圧 上 昇 等 の 心 血 管 系 症 状 が 出 現 します 一 方 本 剤 の 薬 理 作 用 はノルアドレナリントランスポーターを 選 択 的 に 阻 害 することによりノルアドレナリンの 再 取 り 込 みを 阻 害 すると 考 えられています よって 理 論 的 には 褐 色 細 胞 腫 の 患 者 に 本 剤 を 投 与 す ると 急 激 な 心 血 管 系 症 状 のリスクが 上 昇 すると 考 えられることから 禁 忌 に 設 定 しました < 解 説 > 外 国 の 臨 床 試 験 において 本 剤 による 散 瞳 の 発 現 率 の 増 加 が 認 められています 散 瞳 の 発 現 頻 度 は 本 剤 を 代 謝 する 肝 薬 物 代 謝 酵 素 CYP2D6 の 通 常 活 性 (EM:Extensive Metabolizer)を 有 する 患 者 に おいて 0.6% CYP2D6 活 性 欠 損 (PM:Poor Metabolizer)の 患 者 において 2.0%でした 緑 内 障 は 房 水 排 出 部 である 隅 角 の 解 剖 学 的 所 見 により 開 放 隅 角 緑 内 障 と 閉 塞 隅 角 緑 内 障 に 大 別 さ れます 本 剤 の 毒 性 試 験 において 認 められた 本 剤 の 交 感 神 経 亢 進 作 用 によると 考 えられる 散 瞳 に より 閉 塞 隅 角 緑 内 障 の 患 者 において 緑 内 障 発 作 を 惹 起 する 可 能 性 が 考 えられることから 禁 忌 に 設 定 しました しかし 本 剤 の 薬 理 作 用 が 開 放 隅 角 緑 内 障 の 症 状 を 悪 化 させる 可 能 性 に ついては 生 理 学 的 妥 当 性 が 明 らかではないことから 緑 内 障 全 体 ではなく 閉 塞 隅 角 緑 内 障 の 患 者 に 限 定 しました 14

使 用 上 の 注 意 1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 肝 機 能 障 害 のある 患 者 [ 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある ( 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 )] (2) 腎 機 能 障 害 のある 患 者 [ 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 )] 15

< 解 説 > 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがあるので 肝 機 能 障 害 のある 患 者 には 慎 重 に 投 与 してください 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 2. の 項 (9~10 ページ)をご 参 照 ください < 解 説 > 外 国 人 健 康 成 人 と 成 人 腎 不 全 患 者 のアトモキセチンの 薬 物 動 態 学 的 パラメータ( 単 回 投 与 試 験 の 結 果 )を 表 4 に 示 します 外 国 臨 床 試 験 において 最 低 3 ヵ 月 間 血 液 透 析 を 受 けている 末 期 腎 不 全 を 有 する CYP2D6 EM 成 人 (37~44 歳 )6 例 及 び 年 齢 をあわせた 正 常 な 腎 機 能 を 有 する CYP2D6 EM 健 康 成 人 (35~50 歳 )6 例 に 本 剤 20 mg を 単 回 投 与 しました その 結 果 末 期 腎 不 全 を 有 する 患 者 におけるアトモキセチンの AUC は 健 康 成 人 と 比 較 して 64% 増 大 しましたが 体 重 で 補 正 した 投 与 量 に 換 算 すると 24%の 増 大 でした 5) 表 4: 健 康 成 人 と 成 人 腎 不 全 患 者 のアトモキセチンの 薬 物 動 態 学 的 パラメータ 最 小 二 乗 幾 何 平 均 値 算 術 平 均 値 (CV%) AUC 0- ( g hr/ml) AUC 0- ( g hr/ml) 注 1) /(mg/kg) C max (ng/ml) C max (ng/ml) 注 1) /(mg/kg) CL/F (L/hr) CL/F (L/hr/kg) 健 康 成 人 (n=6) 0.469 2.26 86.0 415 46.8 (49.3) 0.470 (40.3) 腎 不 全 患 者 (n=6) 0.769 2.80 92.2 336 37.3 (99.7) 0.422 (59.3) 最 小 二 乗 幾 何 平 均 値 の 比 (90% 信 頼 区 間 ) ( 末 期 腎 不 全 を 有 する 患 者 / 健 康 成 人 ) 1.64 (0.86, 3.13) 1.24 (0.76, 2.02) 1.07 (0.68, 1.68) 0.81 (0.57, 1.15) 注 1) 体 重 当 たりの 投 与 量 で 補 正 した また 末 期 腎 不 全 を 有 する 患 者 及 び 健 康 成 人 のクリアランスは 体 重 で 補 正 するとそれぞれ 0.422 (59.3%) 及 び 0.470(40.3%) L/hr/kg となり 2 群 の 差 は 補 正 前 と 比 べて 小 さくなりました 末 期 腎 不 全 の 患 者 における 本 剤 単 回 投 与 時 の 忍 容 性 は 良 好 でしたが 末 期 腎 不 全 の 患 者 における 長 期 連 続 投 与 時 の 十 分 な 安 全 性 データは 得 られておらず また 血 圧 及 び 心 拍 数 を 上 昇 させ 高 血 圧 症 状 を 増 悪 させる 可 能 性 があるので 腎 機 能 障 害 のある AD/HD 患 者 に 対 しては 臨 床 反 応 を 確 認 しな がら 慎 重 に 投 与 してください 参 考 文 献 5) Sauer JM, Ring BJ, Witcher JW. Clinical pharmacokinetics of atomoxetine. Clin Pharmacokinet. 2005;44(6):571-590.(CNS12234) 16

1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (3) 痙 攣 発 作 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 痙 攣 をおこすことがある ] 17

< 解 説 > 一 般 に 痙 攣 発 作 の 有 病 率 は 成 人 に 比 べて 小 児 及 び 青 少 年 で 高 く 0.4~0.9%との 報 告 がありま す 6) また AD/HD を 有 さない 集 団 に 比 べて AD/HD を 有 する 小 児 及 び 青 少 年 では 痙 攣 発 作 の 発 生 頻 度 が 2.5 倍 高 いとの 報 告 があります 7) 外 国 臨 床 試 験 を 併 合 解 析 した 結 果 本 剤 投 与 患 者 13 例 に 1 回 以 上 の 痙 攣 発 作 が 認 められました( 小 児 における 発 現 率 は 0.2% 成 人 における 発 現 率 は 0.1%) なお これらの 試 験 では 痙 攣 発 作 性 疾 患 の 既 往 歴 を 有 する 患 者 は 除 外 しました 8) 以 上 のように 本 剤 投 与 中 に 痙 攣 発 作 が 発 現 する 可 能 性 も 考 えられるため 痙 攣 発 作 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 際 には 慎 重 に 投 与 してください なお 以 下 のとおり AD/HD 患 者 に 対 する 本 剤 の 投 与 が 痙 攣 発 作 の 発 現 頻 度 に 影 響 を 与 えるという 知 見 は 得 られておらず 本 剤 と 痙 攣 発 作 との 関 連 は 明 らかではありません 1. 臨 床 試 験 イーライリリー アンド カンパニーの 臨 床 試 験 データベースを 用 いて 小 児 を 対 象 とした 臨 床 試 験 を 併 合 解 析 した 結 果 二 重 盲 検 試 験 における 本 剤 の 痙 攣 発 作 の 発 現 率 は 0.06%(1/1614 例 )であ り プラセボ 投 与 群 0%(0/849 例 ) メチルフェニデート 投 与 群 0%(0/523 例 )と 有 意 な 差 を 認 め ませんでした(P=1.00) また より 広 汎 に 検 討 するために 同 データベースから 全 臨 床 試 験 を 抽 出 した 場 合 でも 本 剤 の 痙 攣 発 作 の 発 現 率 は 0.2%(12/5083 例 )でした 8) なお 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 痙 攣 発 作 の 副 作 用 は 報 告 されていません 参 考 文 献 6) Williams J, Grant M, Jackson M, Shema SJ, Sharp G, Griebel M, et al. Behavioral descriptors that differentiate between seizure and nonseizure events in a pediatric population. Clin Pediatr. 1996;35(5):243-249.(CNS12708) 7) Hesdorffer DC, Ludvigsson P, Olafsson E, Gudmundsson G, Kjartansson O, Hauser WA. ADHD as a risk factor for incident unprovoked seizures and epilepsy in children. Arch Gen Psychiatry. 2004;61(7):731-736. (CNS12566) 8) Wernicke JF, Holdridge KC, Jin L, Edison T, Zhang S, Bangs ME, et al. Seizure risk in patients with attention-deficit-hyperactivity disorder treated with atomoxetine. Dev Med Child Neurol. 2007 ;49(7):498-502. (CNS12567) 18

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2. 市 販 後 疫 学 調 査 臨 床 試 験 では 痙 攣 発 作 の 病 歴 のある 患 者 など 痙 攣 発 作 の 危 険 因 子 を 有 する 患 者 は 除 外 されている ため 臨 床 試 験 における 痙 攣 発 作 の 発 現 率 は 市 販 後 の 発 現 率 よりも 低 い 可 能 性 が 考 えられます したがって 市 販 後 の 使 用 実 態 下 での 検 討 が 不 可 欠 であることから 本 剤 が 米 国 で 市 販 された 後 小 児 母 集 団 の 大 規 模 健 康 保 険 データベースを 用 いた 後 ろ 向 きコホート 研 究 が 行 われ 本 剤 と 中 枢 刺 激 薬 (メチルフェニデート アンフェタミン デキストロアンフェタミン デキサメチルフェニデ ート)との 痙 攣 発 作 リスクが 比 較 されました 年 齢 性 ベースラインでの 痙 攣 性 障 害 によって 補 正 した 中 枢 刺 激 薬 (N=13,322)に 対 する 本 剤 (N=13,398)の 痙 攣 発 作 の 相 対 リスクは 0.90(95%CI 0.54, 1.49)でした このうち ベースライン で 痙 攣 性 障 害 を 有 する 患 者 では 中 枢 刺 激 薬 に 対 する 本 剤 の 痙 攣 発 作 の 相 対 リスクは 0.91(95%CI 0.47, 1.77)でした 9) 3. 市 販 後 自 発 報 告 2002 年 11 月 26 日 から 2010 年 6 月 30 日 までの 外 国 自 発 報 告 において 痙 攣 発 作 が 419 例 に 確 認 さ れました なお 2010 年 5 月 31 日 時 点 の 推 定 使 用 患 者 数 は 8,448,000 人 でした 報 告 された 419 例 のうち 78%は 小 児 期 及 び 青 少 年 期 に 関 する 報 告 で 13%は 成 人 期 に 関 する 報 告 でした 4. 前 臨 床 試 験 マウスを 用 いた 薬 理 試 験 では アトモキセチン 塩 酸 塩 (0 6.25 18 及 び 50 mg/kg)はペンチレン テトラゾール 誘 発 痙 攣 閾 値 に 影 響 を 及 ぼさず 本 剤 50 mg/kg 投 与 時 に 電 撃 痙 攣 閾 値 を 上 昇 させまし た また 側 頭 葉 てんかんモデルである 扁 桃 核 キンドリングラットを 用 いた 薬 理 試 験 では アトモ キセチン 塩 酸 塩 (85 mg/kg p.o.) 及 び N-デスメチル 体 (30 mg/kg s.c.)はいずれも 後 発 射 誘 発 閾 値 後 発 射 持 続 時 間 又 は 発 作 スコアに 有 意 な 影 響 を 及 ぼさないことが 確 認 されました これら 動 物 試 験 の 結 果 からは 本 剤 が 痙 攣 リスクを 上 昇 させることは 示 されていません 参 考 文 献 9) McAfee A, Landon J, Wong J. Seizures in a pediatric population treated with Atomoxetine Final Report, 2007 <イーライリリー アンド カンパニー 社 内 資 料 > 20

1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (4) 心 疾 患 (QT 延 長 を 含 む) 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそ れがある ] (5) 先 天 性 QT 延 長 症 候 群 の 患 者 又 は QT 延 長 の 家 族 歴 のある 患 者 [QT 延 長 を 起 こすおそれ がある ] (6) 高 血 圧 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ] 21

< 解 説 > 本 剤 は 薬 理 作 用 により 心 拍 数 を 増 加 させることが 知 られています 外 国 の 突 然 死 の 1 症 例 を 調 査 し たところ 死 後 の DNA 検 査 で 先 天 性 QT 延 長 症 候 群 の 遺 伝 子 型 を 有 する 患 者 であったことが 判 明 し ました 心 疾 患 (QT 延 長 を 含 む) 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 先 天 性 ( 遺 伝 性 )QT 延 長 症 候 群 の 現 病 歴 及 び 家 族 歴 のある 患 者 に 投 与 する 場 合 には 慎 重 に 投 与 してください 患 者 の 心 疾 患 (QT 延 長 を 含 む)に 関 する 既 往 歴 突 然 死 や 重 篤 な 心 疾 患 に 関 する 家 族 歴 等 から 心 臓 に 重 篤 ではないが 異 常 が 認 められる 若 しくはその 可 能 性 が 示 唆 される 患 者 に 対 して 本 剤 の 投 与 を 検 討 する 場 合 には 投 与 開 始 前 に 心 電 図 検 査 等 により 心 血 管 系 の 状 態 を 評 価 してください 本 剤 投 与 中 労 作 時 胸 痛 や 失 神 心 臓 病 を 示 唆 する 他 の 症 状 が 認 められる 患 者 については 直 ちに 心 臓 の 検 査 を 実 施 してください 外 国 で CYP2D6 PM 健 康 成 人 (131 例 )を 対 象 に アトモキセチン 20 mg アトモキセチン 60 mg 注 プラセボをそれぞれ 1 日 2 回 反 復 経 口 投 与 ) モキシフロキサシン 400 mg( 陽 性 対 照 ) 単 回 経 口 投 与 の 4 期 クロスオーバーの tqt 試 験 を 行 いました 血 中 アトモキセチン 濃 度 の 上 昇 に 伴 いわずか に QTcM 間 隔 ( 時 点 を 一 致 させたベースラインからの QT 間 隔 変 化 量 を 応 答 変 数 時 間 を 一 致 させ たベースラインからの RR 間 隔 変 化 量 時 間 治 療 及 び 時 間 治 療 を 固 定 効 果 被 験 者 被 験 者 時 間 及 び 被 験 者 治 療 を 変 量 効 果 とする 混 合 効 果 モデルにより 算 出 )の 延 長 が 認 められましたが 臨 床 使 用 で 想 定 される 最 高 血 中 濃 度 においてもアトモキセチンの QTc 間 隔 に 対 する 影 響 はプラセ ボと 比 較 して 臨 床 的 に 意 義 のある 差 ではありませんでした 注 ) 本 剤 の 承 認 された 用 法 用 量 は 用 法 用 量 の 項 (3 ページ)をご 参 照 ください < 解 説 > 本 剤 の 主 たる 薬 理 学 的 作 用 は 中 枢 神 経 系 でのノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 作 用 ですが ノル アドレナリンの 血 管 収 縮 作 用 等 によって 心 血 管 系 に 対 する 二 次 的 な 末 梢 作 用 ( 血 行 力 学 的 作 用 ) が 発 現 する 可 能 性 もあります 小 児 及 び 成 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 国 内 外 の 臨 床 試 験 の 併 合 解 析 において 5.9~11.6%の 患 者 に 血 圧 上 昇 ( 収 縮 期 20 mmhg 以 上 拡 張 期 15 mmhg 以 上 ) 又 は 心 拍 数 増 加 (20 bpm 以 上 ) が 認 められました 4) 特 に 高 血 圧 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 際 は 定 期 的 に 血 圧 や 心 拍 数 ( 脈 拍 数 )を 観 察 する 等 十 分 注 意 してください 禁 忌 3. の 項 (11~12 ページ)も ご 参 照 ください 参 考 文 献 4) 社 内 資 料 :Analysis of the Changes in Hemodynamic Parameters of Blood Pressure and Heart Rate Associated with Atomoxetine Treatment in Pediatric and Adult Patients with ADHD in Clinical Trials and in Healthy Adult Subjects who are CYP-2D6 Poor Metabolizers. 22

1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (7) 脳 血 管 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ] (8) 起 立 性 低 血 圧 の 既 往 歴 のある 患 者 [ 本 剤 の 投 与 による 起 立 性 低 血 圧 の 報 告 がある ] (9) 下 記 の 精 神 系 疾 患 のある 患 者 [ 行 動 障 害 思 考 障 害 又 は 躁 病 エピソードの 症 状 が 悪 化 す るおそれがある ] 精 神 病 性 障 害 双 極 性 障 害 23

< 解 説 > 2002 年 11 月 26 日 から 2007 年 11 月 26 日 までの 外 国 自 発 報 告 において 脳 血 管 発 作 が 16 例 報 告 さ れました そのうち 4 例 が 12 歳 以 下 11 例 が 18 歳 以 上 1 例 は 年 齢 不 明 でした 16 例 中 10 例 で 高 血 圧 症 深 部 静 脈 塞 栓 高 脂 血 症 等 の 危 険 因 子 又 は 交 絡 因 子 が 認 められました 脳 血 管 発 作 と 本 剤 との 間 に 直 接 的 な 因 果 関 係 は 見 出 せていませんが 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ので 脳 血 管 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 には 慎 重 に 投 与 してください < 解 説 > 国 内 及 び 外 国 臨 床 試 験 の 結 果 から 本 剤 投 与 中 特 に 投 与 初 期 の 段 階 で 少 数 の 患 者 においてめま い 又 は 起 立 性 低 血 圧 が 発 現 する 可 能 性 があることが 示 されています 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 浮 動 性 めまい 2.5%(7/278 例 ) 体 位 性 めまい 2.2%(6/278 例 ) が 認 められましたが 起 立 性 低 血 圧 は 認 められませんでした 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 浮 動 性 めまい 9.7%(38/392 例 )[ 日 本 人 患 者 では 5.0%(14/278 例 )] 体 位 性 めまい 0.5%(2/392 例 )[ 日 本 人 患 者 では 0.7%(2/278 例 )] 起 立 性 低 血 圧 0.5% (2/392 例 )[ 日 本 人 患 者 では 0.4%(1/278 例 )]が 認 められました 起 立 性 低 血 圧 の 既 往 歴 のあ る 患 者 には 慎 重 に 投 与 してください < 解 説 > 精 神 病 性 障 害 双 極 性 障 害 のある 患 者 において 行 動 障 害 思 考 障 害 又 は 躁 病 エピソードの 症 状 が 悪 化 するおそれがあります 本 剤 を 開 始 する 前 に 家 族 歴 も 含 めてこれらの 精 神 系 疾 患 のリスクの 有 無 を 確 認 し 慎 重 に 投 与 してください また 通 常 量 の 本 剤 を 服 用 していた 精 神 病 性 障 害 や 躁 病 の 既 往 がない 患 者 において 幻 覚 等 の 精 神 病 性 又 は 躁 病 の 症 状 が 報 告 されています このような 症 状 の 発 現 を 認 めたら 本 剤 との 関 連 の 可 能 性 を 考 慮 し 場 合 によって 投 与 中 止 等 の 処 置 を 行 ってください 24

1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (10) 排 尿 困 難 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 させるおそれがある ] 25

< 解 説 > 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 排 尿 困 難 0.4%(1/278 例 ) 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 排 尿 困 難 5.4%(21/392 例 )[ 日 本 人 患 者 では 6.5%(18/278 例 )] 尿 閉 0.8%(3/392 例 )[ 日 本 人 患 者 では 0.7%(2/278 例 )] 排 尿 回 数 減 少 尿 路 障 害 がそれぞれ 0.3%(1/392 例 )[ 日 本 人 患 者 ではそれぞれ 0.4%(1/278 例 )] 報 告 されています また 外 国 で 実 施 された 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 試 験 において 尿 閉 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 1.7%(9/540 例 ) プラセボ 群 0%(0/402 例 ) 及 び 排 尿 躊 躇 の 発 現 率 が 本 剤 投 与 群 5.6%(30/540 例 ) プラセボ 群 0.5%(2/402 例 )でした 本 剤 投 与 群 において 2 例 の 被 験 者 が 尿 閉 のため 試 験 を 中 止 しました プラセボ 群 ではこのような 中 止 例 はありませんでした 排 尿 困 難 のある 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 際 は 排 尿 困 難 の 症 状 を 悪 化 させる 恐 れがありますので 慎 重 に 投 与 してください 26

2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 本 剤 を 投 与 する 医 師 又 は 医 療 従 事 者 は 投 与 前 に 患 者 ( 小 児 の 場 合 には 患 者 及 び 保 護 者 又 はそれに 代 わる 適 切 な 者 )に 対 して 本 剤 の 治 療 上 の 位 置 づけ 及 び 本 剤 投 与 によ る 副 作 用 発 現 等 のリスクについて 十 分 な 情 報 を 提 供 するとともに 適 切 な 使 用 方 法 について 指 導 すること (2) 本 剤 を 長 期 間 投 与 する 場 合 には 必 要 に 応 じて 休 薬 期 間 を 設 定 するなどして 定 期 的 に 有 用 性 の 再 評 価 を 実 施 すること 27

< 解 説 > 本 剤 の 投 与 前 に 患 者 や 保 護 者 等 に 本 剤 に 関 する 十 分 な 情 報 を 提 供 し 適 切 な 使 用 法 を 指 導 するこ とは リスク 軽 減 及 び 適 正 使 用 の 上 で 重 要 であることから 記 載 しました 本 剤 投 与 前 に 患 者 ( 小 児 の 場 合 には 患 者 及 び 保 護 者 又 はそれに 代 わる 適 切 な 者 )に ストラテラ 適 正 使 用 ガイド の 内 容 の 説 明 をお 願 いします < 解 説 > AD/HD は 患 者 自 身 の 問 題 行 動 への 対 処 方 法 の 取 得 により 薬 物 治 療 が 不 要 となる 場 合 や 発 達 の 程 度 加 齢 環 境 の 変 化 などに 応 じて 問 題 となる 症 状 や 様 相 が 変 化 します 本 剤 を 長 期 間 投 与 する 場 合 には 薬 物 療 法 からの 離 脱 を 含 めて 必 要 に 応 じて 休 薬 期 間 を 設 定 するなどして 定 期 的 に 有 用 性 の 再 評 価 を 実 施 してください なお 本 剤 の 中 止 による 症 状 のリバウンドや 有 害 事 象 を 示 すデータはなく 時 間 をかけて 漸 減 する ことも 漸 減 せずに 投 与 を 中 止 することも 可 能 です しかし 臨 床 的 には 時 間 をかけて 漸 減 する ことが 望 ましいと 考 えられます 28

2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (3) 臨 床 試 験 で 本 剤 投 与 中 の 小 児 患 者 において 自 殺 念 慮 や 関 連 行 動 が 認 められているた め 本 剤 投 与 中 の 患 者 ではこれらの 症 状 の 発 現 について 注 意 深 く 観 察 すること [ そ の 他 の 注 意 の 項 参 照 ] 29

< 解 説 > 外 国 で 実 施 された 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 対 象 11 試 験 及 び 遺 尿 症 患 者 対 象 1 試 験 の 計 12 試 験 )を 併 合 解 析 した 結 果 自 殺 念 慮 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 0.37% (5/1357 例 ) プラセボ 投 与 群 0%(0/851 例 ) プラセボ 投 与 群 に 対 する 本 剤 投 与 群 の 自 殺 念 慮 の リスク 比 は 2.92(95% 信 頼 区 間 0.63~13.57)であり 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められませんでした が(P=0.172) 自 殺 念 慮 の 発 現 率 の 差 *は 0.46%(95% 信 頼 区 間 0.09~0.83)であり 統 計 学 的 に 有 意 な 差 が 認 められたため(P=0.016) 10) 注 意 を 喚 起 するために 設 定 しました 一 方 外 国 で 実 施 さ れた 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 を 併 合 解 析 した 結 果 自 殺 念 慮 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 0.2%(2/1307 例 ) プラセボ 投 与 群 0.1%(1/1174 例 ) プラセボ 投 与 群 に 対 する 本 剤 投 与 群 の 自 殺 念 慮 のリスク 比 は 1.38(95% 信 頼 区 間 0.27~6.98)であり 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められ ませんでした(P=0.695) また 本 剤 投 与 群 とプラセボ 群 の 自 殺 念 慮 の 発 現 率 の 差 *は 0.08(95% 信 頼 区 間 -0.20~0.36)であり 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められませんでした(P=0.568) なお これ らの 試 験 において 自 殺 による 死 亡 例 の 報 告 はありませんでした AD/HD の 患 者 では うつ 病 素 行 障 害 を 含 む 自 殺 のリスクを 増 大 させるような 多 くの 精 神 系 の 併 存 障 害 をもつ 割 合 が 通 常 の 人 と 比 べて 高 いことが 知 られています 11) また 本 剤 と 自 殺 関 連 事 象 との 関 連 については 明 らかになっていませんが AD/HD の 疾 患 そのも のが 自 殺 念 慮 のリスクを 増 大 させるなどが 考 えられていますので 本 剤 投 与 中 の 患 者 では 自 殺 関 連 事 象 の 発 現 について 注 意 深 く 観 察 してください 12) 本 剤 の 臨 床 試 験 において 自 殺 念 慮 を 発 現 した 症 例 の 詳 細 を 表 5 表 6 表 7 表 8 に 紹 介 します *: 試 験 ごとに 層 別 した Mantel-Haenszel の 発 現 率 の 差 参 考 文 献 10) Bangs ME, Tauscher-Wisniewski S, Polzer J, Zhang S, Acharya N, Desaiah D, et al. Meta-analysis of suicide-related behavior events in patients treated with atomoxetine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008;47(2):209-218.(CNS12166) 11) Spencer T, Biederman J, Wilens T. Attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbidity. Pediatr Clin North Am. 1999 Oct;46(5):915-927.(CNS12561) 12) James A, Lai FH, Dahl C. Attention deficit hyperactivity disorder and suicide: a review of possible associations. Acta Psychiatr Scand. 2004; 110 (6):408-415.(CNS12560) 30

表 5: 自 殺 念 慮 ( 外 国 症 例 ) 10) 性 年 齢 外 国 人 男 性 10 歳 代 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 ( 合 併 症 なし) 投 与 量 発 現 時 期 0.48 mg/kg/ 日 10 日 後 経 過 等 自 殺 念 慮 自 殺 企 図 非 自 殺 性 の 自 傷 行 為 攻 撃 的 及 び 敵 対 的 行 為 あるいは 精 神 科 入 院 の 既 往 なし 本 剤 投 与 開 始 10 日 後 学 校 でのストレスが 原 因 と 考 えられる 自 殺 念 慮 を 認 めた これは 学 校 でのストレスへの 適 応 反 応 と 考 えられ 自 殺 のリスクはない 男 性 は 入 院 することなく 発 現 した 事 象 は3 日 で 回 復 した 男 性 は 治 験 を 継 続 し 本 剤 の 投 与 も 継 続 した 治 験 薬 投 与 開 始 から25 日 後 嘔 吐 胃 痛 及 び 下 痢 などの 胃 腸 障 害 により 治 験 を 中 止 した 治 験 責 任 医 師 は 発 現 した 自 殺 念 慮 は 治 験 薬 と 関 連 はないと 考 えている 男 性 は 治 療 非 反 応 例 で ADHD RS-IV( 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 評 価 尺 度 )では 投 薬 前 のベースライン 値 34から 治 験 終 了 時 に 28に 減 少 した 表 6: 自 殺 念 慮 ( 国 内 症 例 ) 性 年 齢 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 投 与 量 発 現 時 期 経 過 等 日 本 人 注 意 欠 陥 / 1.25 mg/kg/ 日 本 剤 投 与 開 始 約 2 年 前 死 にたい と 言 ったことがあった 男 性 多 動 性 障 害 89 日 後 その 背 景 には 感 情 的 に 子 供 をしかりつけるような 父 親 の 教 10 歳 代 ( 合 併 症 なし) 育 方 針 にあったと 考 えられた 本 剤 投 与 開 始 89 日 後 以 降 にも 学 校 の 友 達 とトラブルになったときや 父 親 にしかられたと きに 死 にたい と 言 うことがあった しかしこれらは 人 間 関 係 のトラブルによるものだと 考 えられたため 担 当 医 師 は 本 剤 の 副 作 用 とは 考 えていなかった しかしながら 本 剤 投 与 開 始 128 日 後 から2 3 日 に 一 度 と 頻 繁 になった 従 って 担 当 医 師 は 本 剤 との 関 係 が 無 視 できないと 考 え 副 作 用 とし た 再 考 の 結 果 本 剤 投 与 開 始 から 頻 度 が 上 がるまでの 間 の 事 象 も 副 作 用 の 一 部 と 考 えた 自 殺 念 慮 に 対 する 薬 物 治 療 は 実 施 されなかった 重 症 度 は 中 等 度 とされたが 本 剤 投 与 量 の 変 更 も 行 わず 治 験 は 継 続 さ れた 31

表 7: 自 殺 念 慮 ( 国 内 症 例 ) 性 年 齢 日 本 人 女 性 30 歳 代 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 ( 合 併 症 なし) 投 与 量 発 現 時 期 105 mg/ 日 64 日 後 経 過 等 中 枢 刺 激 薬 の 使 用 歴 があり 治 験 中 にエチゾラム 及 びクロキ サゾラムを 併 用 していた 本 剤 の 投 与 開 始 後 64 日 目 に 軽 度 の 自 殺 念 慮 が 発 現 し 本 剤 との 因 果 関 係 は 否 定 できないと 判 断 された 女 性 は 以 前 より 抑 うつ 気 分 や 不 安 を 感 じており 抗 うつ 薬 などが 処 方 されていたが 大 うつ 病 と 診 断 されるような 長 期 間 のうつ 症 状 はなかった 気 分 障 害 の 家 族 歴 もなく 自 殺 念 慮 が 引 き 起 こされるような 理 由 は 何 もなかった 女 性 は 自 殺 念 慮 に 気 づいたが 自 殺 の 方 法 を 特 に 考 えることはなかっ た 本 剤 が 最 終 投 与 され 試 験 期 間 II( 治 験 薬 投 与 期 間 )を 完 了 してから3 日 後 に 有 害 事 象 は 消 失 し 2 週 間 後 に 試 験 を 完 了 し た 表 8: 自 殺 念 慮 ( 国 内 症 例 ) 性 年 齢 日 本 人 男 性 30 歳 代 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 ( 合 併 症 なし) 投 与 量 発 現 時 期 105 mg/ 日 157 日 後 経 過 等 試 験 中 に 鼻 咽 頭 炎 に 対 しロキソプロフェンナトリウムが 処 方 されていた 本 剤 の 投 与 開 始 後 157 日 目 に 軽 度 の 自 殺 念 慮 が 発 現 し 本 剤 との 因 果 関 係 は 否 定 できないと 判 断 された 自 殺 念 慮 の 発 現 から1 週 間 後 に 本 剤 が 最 終 投 与 され 男 性 の 意 思 により 試 験 中 止 となった 自 殺 念 慮 の 発 現 から40 日 後 に 自 殺 念 慮 は 回 復 した 32

2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (4) 攻 撃 性 敵 意 は AD/HD においてしばしば 観 察 されるが 本 剤 の 投 与 中 にも 攻 撃 性 敵 意 の 発 現 や 悪 化 が 報 告 されている 投 与 中 は 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 又 は 悪 化 に ついて 観 察 すること [ その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (5) 通 常 量 の 本 剤 を 服 用 していた 精 神 病 性 障 害 や 躁 病 の 既 往 がない 患 者 において 幻 覚 等 の 精 神 病 性 又 は 躁 病 の 症 状 が 報 告 されている このような 症 状 の 発 現 を 認 めたら 本 剤 との 関 連 の 可 能 性 を 考 慮 すること 投 与 中 止 が 適 切 な 場 合 もある (6) 眠 気 めまい 等 が 起 こることがあるので 本 剤 投 与 中 の 患 者 には 自 動 車 の 運 転 等 危 険 を 伴 う 機 械 の 操 作 に 従 事 させないよう 注 意 すること 33

< 解 説 > AD/HD 患 者 では 本 剤 投 与 中 か 否 かに 関 わらず 攻 撃 的 行 動 敵 意 が 認 められることがあります 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 又 は 悪 化 の 徴 候 がないか 注 意 深 く 観 察 してください 外 国 で 実 施 された 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 対 象 11 試 験 ) を 併 合 解 析 した 結 果 敵 意 攻 撃 性 関 連 事 象 全 体 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 1.6%(21/1308 例 ) プ ラセボ 投 与 群 1.1%(9/806 例 )でした プラセボ 群 に 対 する 本 剤 投 与 群 の 敵 意 攻 撃 性 関 連 事 象 発 現 のリスク 比 は 1.33(95% 信 頼 区 間 0.67~2.64)であり 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められませんで した 13) 日 本 及 び 外 国 で 実 施 された 成 人 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 対 象 9 試 験 )を 併 合 解 析 した 結 果 敵 意 攻 撃 性 関 連 事 象 全 体 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 0.35%(6/1697 例 ) プラセボ 投 与 群 0.26%(4/1560 例 )でした プラセボ 群 に 対 する 本 剤 投 与 群 の 敵 意 攻 撃 性 関 連 事 象 発 現 のリスク 比 は 1.38(95% 信 頼 区 間 0.39~4.88)であり 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められませ んでしたが 注 意 を 喚 起 するために 設 定 しました 参 考 文 献 13) Polzer J, Bangs ME, Zhang S, Dellva MA, Tauscher-Wisniewski S, Acharya N, et al. Meta-analysis of aggression or hostility events in randomized, controlled clinical trials of atomoxetine for ADHD. Biol Psychiatry. 2007;61(5):713-719.(CNS12644) < 解 説 > 1. 慎 重 投 与 (9) の 項 (23~24 ページ)をご 参 照 ください < 解 説 > 外 国 で 実 施 された 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 臨 床 試 験 4 試 験 において 本 剤 投 与 による 自 動 車 運 転 に 対 する 影 響 を 検 討 しました いずれの 試 験 でも 本 剤 投 与 群 においてプラセ ボ 投 与 群 と 比 較 して 自 動 車 運 転 能 力 に 悪 影 響 は 認 められませんでした 14),15),16),17) しかし 眠 気 めまい 等 が 起 こる 可 能 性 があるので 本 剤 投 与 中 の 患 者 には 自 動 車 の 運 転 等 危 険 を 伴 う 機 械 の 操 作 に 従 事 させないよう 注 意 してください 臨 床 試 験 で 認 められた 眠 気 ( 傾 眠 ) めまい( 浮 動 性 め まい 体 位 性 めまい 回 転 性 めまい)の 発 現 率 は 表 11: 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 (49~55 ページ)を 参 照 ください 参 考 文 献 14) Barkley RA, et al. J Attention Disord. 2007; 10(3):306-316 (CNS12614) 15) Kay GG, et al. J Attention Disord. 2009; 12(4):319-324 (CNS12704) 16) Adler LA, et al. J Attention Disord. 2008; 11(6):720-727 (CNS30252) 17) Durell TM, et al. J Clin Psychopharmacol. 2013; 33(1):45-54 (CNS30564) 34

2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (7) 心 血 管 系 に 対 する 影 響 を 観 察 するため 本 剤 の 投 与 開 始 前 及 び 投 与 期 間 中 は 定 期 的 に 血 圧 及 び 心 拍 数 ( 脈 拍 数 )を 測 定 すること [ 禁 忌 慎 重 投 与 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (8) 本 剤 は 血 圧 又 は 心 拍 数 に 影 響 を 与 えることがあるので 本 剤 を 心 血 管 障 害 のある 患 者 に 投 与 する 際 は 循 環 器 を 専 門 とする 医 師 に 相 談 するなど 慎 重 に 投 与 の 可 否 を 検 討 すること また 患 者 の 心 疾 患 に 関 する 病 歴 突 然 死 や 重 篤 な 心 疾 患 に 関 する 家 族 歴 等 から 心 臓 に 重 篤 ではないが 異 常 が 認 められる 若 しくはその 可 能 性 が 示 唆 される 患 者 に 対 して 本 剤 の 投 与 を 検 討 する 場 合 には 投 与 開 始 前 に 心 電 図 検 査 等 により 心 血 管 系 の 状 態 を 評 価 すること [ 禁 忌 慎 重 投 与 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] 35

< 解 説 > 禁 忌 3 の 項 (11~12 ページ) 1. 慎 重 投 与 (6) の 項 (21~22 ページ) 10. その 他 の 注 意 (3) の 項 (81~82 ページ)をご 参 照 ください < 解 説 > 小 児 及 び 成 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 国 内 外 の 臨 床 試 験 の 併 合 解 析 において 5.9~11.6%の 患 者 に 血 圧 上 昇 ( 収 縮 期 20 mmhg 以 上 拡 張 期 15 mmhg 以 上 ) 又 は 心 拍 数 増 加 (20 bpm 以 上 )が 認 められました 4) 本 剤 を 心 血 管 障 害 のある 患 者 に 投 与 する 際 は 循 環 器 を 専 門 とする 医 師 に 相 談 す るなど 慎 重 に 投 与 の 可 否 に 検 討 してください 心 血 管 系 障 害 については 禁 忌 3 の 項 (11~12 ページ) 1. 慎 重 投 与 (4), (5) の 項 (21~ 22 ページ) 10.その 他 の 注 意 (3) の 項 (81~82 ページ)をご 参 照 ください 2002 年 11 月 26 日 から 2010 年 2 月 10 日 までの 外 国 自 発 報 告 において 本 剤 の 投 与 による 突 然 死 の 症 例 が 小 児 及 び 青 少 年 で 8 例 成 人 で 11 例 報 告 されました 小 児 及 び 青 少 年 8 例 中 3 例 成 人 11 例 中 8 例 には 心 臓 に 構 造 的 異 常 又 は 他 の 重 篤 な 心 疾 患 が 認 められました 小 児 で 報 告 された 心 突 然 死 8 例 のうち 3 例 は 既 存 の 心 筋 症 があり 2 例 は 死 因 として 心 室 細 動 が 報 告 され 残 りの 3 例 は いずれも 心 虚 血 はなく 心 肺 停 止 による 死 亡 と 考 えられました 成 人 で 報 告 された 心 突 然 死 11 例 のうち 8 例 は 明 らかな 交 絡 因 子 がありました(3 例 は 既 存 の 心 疾 患 あり 4 例 は 心 突 然 死 の 時 点 で 心 筋 梗 塞 を 発 症 1 例 は 僧 帽 弁 不 全 で 冠 動 脈 異 常 の 可 能 性 があり) 突 然 死 の 症 例 の 多 くには 何 らかの 交 絡 因 子 が 認 められ 本 剤 との 因 果 関 係 は 明 らかではありませ ん しかし 患 者 の 心 疾 患 に 関 する 病 歴 突 然 死 や 重 篤 な 心 疾 患 に 関 する 家 族 歴 等 から 心 臓 に 重 篤 ではないが 異 常 が 認 められる 若 しくはその 可 能 性 が 示 唆 される 患 者 に 対 して 本 剤 の 投 与 を 検 討 する 場 合 には 投 与 開 始 前 に 心 電 図 検 査 等 により 心 血 管 系 の 状 態 を 評 価 してください 参 考 文 献 4) 社 内 資 料 :Analysis of the Changes in Hemodynamic Parameters of Blood Pressure and Heart Rate Associated with Atomoxetine Treatment in Pediatric and Adult Patients with ADHD in Clinical Trials and in Healthy Adult Subjects who are CYP-2D6 Poor Metabolizers. 36

2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (9) 小 児 において 本 剤 の 投 与 初 期 に 体 重 増 加 の 抑 制 成 長 遅 延 が 報 告 されている 本 剤 の 投 与 中 は 患 児 の 成 長 に 注 意 し 身 長 や 体 重 の 増 加 が 思 わしくないときは 減 量 又 は 投 与 の 中 断 等 を 考 慮 すること [ 小 児 等 への 投 与 の 項 参 照 ] 37

< 解 説 > 本 剤 投 与 による 成 長 遅 延 が 投 与 初 期 に 認 められていますが 長 期 投 与 時 には 回 復 する 18), 19) という 報 告 があります 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 では 本 剤 を 4 年 間 投 与 した 患 者 において 投 与 初 期 に 認 められた 体 重 と 身 長 の 平 均 パーセンタイル*のベースライン 値 からの 減 少 はおよそ 40 ヵ 月 頃 にベースライン 値 まで 回 復 しました 19) 外 国 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 では 本 剤 を 5 年 間 投 与 した 患 者 において 本 剤 投 与 後 15 ヵ 月 又 は 18 ヵ 月 時 点 ま では 成 長 の 遅 延 ( 体 重 パーセンタイル 又 は 身 長 パーセンタイルの 減 少 )が 認 められたものの 36 ヵ 月 及 び 24 ヵ 月 までには 体 重 及 び 身 長 推 定 値 (ベースライン 時 点 のパーセンタイル 値 からの 推 定 値 )まで 回 復 しました 18) 外 国 の 臨 床 試 験 のデータベース(2009 年 12 月 31 日 カットオフ)を 用 いた 解 析 では 本 剤 を 最 大 7 年 服 用 した 小 児 期 AD/HD 患 者 において 調 査 を 行 いました 本 剤 を 最 低 5 年 服 用 した 患 者 (255 例 ) における 平 均 体 重 パーセンタイル( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 )は ベースラインで 58.8±30.1 であり 投 与 開 始 から 12 ヵ 月 時 点 まで 平 均 体 重 パーセンタイルの 減 少 が 認 められましたが 投 与 45 ヵ 月 時 点 で 58.9±30.0( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 )とベースライン 値 まで 回 復 しました また 本 剤 を 最 低 5 年 服 用 した 患 者 (245 例 )における 平 均 身 長 パーセンタイル( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 )は 投 与 開 始 から 21 ヵ 月 時 点 で 最 大 の 減 少 を 示 しましたが(45.7±30.7) 投 与 初 期 に 認 められたパーセンタイルの 減 少 は 0.5 程 度 と 小 さいものでした(ベースラインの 平 均 身 長 パーセンタイル 50.5±29.8) また 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 体 重 及 び 身 長 パーセンタイル の 変 化 について 身 長 及 び 体 重 の 減 少 に 関 与 する 可 能 性 が 考 えられる 有 害 事 象 である 食 欲 減 退 関 連 ( 食 欲 減 退 及 び 食 欲 不 振 ) 有 害 事 象 の 有 無 消 化 器 系 ( 悪 心 嘔 吐 腹 痛 及 び 下 痢 ) 有 害 事 象 の 有 無 により 部 分 集 団 解 析 を 行 った 結 果 消 化 器 系 有 害 事 象 主 に 食 欲 減 退 関 連 有 害 事 象 の 有 無 は ある 程 度 体 重 パーセンタイル 及 び 身 長 パーセンタイルの 減 少 に 寄 与 する 可 能 性 があるものの その 影 響 はわずかであり 消 化 器 系 及 び 食 欲 減 退 関 連 の 有 害 事 象 がない 症 例 においても 体 重 及 び 身 長 パ ーセンタイル 値 の 減 少 が 認 められていることから 他 の 要 因 も 影 響 していると 考 えられました し かしながら 本 剤 の 投 与 中 は 患 児 の 成 長 に 注 意 し 身 長 や 体 重 の 増 加 が 思 わしくない 時 は 減 量 又 は 投 与 の 中 断 等 を 考 慮 してください *:パーセンタイル: 順 位 をパーセント 表 示 に 換 算 したもので 値 の 低 い 方 から p% 以 内 にその 値 が ある 場 合 p パーセンタイルとなります 仮 に 体 重 50 kg でパーセンタイル 値 が 60 であった 場 合 50 kg 未 満 の 人 が 全 体 の 60%いることを 示 します 参 考 文 献 18) Spencer TJ, Kratochvil CJ, Sangal RB, Saylor KE, Bailey CE, Dunn DW, et al. Effects of atomoxetine on growth in children with Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder following up to five years of treatment.. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17(5):689-99. (CNS12558) 19) 後 藤 太 郎, 他. 日 本 人 小 児 期 及 び 青 年 期 AD/HD に 対 する atomoxetine の 最 長 4 年 間 の 長 期 継 続 投 与 非 盲 検 試 験 における 有 効 性 及 び 安 全 性 臨 床 精 神 薬 理. 2010,13(9):1759-1770.(CNS13666) 38

3. 相 互 作 用 本 剤 は 主 に 肝 薬 物 代 謝 酵 素 CYP2D6 で 代 謝 される [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] (1) 併 用 禁 忌 ( 併 用 しないこと) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 MAO 阻 害 剤 両 薬 剤 の 作 用 が 増 強 されることが 脳 内 モノアミン 濃 度 が 高 まる 可 能 性 が セレギリン 塩 酸 (エフピー) ある MAO 阻 害 剤 の 投 与 中 止 後 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 には 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけること また 本 剤 の 投 与 中 止 後 に MAO 阻 害 剤 を 投 与 する 場 合 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけること ある 39

< 解 説 > 本 剤 は 主 に 肝 薬 物 代 謝 酵 素 である CYP2D6 によって 代 謝 されます 主 要 酸 化 代 謝 物 である 4-ヒド ロキシ 体 は アトモキセチンとほぼ 同 等 のノルアドレナリン 取 り 込 み 阻 害 作 用 を 有 しますが すぐ にグルクロン 酸 抱 合 化 されるため 血 中 濃 度 は 非 常 に 低 値 です 4-ヒドロキシ 体 は 主 に CYP2D6 から 生 成 されますが 外 国 人 健 康 成 人 を 対 象 とした 臨 床 試 験 では CYP2D6 活 性 が 欠 損 した CYP2D6 PM の 被 験 者 においても 他 の 数 種 の CYP 酵 素 から 低 速 ながら 4-ヒドロキシ 体 が 生 成 されることが 確 認 されています また CYP2D6 活 性 が 欠 損 した CYP2D6 PM の 被 験 者 から 得 たヒト 肝 ミクロソームを 用 いた in vitro 試 験 では アトモキセチンと CYP2D6 阻 害 剤 を 併 用 しても 4-ヒドロキシ 体 の 生 成 に 対 して 阻 害 は 認 められませんでした なお ヒト 肝 ミクロソーム 及 び 培 養 肝 細 胞 を 用 いた in vitro 試 験 の 結 果 アトモキセチンは CYP1A2 又 は CYP3A を 誘 導 しないこと CYP1A2 CYP3A CYP2D6 又 は CYP2C9 を 阻 害 しないことが 確 認 されています < 解 説 > モノアミンオキシダーゼ(MAO) 阻 害 剤 は 神 経 終 末 におけるモノアミンの 分 解 を 抑 制 します 本 剤 の 主 たる 薬 理 学 的 作 用 は 中 枢 神 経 系 でのノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 作 用 のため 本 剤 と MAO 阻 害 剤 を 併 用 した 場 合 脳 内 モノアミン 濃 度 が 高 まる 可 能 性 があります 脳 内 モノアミン 濃 度 に 影 響 を 及 ぼす 他 の 薬 剤 と MAO 阻 害 剤 を 併 用 した 場 合 重 篤 で 時 には 致 死 的 な 反 応 ( 高 熱 硬 直 ミオクローヌス バイタルサインの 急 激 な 変 動 を 伴 う 自 律 神 経 不 安 定 譫 妄 や 昏 睡 に 至 る 極 度 の 興 奮 など 精 神 状 態 の 変 化 )が 報 告 されています MAO 阻 害 剤 の 投 与 中 止 後 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 には 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけてください また 本 剤 の 投 与 中 止 後 に MAO 阻 害 剤 を 投 与 する 場 合 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけてください 40

3. 相 互 作 用 (2) 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 サルブタモール 硫 酸 塩 心 拍 数 血 圧 が 上 昇 したとの 心 血 管 系 への 作 用 を 増 強 する 可 能 性 が ( 静 脈 内 投 与 等 の 全 身 性 投 与 吸 入 投 与 を 除 く) β- 受 容 体 刺 激 剤 (サルブタ モール 硫 酸 塩 を 除 く) 報 告 があるので 注 意 して 投 与 すること これらの 薬 剤 の 心 拍 数 血 圧 上 昇 作 用 が 増 強 するおそれ があるので 注 意 して 投 与 す ること ある [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] これらの 薬 剤 の 心 血 管 系 への 作 用 を 増 強 する 可 能 性 がある 41

< 解 説 > 薬 物 相 互 作 用 試 験 において β- 受 容 体 刺 激 剤 であるサルブタモールの 血 行 力 学 的 作 用 に 対 する 本 剤 の 増 強 効 果 を 検 討 しました その 結 果 本 剤 とサルブタモールの 静 脈 内 投 与 を 併 用 した 場 合 薬 理 作 用 から 予 想 されたように 心 拍 数 及 び 収 縮 期 血 圧 の 上 昇 が 認 められました( 表 9) 一 方 本 剤 と 吸 入 サルブタモールを 併 用 した 場 合 吸 入 サルブタモールの 投 与 による 心 血 管 系 への 影 響 が 認 めら れましたが わずかでした( 表 10) したがって サルブタモール 硫 酸 塩 ( 静 脈 内 投 与 等 の 全 身 投 与 吸 入 投 与 を 除 く)もしくは 他 のβ- 受 容 体 刺 激 剤 を 併 用 する 場 合 は 注 意 して 投 与 してください 対 象 方 法 結 果 表 9: 本 剤 とサルブタモール( 静 脈 内 投 与 )との 相 互 作 用 外 国 人 健 康 成 人 (CYP2D6 EM)13 例 二 重 盲 検 無 作 為 化 2 期 ラテン 方 格 クロスオーバー 試 験 各 期 で 本 剤 1 日 2 回 60 mg(120 mg/ 日 ) 又 はプラセボを5 日 間 反 復 経 口 投 与 サルブタモール 又 はプラセボは 1 3 5 日 目 に5 µg/ 分 の 流 速 で2 時 間 かけて 静 脈 内 投 与 各 期 の 間 に 最 大 14 日 間 の 休 薬 期 間 を 設 定 本 剤 とサルブタモールの 併 用 投 与 では サルブタモール 単 剤 と 比 較 して 投 与 後 45 分 から 6 時 間 まで 統 計 学 的 に 有 意 な 心 拍 数 増 加 が 認 められ この 期 間 の 平 均 心 拍 数 増 加 は 7.27~12.98 bpm で あった また 投 与 後 1 時 間 から 2 時 間 まで 統 計 学 的 に 有 意 な 収 縮 期 血 圧 上 昇 が 認 められ この 期 間 の 平 均 収 縮 期 血 圧 上 昇 は 5.78 ~11.68 mmhg であった 対 象 方 法 結 果 表 10: 本 剤 とサルブタモール( 吸 入 )との 相 互 作 用 外 国 人 健 康 成 人 (CYP2D6 EM)21 例 非 盲 検 無 作 為 化 クロスオーバー 試 験 1 日 目 及 び 2 日 目 本 剤 非 存 在 下 でサルブタモール 200 µg 4 セ ット(800 µg/ 日 ) 又 はプラセボを 吸 入 投 与 3~7 日 目 本 剤 1 日 1 回 80 mg を 空 腹 時 に 経 口 投 与 本 剤 が 定 常 状 態 に 達 した 6 日 目 及 び 7 日 目 本 剤 投 与 約 90 分 後 にサルブタモール 又 はプラセ ボを 同 じスケジュールで 吸 入 投 与 本 剤 と 吸 入 サルブタモール 併 用 により 心 拍 数 及 び 血 圧 への 影 響 が 認 められたが わずかであった 本 剤 の 存 在 下 及 び 非 存 在 下 で 吸 入 サルブタモールを 反 復 投 与 した 後 も 心 拍 数 は 変 化 しなか った 42

3. 相 互 作 用 (2) 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 CYP2D6 阻 害 剤 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 する これらの 薬 剤 の CYP2D6 阻 害 作 用 によ パロキセチン 塩 酸 塩 水 和 物 等 ことがあるので 経 過 を 観 察 しながら 時 間 をかけて 本 剤 を 増 量 すること り 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれが ある [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] (2) 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 昇 圧 作 用 を 有 する 薬 剤 これらの 薬 剤 の 血 圧 上 昇 作 これらの 薬 剤 の 血 圧 への 作 用 に 影 響 す ドパミン 塩 酸 塩 等 用 が 増 強 するおそれがある ので 注 意 して 投 与 するこ と る 可 能 性 がある 43

< 解 説 > 本 剤 は 主 に 薬 物 代 謝 酵 素 である CYP2D6 によって 代 謝 されます CYP2D6 EM の 外 国 人 健 康 成 人 において 本 剤 と CYP2D6 阻 害 剤 であるパロキセチンを 併 用 投 与 し た 結 果 定 常 状 態 におけるアトモキセチンの C max 及 び AUC 0-12 の 幾 何 平 均 値 は 本 剤 の 単 剤 投 与 時 と 比 較 してそれぞれ 3.5 倍 及 び 6.5 倍 上 昇 し T 1/2 は 2.6 倍 延 長 しました また パロキセチンとの 併 用 投 与 によって 起 立 時 の 心 拍 数 変 化 量 の 増 加 が 認 められました( 起 立 時 の 心 拍 数 変 化 量 :パロ キセチンとの 併 用 投 与 32.3 bpm 本 剤 の 単 剤 投 与 19.3 bpm) なお パロキセチン 併 用 投 与 時 に 得 られた 血 中 濃 度 は CYP2D6 PM の 外 国 人 健 康 成 人 に 本 剤 を 単 剤 投 与 した 時 の 血 中 濃 度 と 同 程 度 に 上 昇 していました 20) また CYP2D EM 外 国 人 健 康 成 人 において 本 剤 と CYP2D6 阻 害 剤 であるフルオキセチン( 国 内 未 承 認 )60 mg を 1 日 1 回 で 7 日 間 経 口 投 与 次 にフルオキセチン 20 mg を 1 日 1 回 14 日 間 投 与 最 後 にフルオキセチン 20 mg 1 日 1 回 投 与 に 加 えて 本 剤 を 1 日 2 回 10 45 及 び 75 mg(1 日 20 90 150 mg/ 日 )をそれぞれ 5 日 間 反 復 投 与 したところ アトモキセチンの 定 常 状 態 におけるアトモキセ チンの 血 漿 中 濃 度 は CYP2D6 PM 健 康 成 人 で 認 められた 値 と 同 程 度 でした フルオキセチンを 投 与 した EM 健 康 成 人 において 血 漿 中 アトモキセチン 濃 度 は 上 昇 しましたが アトモキセチンに 関 連 した 有 害 事 象 発 生 頻 度 は 投 与 を 続 けると 減 少 する 傾 向 が 認 められました 本 剤 と CYP2D6 阻 害 剤 を 併 用 投 与 した 場 合 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 することがありますので 経 過 を 観 察 しながら 時 間 をかけて 本 剤 を 増 量 してください 強 力 な CYP2D6 阻 害 剤 (パロキセチン キ ニジン 等 )を 併 用 する 場 合 目 安 として 以 下 のように 投 与 量 を 調 整 することを 推 奨 します 本 剤 を 0.5 mg/kg/ 日 から 開 始 し 4 週 間 後 に 症 状 が 改 善 されず 初 回 用 量 に 忍 容 性 がみられた 場 合 のみ 通 常 維 持 用 量 の 1.2 mg/kg/ 日 まで 増 量 する 参 考 文 献 20) Belle DJ, Ernest CS, Sauer JM, Smith BP, Thomasson HR, Witcher JW. Effect of potent CYP2D6 inhibition by paroxetine on atomoxetine pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2002;42(11):1219-27.(CNS12233) < 解 説 > 本 剤 の 主 たる 薬 理 学 的 作 用 は 中 枢 神 経 系 でのノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 作 用 ですが ノル アドレナリンの 心 血 管 系 に 対 する 二 次 的 な 末 梢 作 用 ( 血 行 力 学 的 作 用 )が 発 現 し 血 圧 が 上 昇 する 可 能 性 があります [ 1. 慎 重 投 与 (6) の 項 (21~22 ページ)をご 参 照 ください ] そのため 昇 圧 作 用 を 有 する 薬 剤 を 併 用 した 場 合 これらの 薬 剤 の 血 圧 上 昇 作 用 が 増 強 するおそれ がありますので 注 意 して 投 与 してください 44

3. 相 互 作 用 (2) 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 ノルアドレナリンに 影 響 す る 薬 剤 三 環 系 抗 うつ 剤 (イ ミプラミン 塩 酸 塩 等 ) 選 択 的 セロトニン ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 メチルフェニデート 塩 酸 塩 等 これらの 薬 剤 の 作 用 が 増 強 するおそれがあるので 注 意 して 投 与 すること これらの 薬 剤 のノルアドレナリン への 作 用 を 相 加 的 又 は 相 乗 的 に 増 強 する 可 能 性 がある 45

< 解 説 > 本 剤 の 主 たる 薬 理 学 的 作 用 は 中 枢 神 経 系 でのノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 作 用 です そのた め ノルアドレナリンに 影 響 する 薬 剤 を 併 用 した 場 合 これらの 薬 剤 のノルアドレナリンへの 作 用 を 相 加 的 又 は 相 乗 的 に 増 強 する 可 能 性 がありますので 注 意 して 投 与 してください 46

4. 副 作 用 小 児 を 対 象 とした 国 内 臨 床 試 験 における 安 全 性 評 価 対 象 例 278 例 中 209 例 (75.2%)に 副 作 用 が 報 告 され 主 なものは 頭 痛 (22.3%) 食 欲 減 退 (18.3%) 傾 眠 ( 14.0%) 腹 痛 ( 12.2%) 悪 心 (9.7%)であった 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 を 対 象 とした 臨 床 試 験 における 安 全 性 評 価 対 象 例 392 例 ( 日 本 人 患 者 278 例 を 含 む) 中 315 例 (80.4%)に 副 作 用 が 報 告 され 主 なものは 悪 心 (46.9%) 食 欲 減 退 (20.9%) 傾 眠 (16.6%) 口 渇 (13.8%) 頭 痛 (10.5%)であった ( 成 人 適 応 追 加 時 ) 47

< 解 説 > 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 認 められた 主 な 副 作 用 は 頭 痛 (22.3%) 食 欲 減 退 (18.3%) 傾 眠 (14.0%) 腹 痛 (12.2%) 悪 心 (9.7%)でした 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 認 められた 主 な 副 作 用 は 悪 心 (46.9%) 食 欲 減 退 (20.9%) 傾 眠 (16.6%) 口 渇 (13.8%) 頭 痛 (10.5%)でした 詳 細 は 表 11 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 をご 覧 ください また 日 本 及 びアジアで 実 施 したプラセボ 対 照 二 重 盲 検 試 験 の 結 果 を 用 いて 小 児 期 AD/HD 患 者 と 成 人 期 AD/HD 患 者 の 副 作 用 の 発 現 頻 度 を 比 較 しました( 表 12) 本 剤 群 で 小 児 期 と 比 較 して 成 人 期 に 多 く 発 現 が 認 められた 副 作 用 は 悪 心 食 欲 減 退 及 び 口 内 乾 燥 でした 成 人 期 と 比 較 して 小 児 期 に 多 く 発 現 が 認 められた 副 作 用 はありませんでした 更 に 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 ( 短 期 プラセボ 対 照 )における 本 剤 の 用 量 別 の 副 作 用 を 表 13 に 示 しましたので 併 せてご 参 照 ください 48

表 11: 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 MedDRA Version 14.1 作 用 の 種 類 小 児 期 AD/HD 日 本 人 (278 例 ) 日 本 人 全 体 (278 例 ) 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体 (392 例 ) 合 計 (670 例 ) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 1 件 以 上 の 副 作 用 が 認 められた 症 例 数 209( 75.2) 226( 81.3) 315( 80.4) 524( 78.2) 胃 腸 障 害 91( 32.7) 183( 65.8) 237( 60.5) 328( 49.0) 悪 心 27( 9.7) 149( 53.6) 184( 46.9) 211( 31.5) 嘔 吐 23( 8.3) 20( 7.2) 29( 7.4) 52( 7.8) 便 秘 18( 6.5) 28( 10.1) 34( 8.7) 52( 7.8) 腹 痛 34( 12.2) 1( 0.4) 1( 0.3) 35( 5.2) 口 内 乾 燥 0( 0.0) 11( 4.0) 30( 7.7) 30( 4.5) 下 痢 21( 7.6) 4( 1.4) 5( 1.3) 26( 3.9) 腹 部 不 快 感 7( 2.5) 14( 5.0) 16( 4.1) 23( 3.4) 消 化 不 良 1( 0.4) 8( 2.9) 16( 4.1) 17( 2.5) 上 腹 部 痛 5( 1.8) 6( 2.2) 7( 1.8) 12( 1.8) 口 内 炎 7( 2.5) 0( 0.0) 0( 0.0) 7( 1.0) 口 唇 炎 2( 0.7) 1( 0.4) 1( 0.3) 3( 0.4) 歯 痛 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) 胃 炎 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 痔 核 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 腹 部 膨 満 1( 0.4) 1( 0.4) 1( 0.3) 2( 0.3) 口 唇 腫 脹 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 齲 歯 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 肛 門 出 血 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 呼 気 臭 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 歯 肉 出 血 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 食 道 不 快 感 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 食 道 炎 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 神 経 系 障 害 100( 36.0) 86( 30.9) 143( 36.5) 243( 36.3) 傾 眠 39( 14.0) 37( 13.3) 65( 16.6) 104( 15.5) 頭 痛 62( 22.3) 30( 10.8) 41( 10.5) 103( 15.4) 浮 動 性 めまい 7( 2.5) 14( 5.0) 38( 9.7) 45( 6.7) 体 位 性 めまい 6( 2.2) 2( 0.7) 2( 0.5) 8( 1.2) 味 覚 異 常 0( 0.0) 5( 1.8) 7( 1.8) 7( 1.0) 感 覚 鈍 麻 0( 0.0) 5( 1.8) 6( 1.5) 6( 0.9) 振 戦 1( 0.4) 3( 1.1) 4( 1.0) 5( 0.7) 睡 眠 の 質 低 下 3( 1.1) 0( 0.0) 2( 0.5) 5( 0.7) 錯 感 覚 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.8) 3( 0.4) 鎮 静 0( 0.0) 1( 0.4) 3( 0.8) 3( 0.4) 頭 部 不 快 感 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 精 神 的 機 能 障 害 0( 0.0) 1( 0.4) 2( 0.5) 2( 0.3) 感 覚 障 害 1( 0.4) 0( 0.0) 1( 0.3) 2( 0.3) アカシジア 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 灼 熱 感 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 注 意 力 障 害 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 知 覚 過 敏 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 片 頭 痛 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 嗅 覚 錯 誤 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 49

表 11: 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 ( 続 き) MedDRA Version 14.1 作 用 の 種 類 小 児 期 AD/HD 日 本 人 (278 例 ) 日 本 人 全 体 (278 例 ) 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体 (392 例 ) 合 計 (670 例 ) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 刺 激 反 応 遅 滞 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 失 神 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 一 般 全 身 障 害 および 投 与 部 位 の 状 態 48( 17.3) 85( 30.6) 114( 29.1) 162( 24.2) 口 渇 3( 1.1) 52( 18.7) 54( 13.8) 57( 8.5) 倦 怠 感 15( 5.4) 15( 5.4) 15( 3.8) 30( 4.5) 疲 労 0( 0.0) 10( 3.6) 23( 5.9) 23( 3.4) 易 刺 激 性 9( 3.2) 5( 1.8) 11( 2.8) 20( 3.0) 発 熱 14( 5.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 16( 2.4) 悪 寒 1( 0.4) 9( 3.2) 10( 2.6) 11( 1.6) 無 力 症 0( 0.0) 1( 0.4) 10( 2.6) 10( 1.5) 胸 痛 7( 2.5) 1( 0.4) 1( 0.3) 8( 1.2) 胸 部 不 快 感 3( 1.1) 1( 0.4) 3( 0.8) 6( 0.9) 異 常 感 1( 0.4) 3( 1.1) 3( 0.8) 4( 0.6) 熱 感 1( 0.4) 1( 0.4) 1( 0.3) 2( 0.3) 冷 感 0( 0.0) 1( 0.4) 2( 0.5) 2( 0.3) インフルエンザ 様 疾 患 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 疼 痛 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 空 腹 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 異 物 感 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 予 想 外 の 治 療 反 応 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 代 謝 および 栄 養 障 害 52( 18.7) 47( 16.9) 83( 21.2) 135( 20.1) 食 欲 減 退 51( 18.3) 47( 16.9) 82( 20.9) 133( 19.9) 低 血 糖 症 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 食 欲 亢 進 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 精 神 障 害 60( 21.6) 28( 10.1) 50( 12.8) 110( 16.4) 不 眠 症 11( 4.0) 4( 1.4) 12( 3.1) 23( 3.4) 睡 眠 障 害 6( 2.2) 4( 1.4) 9( 2.3) 15( 2.2) 初 期 不 眠 症 8( 2.9) 1( 0.4) 3( 0.8) 11( 1.6) 不 快 気 分 8( 2.9) 1( 0.4) 2( 0.5) 10( 1.5) 中 期 不 眠 症 3( 1.1) 5( 1.8) 6( 1.5) 9( 1.3) 攻 撃 性 5( 1.8) 0( 0.0) 0( 0.0) 5( 0.7) 悪 夢 2( 0.7) 3( 1.1) 3( 0.8) 5( 0.7) リビドー 減 退 0( 0.0) 4( 1.4) 5( 1.3) 5( 0.7) 抑 うつ 症 状 0( 0.0) 4( 1.4) 4( 1.0) 4( 0.6) 自 殺 念 慮 2( 0.7) 2( 0.7) 2( 0.5) 4( 0.6) 早 朝 覚 醒 型 不 眠 症 2( 0.7) 1( 0.4) 2( 0.5) 4( 0.6) チック 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) 異 常 な 夢 0( 0.0) 1( 0.4) 3( 0.8) 3( 0.4) 怒 り 2( 0.7) 1( 0.4) 1( 0.3) 3( 0.4) 神 経 過 敏 0( 0.0) 2( 0.7) 3( 0.8) 3( 0.4) 抜 毛 癖 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 50

表 11: 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 ( 続 き) MedDRA Version 14.1 作 用 の 種 類 小 児 期 AD/HD 日 本 人 (278 例 ) 日 本 人 全 体 (278 例 ) 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体 (392 例 ) 合 計 (670 例 ) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 激 越 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.5) 2( 0.3) 不 安 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.5) 2( 0.3) 感 情 不 安 定 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 陰 気 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 強 迫 性 障 害 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2 0.3) 抑 うつ 気 分 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) うつ 病 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 故 意 の 自 傷 行 為 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 睡 眠 時 驚 愕 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 無 為 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 感 情 障 害 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 活 動 性 低 下 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 譫 妄 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 解 離 性 障 害 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) ディスフェミア 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 情 動 障 害 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 多 幸 気 分 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 触 覚 性 幻 覚 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 敵 意 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 衝 動 行 為 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 気 分 変 化 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 睡 眠 時 随 伴 症 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 落 ち 着 きのなさ 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 統 合 失 調 症 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 自 尊 心 低 下 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 身 体 表 現 性 心 血 管 系 障 害 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 自 殺 企 図 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 臨 床 検 査 34( 12.2) 45( 16.2) 50( 12.8) 84( 12.5) 体 重 減 少 13( 4.7) 20( 7.2) 25( 6.4) 38( 5.7) 血 圧 上 昇 4( 1.4) 6( 2.2) 6( 1.5) 10( 1.5) 心 拍 数 増 加 0( 0.0) 8( 2.9) 8( 2.0) 8( 1.2) 心 電 図 QT 延 長 2( 0.7) 3( 1.1) 3( 0.8) 5( 0.7) アラニン アミノトランスフェラーゼ 増 加 2( 0.7) 2( 0.7) 2( 0.5) 4( 0.6) 尿 中 蛋 白 陽 性 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) 白 血 球 数 減 少 0( 0.0) 3( 1.1) 3( 0.8) 3( 0.4) 体 重 増 加 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 血 中 クレアチンホスホキナーゼ 増 加 1( 0.4) 1( 0.4) 1( 0.3) 2( 0.3) 血 中 尿 酸 増 加 1( 0.4) 1( 0.4) 1( 0.3) 2( 0.3) 血 中 ビリルビン 増 加 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 好 中 球 数 減 少 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 肝 機 能 検 査 異 常 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 51

表 11: 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 ( 続 き) MedDRA Version 14.1 作 用 の 種 類 小 児 期 AD/HD 日 本 人 (278 例 ) 日 本 人 全 体 (278 例 ) 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体 (392 例 ) 合 計 (670 例 ) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 血 中 コレステロール 増 加 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) γ-グルタミルトランスフェラーゼ 増 加 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 尿 中 ブドウ 糖 陽 性 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 血 中 ブドウ 糖 減 少 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 血 中 リン 増 加 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 収 縮 期 血 圧 上 昇 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 血 中 甲 状 腺 刺 激 ホルモン 増 加 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 尿 中 血 陽 性 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 心 電 図 T 波 逆 転 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 心 電 図 異 常 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 尿 検 査 異 常 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 心 臓 障 害 17( 6.1) 32( 11.5) 44( 11.2) 61( 9.1) 動 悸 6( 2.2) 21( 7.6) 32( 8.2) 38( 5.7) 頻 脈 5( 1.8) 12( 4.3) 13( 3.3) 18( 2.7) 心 室 性 期 外 収 縮 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 洞 性 頻 脈 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 不 整 脈 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 上 室 性 不 整 脈 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 洞 性 不 整 脈 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 洞 性 徐 脈 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 27( 9.7) 19( 6.8) 25( 6.4) 52( 7.8) 多 汗 症 1( 0.4) 12( 4.3) 16( 4.1) 17( 2.5) そう 痒 症 8( 2.9) 1( 0.4) 1( 0.3) 9( 1.3) 湿 疹 7( 2.5) 0( 0.0) 0( 0.0) 7( 1.0) 発 疹 6( 2.2) 0( 0.0) 0( 0.0) 6( 0.9) 蕁 麻 疹 4( 1.4) 1( 0.4) 1( 0.3) 5( 0.7) 紅 色 汗 疹 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) 冷 汗 0( 0.0) 1( 0.4) 3( 0.8) 3( 0.4) 接 触 性 皮 膚 炎 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 皮 膚 炎 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 脱 毛 症 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 寝 汗 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 脂 漏 性 皮 膚 炎 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 乾 癬 様 皮 膚 炎 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 薬 疹 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 紅 斑 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 爪 の 障 害 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 皮 膚 変 色 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 皮 膚 不 快 感 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 皮 膚 亀 裂 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 慢 性 蕁 麻 疹 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 52

表 11: 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 ( 続 き) MedDRA Version 14.1 作 用 の 種 類 小 児 期 AD/HD 日 本 人 (278 例 ) 日 本 人 全 体 (278 例 ) 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体 (392 例 ) 合 計 (670 例 ) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 呼 吸 器 胸 郭 および 縦 隔 障 害 26( 9.4) 9( 3.2) 9( 2.3) 35( 5.2) 鼻 出 血 10( 3.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 10( 1.5) 咳 嗽 7( 2.5) 0( 0.0) 0( 0.0) 7( 1.0) 口 腔 咽 頭 不 快 感 0( 0.0) 6( 2.2) 6( 1.5) 6( 0.9) 鼻 漏 5( 1.8) 0( 0.0) 0( 0.0) 5( 0.7) アレルギー 性 鼻 炎 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) 口 腔 咽 頭 痛 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 鼻 閉 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 呼 吸 困 難 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 過 換 気 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 上 気 道 の 炎 症 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 息 詰 まり 感 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) しゃっくり 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 鼻 部 不 快 感 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) くしゃみ 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 咽 喉 乾 燥 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 湿 性 咳 嗽 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 咽 喉 刺 激 感 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 感 染 症 および 寄 生 虫 症 30( 10.8) 3( 1.1) 3( 0.8) 33( 4.9) 鼻 咽 頭 炎 19( 6.8) 0( 0.0) 0( 0.0) 19( 2.8) 咽 頭 炎 4( 1.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 4( 0.6) インフルエンザ 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) 胃 腸 炎 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) ウイルス 性 胃 腸 炎 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) 中 耳 炎 1( 0.4) 1( 0.4) 1( 0.3) 2( 0.3) 外 耳 炎 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 鼻 炎 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 膿 痂 疹 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 口 腔 ヘルペス 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 麦 粒 腫 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) β 溶 血 性 レンサ 球 菌 感 染 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 手 足 口 病 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 膀 胱 炎 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 急 性 中 耳 炎 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 感 染 性 腸 炎 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) ヘルパンギーナ 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 急 性 扁 桃 炎 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) カンピロバクター 腸 感 染 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 憩 室 炎 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 帯 状 疱 疹 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 53

表 11: 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 ( 続 き) MedDRA Version 14.1 作 用 の 種 類 小 児 期 AD/HD 日 本 人 (278 例 ) 日 本 人 全 体 (278 例 ) 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体 (392 例 ) 合 計 (670 例 ) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 腎 および 尿 路 障 害 6( 2.2) 22( 7.9) 26( 6.6) 32( 4.8) 排 尿 困 難 1( 0.4) 18( 6.5) 21( 5.4) 22( 3.3) 尿 閉 0( 0.0) 2( 0.7) 3( 0.8) 3( 0.4) 蛋 白 尿 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 頻 尿 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 遺 尿 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 血 尿 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 排 尿 回 数 減 少 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 尿 路 障 害 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 生 殖 系 および 乳 房 障 害 6( 2.2) 17( 6.1) 19( 4.8) 25( 3.7) 勃 起 不 全 * 0( 0.0) 10( 7.4) 11( 5.7) 11( 2.6) 不 規 則 月 経 ** 1( 2.4) 1( 0.7) 1( 0.5) 2( 0.8) 射 精 障 害 * 0( 0.0) 2( 1.5) 2( 1.0) 2( 0.5) 自 発 陰 茎 勃 起 * 2( 0.8) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.5) 月 経 困 難 症 ** 1( 2.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.4) 月 経 遅 延 ** 0( 0.0) 1( 0.7) 1( 0.5) 1( 0.4) 陰 部 そう 痒 症 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 性 機 能 不 全 0( 0.0) 2( 0.7) 2( 0.5) 2( 0.3) 良 性 前 立 腺 肥 大 症 * 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 1( 0.2) 前 立 腺 炎 * 0( 0.0) 1( 0.7) 1( 0.5) 1( 0.2) 精 液 漏 * 0( 0.0) 1( 0.7) 1( 0.5) 1( 0.2) 生 殖 器 痛 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 血 管 障 害 4( 1.4) 15( 5.4) 17( 4.3) 21( 3.1) ほてり 2( 0.7) 11( 4.0) 11( 2.8) 13( 1.9) 高 血 圧 1( 0.4) 1( 0.4) 2( 0.5) 3( 0.4) 末 梢 冷 感 0( 0.0) 3( 1.1) 3( 0.8) 3( 0.4) 起 立 性 低 血 圧 0( 0.0) 1( 0.4) 2( 0.5) 2( 0.3) 充 血 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 筋 骨 格 系 および 結 合 組 織 障 害 10( 3.6) 3( 1.1) 6( 1.5) 16( 2.4) 背 部 痛 2( 0.7) 1( 0.4) 1( 0.3) 3( 0.4) 関 節 痛 2( 0.7) 1( 0.4) 1( 0.3) 3( 0.4) 四 肢 痛 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 筋 肉 痛 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 四 肢 不 快 感 0( 0.0) 1( 0.4) 2( 0.5) 2( 0.3) 筋 骨 格 痛 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 側 腹 部 痛 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 成 長 遅 延 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 筋 痙 縮 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 筋 力 低 下 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.3) 1( 0.1) 耳 および 迷 路 障 害 3( 1.1) 12( 4.3) 12( 3.1) 15( 2.2) 回 転 性 めまい 1( 0.4) 6( 2.2) 6( 1.5) 7( 1.0) 54

表 11: 日 本 人 及 びアジア 人 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 認 められたすべての 副 作 用 ( 続 き) MedDRA Version 14.1 作 用 の 種 類 小 児 期 AD/HD 日 本 人 (278 例 ) 日 本 人 全 体 (278 例 ) 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体 (392 例 ) 合 計 (670 例 ) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 耳 鳴 1( 0.4) 5( 1.8) 5( 1.3) 6( 0.9) 乗 物 酔 い 2( 0.7) 1( 0.4) 1( 0.3) 3( 0.4) 眼 障 害 14( 5.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 15( 2.2) 眼 そう 痒 症 6( 2.2) 0( 0.0) 0( 0.0) 6( 0.9) アレルギー 性 結 膜 炎 3( 1.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.4) 結 膜 炎 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 複 視 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 眼 瞼 痙 攣 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 瞬 目 過 多 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 眼 瞼 浮 腫 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 羞 明 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 霧 視 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 傷 害 中 毒 および 処 置 合 併 症 4( 1.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 4( 0.6) 挫 傷 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 擦 過 傷 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 節 足 動 物 刺 傷 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 創 傷 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 裂 傷 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 熱 傷 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 熱 中 症 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 肝 胆 道 系 障 害 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 肝 機 能 異 常 2( 0.7) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.3) 血 液 およびリンパ 系 障 害 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) リンパ 節 症 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 内 分 泌 障 害 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 甲 状 腺 炎 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 良 性 悪 性 および 詳 細 不 明 の 新 生 物 ( 嚢 胞 および ポリープを 含 む) 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 甲 状 腺 腺 腫 1( 0.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 社 会 環 境 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 汚 染 0( 0.0) 1( 0.4) 1( 0.3) 1( 0.1) 小 児 期 AD/HD の 臨 床 試 験 は 1 日 2 回 成 人 期 AD/HD の 臨 床 試 験 は 1 日 1 回 で 投 与 を 行 った *は 男 性 特 有 の 事 象 のため 男 性 の 例 数 を 分 母 とした (n=237: 小 児 期 AD/HD, n=135: 成 人 期 AD/HD 日 本 人, n=194: 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体, n=431: 合 計 ) **は 女 性 特 有 の 事 象 のため 女 性 の 例 数 を 分 母 とした (n=41: 小 児 期 AD/HD, n=143: 成 人 期 AD/HD 日 本 人, n=198: 成 人 期 AD/HD アジア 人 全 体, n=239: 合 計 ) 55

表 12: 小 児 期 AD/HD 患 者 及 び 成 人 期 AD/HD 患 者 において 発 現 状 況 に 差 異 が 認 められた 副 作 用 小 児 期 AD/HD 成 人 期 AD/HD MedDRA Version 14.0 アトモキセチン 群 (183 例 ) プラセボ 群 (62 例 ) アトモキセチン 群 (193 例 ) プラセボ 群 (195 例 ) 作 用 の 種 類 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 1 件 以 上 の 副 作 用 が 認 められた 症 例 数 93 (50.8) 19 (30.6) 142 (73.6) 57 (29.2) * 悪 心 13 (7.1) 3 (4.8) 78 (40.4) 7 (3.6) * 食 欲 減 退 27 (14.8) 2 (3.2) 44 (22.8) 2 (1.0) ** 口 内 乾 燥 0 (0.0) 0 (0.0) 20 (10.4) 5 (2.6) 小 児 期 AD/HD の 臨 床 試 験 は 1 日 2 回 成 人 期 AD/HD の 臨 床 試 験 は 1 日 1 回 で 投 与 を 行 った *Breslow-Day 検 定 により 小 児 成 人 期 間 で 統 計 学 的 に 有 意 であり かつ 小 児 期 又 は 成 人 期 におけるプラセボ 群 と 比 較 してアトモ キセチン 群 で 統 計 学 的 に 有 意 に 発 現 が 高 かった 事 象 **Breslow-Day 検 定 結 果 が 算 出 されず 小 児 期 又 は 成 人 期 のアトモキセチン 群 で 発 現 率 が 10% 以 上 で かつ 小 児 期 又 は 成 人 期 にお けるプラセボ 群 と 比 較 してアトモキセチン 群 で 統 計 学 的 に 有 意 に 発 現 が 高 かった 事 象 56

表 13: 日 本 人 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 における 用 量 別 の 副 作 用 アトモキセチン 群 プラセボ 群 ( 62 例 ) 0.5 mg/kg/ 日 ( 62 例 ) 1.2 mg/kg/ 日 ( 60 例 ) 1.8 mg/kg/ 日 ( 61 例 ) 全 体 ( 183 例 ) MedDRA/J Version 9.1 作 用 の 種 類 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 1 件 以 上 の 副 作 用 が 認 められた 症 例 数 19( 30.6) 25( 40.3) 35( 58.3) 32( 52.5) 92( 50.3) 神 経 系 障 害 5( 8.1) 9( 14.5) 15( 25.0) 15( 24.6) 39( 21.3) 頭 痛 3( 4.8) 5( 8.1) 8( 13.3) 8( 13.1) 21( 11.5) 傾 眠 3( 4.8) 3( 4.8) 6( 10.0) 8( 13.1) 17( 9.3) 浮 動 性 めまい 0( 0.0) 2( 3.2) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 1.1) 体 位 性 めまい 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 1( 1.6) 2( 1.1) 錯 感 覚 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 胃 腸 障 害 7( 11.3) 13( 21.0) 14( 23.3) 10( 16.4) 37( 20.2) 悪 心 3( 4.8) 4( 6.5) 5( 8.3) 4( 6.6) 13( 7.1) 腹 痛 2( 3.2) 4( 6.5) 3( 5.0) 1( 1.6) 8( 4.4) 嘔 吐 0( 0.0) 1( 1.6) 4( 6.7) 3( 4.9) 8( 4.4) 便 秘 0( 0.0) 4( 6.5) 0( 0.0) 1( 1.6) 5( 2.7) 下 痢 1( 1.6) 1( 1.6) 2( 3.3) 2( 3.3) 5( 2.7) 上 腹 部 痛 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 3.3) 1( 1.6) 3( 1.6) 腹 部 不 快 感 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 口 唇 炎 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 消 化 不 良 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 口 内 炎 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 歯 痛 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 流 涎 過 多 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 代 謝 および 栄 養 障 害 2( 3.2) 5( 8.1) 8( 13.3) 12( 19.7) 25( 13.7) 食 欲 減 退 2( 3.2) 3( 4.8) 6( 10.0) 12( 19.7) 21( 11.5) 食 欲 不 振 0( 0.0) 2( 3.2) 2( 3.3) 0( 0.0) 4( 2.2) 精 神 障 害 2( 3.2) 8( 12.9) 4( 6.7) 9( 14.8) 21( 11.5) 不 眠 症 1( 1.6) 1( 1.6) 0( 0.0) 3( 4.9) 4( 2.2) 攻 撃 性 0( 0.0) 2( 3.2) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 1.1) 怒 り 0( 0.0) 2( 3.2) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 1.1) 不 快 気 分 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 1( 1.6) 2( 1.1) 早 朝 覚 醒 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 3.3) 2( 1.1) 初 期 不 眠 症 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 1.7) 0( 0.0) 2( 1.1) チック 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 3.3) 2( 1.1) 感 情 不 安 定 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) 譫 妄 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 多 幸 気 分 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 敵 意 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 故 意 の 自 傷 行 為 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 中 期 不 眠 症 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 不 機 嫌 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 悪 夢 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) 睡 眠 障 害 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 自 殺 念 慮 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 気 分 変 動 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 57

表 13: 日 本 人 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 における 用 量 別 の 副 作 用 ( 続 き) アトモキセチン 群 プラセボ 群 ( 62 例 ) 0.5 mg/kg/ 日 ( 62 例 ) 1.2 mg/kg/ 日 ( 60 例 ) 1.8 mg/kg/ 日 ( 61 例 ) 全 体 ( 183 例 ) MedDRA/J Version 9.1 作 用 の 種 類 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 全 身 障 害 および 投 与 局 所 様 態 3( 4.8) 4( 6.5) 4( 6.7) 5( 8.2) 13( 7.1) 発 熱 1( 1.6) 2( 3.2) 2( 3.3) 1( 1.6) 5( 2.7) 易 刺 激 性 1( 1.6) 0( 0.0) 1( 1.7) 3( 4.9) 4( 2.2) 倦 怠 感 0( 0.0) 2( 3.2) 1( 1.7) 0( 0.0) 3( 1.6) 胸 部 不 快 感 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) 悪 寒 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 熱 感 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 口 渇 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 疲 労 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 4( 6.5) 4( 6.5) 4( 6.7) 3( 4.9) 11( 6.0) そう 痒 症 0( 0.0) 2( 3.2) 1( 1.7) 2( 3.3) 5( 2.7) 湿 疹 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 1( 1.6) 2( 1.1) 発 疹 1( 1.6) 1( 1.6) 1( 1.7) 0( 0.0) 2( 1.1) 蕁 麻 疹 1( 1.6) 0( 0.0) 2( 3.3) 0( 0.0) 2( 1.1) 皮 膚 炎 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 紅 斑 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 紅 色 汗 疹 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 慢 性 蕁 麻 疹 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 感 染 症 および 寄 生 虫 症 3( 4.8) 4( 6.5) 3( 5.0) 2( 3.3) 9( 4.9) 鼻 咽 頭 炎 1( 1.6) 2( 3.2) 1( 1.7) 2( 3.3) 5( 2.7) カンピロバクター 腸 感 染 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 感 染 性 腸 炎 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) ヘルパンギーナ 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) ヘルペス 性 歯 肉 口 内 炎 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) インフルエンザ 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 鼻 炎 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 麦 粒 腫 2( 3.2) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 臨 床 検 査 1( 1.6) 2( 3.2) 4( 6.7) 3( 4.9) 9( 4.9) 体 重 減 少 0( 0.0) 1( 1.6) 2( 3.3) 3( 4.9) 6( 3.3) 血 中 リン 増 加 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 心 電 図 QT 補 正 間 隔 延 長 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 尿 検 査 異 常 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 尿 中 赤 血 球 陽 性 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 呼 吸 器 胸 郭 および 縦 隔 障 害 0( 0.0) 3( 4.8) 1( 1.7) 4( 6.6) 8( 4.4) 鼻 漏 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 1.7) 1( 1.6) 3( 1.6) 鼻 出 血 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 1( 1.6) 2( 1.1) 咳 嗽 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 過 換 気 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) アレルギー 性 鼻 炎 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) くしゃみ 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 心 臓 障 害 0( 0.0) 3( 4.8) 1( 1.7) 0( 0.0) 4( 2.2) 動 悸 0( 0.0) 2( 3.2) 1( 1.7) 0( 0.0) 3( 1.6) 頻 脈 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 58

表 13: 日 本 人 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 における 用 量 別 の 副 作 用 ( 続 き) アトモキセチン 群 プラセボ 群 ( 62 例 ) 0.5 mg/kg/ 日 ( 62 例 ) 1.2 mg/kg/ 日 ( 60 例 ) 1.8 mg/kg/ 日 ( 61 例 ) 全 体 ( 183 例 ) MedDRA/J Version 9.1 作 用 の 種 類 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 発 現 例 数 (%) 眼 障 害 0( 0.0) 0( 0.0) 2( 3.3) 2( 3.3) 4( 2.2) アレルギー 性 結 膜 炎 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) 複 視 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 眼 瞼 浮 腫 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 羞 明 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) 傷 害 中 毒 および 処 置 合 併 症 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 1.7) 1( 1.6) 3( 1.6) 挫 傷 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) 擦 過 傷 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) 裂 傷 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 熱 傷 0( 0.0) 1( 1.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.5) 創 傷 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 耳 および 迷 路 障 害 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 1( 1.6) 2( 1.1) 乗 物 酔 い 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 回 転 性 めまい 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.6) 1( 0.5) 血 管 障 害 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 1( 1.6) 2( 1.1) ほてり 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 1( 1.6) 2( 1.1) 腎 および 尿 路 障 害 1( 1.6) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 遺 尿 1( 1.6) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 生 殖 系 および 乳 房 障 害 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 自 発 陰 茎 勃 起 0( 0.0) 0( 0.0) 1( 1.7) 0( 0.0) 1( 0.5) 59

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4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 1) 肝 機 能 障 害 黄 疸 肝 不 全 ( 頻 度 不 明 ): 肝 機 能 検 査 値 の 上 昇 を 伴 う 肝 機 能 障 害 黄 疸 肝 不 全 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 61

< 解 説 > 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 では 本 剤 投 与 後 の 肝 機 能 障 害 に 関 連 した 副 作 用 として 肝 機 能 異 常 0.7%(2/278 例 ) アラニン アミノトランスフェラーゼ(ALT) 増 加 0.7% (2/278 例 ) γ-グルタミルトランスフェラーゼ 増 加 0.4%(1/278 例 ) 肝 機 能 検 査 異 常 0.4%(1/278 例 )が 報 告 されています 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 (392 例 )( 日 本 人 患 者 278 例 を 含 む)では 本 剤 投 与 後 の 肝 機 能 障 害 に 関 連 した 副 作 用 として ALT 増 加 0.5%(2/392 例 )[ 日 本 人 患 者 では 0.7%(2/278 例 )] 血 中 ビリルビン 増 加 0.5%(2/392 例 ) [ 日 本 人 患 者 では 0.7%(2/278 例 )]が 報 告 されました 2004 年 10 月 時 点 の 外 国 市 販 後 データでは 本 剤 使 用 に 伴 い 体 質 特 異 性 と 考 えられる 薬 剤 性 肝 障 害 がごくまれに 認 められたことから 2004 年 12 月 に 米 国 添 付 文 書 が 改 訂 されましたので 本 邦 の 添 付 文 書 にも 注 意 喚 起 を 記 載 しました また 米 国 FDA が 発 行 した DRUG SAFETY NEWSLETTER (URL:http://www.fda.gov/cder/dsn/issues.htm)(Vol 2, No.1, 2009)に 外 国 で 本 剤 の 投 与 を 受 けて いる 患 者 において 2005 年 1 月 ~2008 年 3 月 の 期 間 中 FDA に 報 告 された 市 販 後 症 例 のうち 重 篤 な 肝 障 害 が 新 たに 6 例 (1 例 の 死 亡 例 を 含 む) 発 現 したことが 記 載 されています FDA ではこれらの 情 報 を 基 に 当 該 症 例 をレビューした 結 果 6 例 のうち 5 例 では 本 剤 の 服 薬 中 止 後 に 回 復 し 肝 臓 移 植 が 必 要 となることはなかった 旨 説 明 しています また 1 名 の 成 人 は 肝 臓 不 全 及 び 腎 臓 不 全 に より 死 亡 した 旨 説 明 しています 本 剤 が 死 亡 の 原 因 とはされていないこと 以 外 には 患 者 のプライバ シー 保 護 の 見 地 から 詳 しい 情 報 は 得 られておりません また 海 外 外 国 において 急 性 肝 不 全 に 関 する 症 例 が 報 告 されています 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 報 告 された 1 例 ( 表 14) 及 び 米 国 添 付 文 書 改 訂 の 根 拠 となった 1 例 ( 本 剤 の 再 投 与 によって 肝 機 能 障 害 が 再 発 した 外 国 の 症 例 ( 表 15)を 紹 介 し ます 本 剤 を 使 用 する 際 には 観 察 を 十 分 に 行 い 肝 機 能 検 査 値 の 上 昇 を 伴 う 肝 機 能 障 害 の 症 状 ( 黄 疸 嘔 気 倦 怠 感 嘔 吐 食 欲 不 振 等 )が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 って ください 62

表 14: 肝 機 能 障 害 ( 国 内 症 例 ) 性 年 齢 日 本 人 男 性 10 歳 未 満 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 (アトピー 性 皮 膚 炎 気 管 支 喘 息 アレルギ ー 性 鼻 炎 ) 投 与 量 発 現 時 期 0.5 mg/kg/ 日 10 mg/ 日 20 mg/ 日 30 mg/ 日 40 mg/ 日 610 日 後 経 過 等 本 剤 投 与 開 始 約 5 年 前 に 一 過 性 の 肝 機 能 障 害 の 既 往 歴 あり AD/HD に 対 し 本 剤 0.5 mg/kg/ 日 の 投 与 を 開 始 後 漸 増 し 574 日 後 ( 約 1 年 半 後 )に 本 剤 40 mg/ 日 を 開 始 本 剤 投 与 開 始 607 日 後 軽 度 の 発 熱 及 び 咳 嗽 が 発 現 本 剤 投 与 開 始 608 日 後 及 び 609 日 後 の 朝 アモキシシ リン 及 び L-カルボシステインを 2 回 投 与 本 剤 投 与 開 始 609 日 後 (1 年 8 ヵ 月 後 ) 腹 痛 が 発 現 翌 日 下 痢 及 び 嘔 吐 が 発 現 電 解 質 溶 液 500 ml 及 びメトクロ プラミド 1 ml による 治 療 を 受 け 嘔 吐 は 改 善 したが 肝 機 能 検 査 で 肝 機 能 障 害 (AST 500 ALT 554)の 発 現 を 認 め 入 院 となり 本 剤 を 含 む 全 内 服 薬 を 投 与 中 止 便 培 養 で 大 腸 菌 O18 及 びエンテロコッカス 属 が 検 出 され 合 併 症 のアトピー 症 状 及 び 多 動 性 障 害 が 悪 化 したため 電 解 質 溶 液 1000 ml 及 びグリチルリチン/ グリシン/L-システイン 20 ml による 治 療 を 開 始 ( 本 剤 投 与 中 止 9 日 後 まで 継 続 ) 本 剤 投 与 を 中 止 し 翌 日 に 肝 機 能 検 査 実 施 (AST 511 ALT 712) プロトロン ビン 時 間 12.5 秒 プロトロンビン 活 性 82.0% PT-INR 1.13 HBs 抗 原 陰 性 HAV 抗 体 IgM 陰 性 IgG 1290 mg/dl IgA 136 mg/dl IgM 78.8 mg/dl ロタウ イルス 抗 原 陰 性 アデノウイルス 陰 性 HAV 抗 体 陰 性 HBV 抗 体 陰 性 高 γ グロブリン 血 症 陰 性 本 剤 投 与 中 止 5 日 後 肝 機 能 検 査 実 施 容 態 は 安 定 し ており 症 状 なし 本 剤 投 与 中 止 7 日 後 チックが 出 現 サイトメガロウイルス IgM 抗 体 陰 性 IgG 抗 体 陽 性 EB ウイルス 陰 性 本 剤 投 与 中 止 8 日 後 鼻 出 血 が 発 現 本 剤 投 与 中 止 12 日 後 肝 機 能 検 査 を 実 施 し 検 査 値 が 安 定 しているため 退 院 となる 本 剤 を 含 む 全 内 服 薬 は 中 止 のままで 外 用 薬 ( 吉 草 酸 ベタメタゾ ン 及 びヘパリン 類 似 物 質 )は 継 続 された DLST 検 査 を 実 施 したところ プランルカスト 水 和 物 及 びフマル 酸 ケトチフェンでは 陰 性 本 剤 投 与 中 止 19 日 後 肝 機 能 検 査 実 施 し 検 査 値 の 改 善 を 認 め 抗 DNA 抗 体 及 び 抗 平 滑 筋 抗 体 陰 性 本 剤 投 与 中 止 23 日 後 DLST 検 査 を 実 施 プランルカスト 水 和 物 及 びフマル 酸 ケト チフェンで 陰 性 本 剤 で 疑 陽 性 アモキシシリン 及 び カルボシステインで 陽 性 であり 薬 剤 性 肝 機 能 障 害 と 診 断 本 剤 投 与 中 止 40 日 後 肝 機 能 障 害 は 回 復 した 63

項 目 投 与 334 日 前 投 与 15 日 前 投 与 538 日 後 投 与 610 日 後 中 止 日 中 止 1 日 後 中 止 2 日 後 中 止 5 日 後 中 止 9 日 後 中 止 12 日 後 中 止 15 日 後 AST(IU/L) 51 31 34 500 511 291 73 37 33 31 30 ALT(IU/L) 78 19 31 554 712 571 261 89 50 29 20 LDH(IU/L) 280 587 489 373 290 243 277 290 298 GGT(IU/L) 20 26 29 29 27 29 23 ALP(IU/L) 1067 1105 1125 1133 1048 1075 T-Bil(mg/dL) 0.4 0.5 0.4 0.4 0.4 0.5 D-Bil(mg/dL) 0.0 0.0 I-Bil(mg/dL) 0.4 0.5 併 用 薬 :アモキシシリン L-カルボシステイン 他 複 数 の 薬 剤 中 止 19 日 後 64

表 15: 肝 障 害 ( 外 国 症 例 ) 21) 性 年 齢 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 投 与 量 発 現 時 期 経 過 等 外 国 人 注 意 欠 陥 / 男 性 多 動 性 障 害 10 歳 代 ( 不 安 障 害 うつ 病 ) 併 用 薬 :セルトラリン 80 mg/ 日 3~4ヵ 月 後 及 び 再 開 5 週 間 後 肝 疾 患 なし 免 疫 系 疾 患 なし 最 近 の 手 術 旅 行 ア ルコールや 薬 物 の 使 用 なし 本 剤 用 量 は 40 mg を 1 日 2 回 服 用 開 始 から 3~4 ヵ 月 後 に 肝 障 害 の 症 状 ( 気 分 不 良 嗜 眠 から 右 側 腹 痛 ヘ 進 行 )が 出 現 したため 本 剤 及 び セルトラリンの 内 服 を 中 止 した 各 検 査 値 のピーク は ALT 1463( 基 準 範 囲 上 限 の 33 倍 ) AST 884( 基 準 範 囲 上 限 の 15 倍 ) 総 ビリルビン 1.8( 基 準 範 囲 上 限 の 1.5 倍 )であった アルカリホスファターゼ(ALP) は 正 常 値 であった ウイルスマーカー 抗 平 滑 筋 抗 体 抗 核 抗 体 (ANA)は 全 て 陰 性 であった 基 準 範 囲 を 超 えていた 肝 酵 素 の 値 は 投 与 中 止 から 2 ヵ 月 以 内 に 基 準 範 囲 内 に 回 復 した 患 者 は 本 剤 40 mg/ 日 を 内 服 再 開 後 5 週 間 以 内 に ALT AST 及 びビリルビンが 再 度 上 昇 したため 本 剤 は 中 止 された 本 剤 再 開 後 の 各 検 査 値 のピークは ALT 1640( 基 準 範 囲 上 限 の 37 倍 ) AST 2093( 基 準 範 囲 上 限 の 35 倍 ) 総 ビリルビン 18 ( 基 準 範 囲 上 限 の 16 倍 主 に 直 接 ビリルビンの 上 昇 ) であった 肝 生 検 の 結 果 では 巣 状 の 肝 細 胞 壊 死 を 伴 う 肝 炎 が 認 められた 今 回 も 肝 障 害 の 原 因 は 他 に 見 られなかった 本 剤 中 止 約 2 ヵ 月 後 に 再 び 肝 生 検 を 行 ったところ 肝 内 胆 汁 うっ 滞 と 炎 症 性 のリンパ 球 潤 浸 を 伴 う 肝 炎 が 認 められた 臨 床 検 査 で 基 準 範 囲 外 であ った 項 目 は 約 4 ヵ 月 半 で 徐 々に 基 準 範 囲 内 に 回 復 し た 二 度 目 に 本 剤 を 中 止 してから 約 10 ヵ 月 後 の 時 点 で 肝 酵 素 の 値 は 基 準 範 囲 内 であり 完 全 に 回 復 した 参 考 文 献 21) Bangs ME, Jin L, Zhang S, Desaiah D, Allen AJ, Read HA, et al. Hepatic events associated with atomoxetine treatment for attention-deficit hyperactivity disorder. Drug Saf. 2008;31(4):345-354.(CNS12597) 65

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4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 2) アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ): 血 管 神 経 性 浮 腫 蕁 麻 疹 等 のアナフィラキシーがあ らわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 67

< 解 説 > 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 (278 例 ) 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 (392 例 )では 重 篤 な 血 管 神 経 性 浮 腫 及 び 蕁 麻 疹 の 副 作 用 は 報 告 され ませんでした 外 国 の 臨 床 試 験 及 び 市 販 後 において 血 管 神 経 性 浮 腫 や 蕁 麻 疹 を 含 むアナフィラキ シーが 報 告 されています そのうち 蕁 麻 疹 水 疱 等 が 報 告 された 1 例 ( 表 16)と 血 管 性 浮 腫 が 報 告 された 1 例 ( 表 17)の 合 計 2 例 を 紹 介 します 血 管 神 経 性 浮 腫 蕁 麻 疹 等 のアナフィラキシーが 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 ってください 表 16: 蕁 麻 疹 水 疱 等 ( 外 国 症 例 ) 性 年 齢 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 投 与 量 発 現 時 期 経 過 等 外 国 人 女 性 年 齢 不 明 注 意 欠 陥 障 害 25 mg 2 日 後 患 者 の 病 歴 は レンサ 球 菌 B ぜんそく 及 びアレル ギーを 含 む 注 意 欠 陥 障 害 の 治 療 として 本 剤 25 mg の 投 与 開 始 治 療 開 始 日 に 患 者 は 腹 部 に 赤 色 の 発 疹 を 発 現 した 本 剤 投 与 開 始 1 日 後 の 治 療 において 患 者 はその 日 のう ちに 痒 みを 感 じた 報 告 が 行 われた 時 点 ( 本 剤 投 与 開 始 2 日 後 )において 患 者 は 全 身 に 巨 大 な 蕁 麻 疹 数 個 の 水 疱 筋 痙 攣 及 び 背 中 とつま 先 に 疼 痛 を 発 現 しており 悪 化 しているようにみえた 患 者 の 耳 は 紫 色 を 呈 しており 頭 皮 には 水 疱 が 見 られた 受 けた 治 療 は ジフェンヒドラミン 塩 酸 塩 及 びプレドニゾンを 含 む 結 果 として 症 状 は 回 復 しなかった 本 剤 の 投 与 は 中 止 された 併 用 薬 :クロナゼパム アモキシリン 三 水 和 物 不 特 定 の 経 口 避 妊 薬 表 17: 血 管 性 浮 腫 ( 外 国 症 例 ) 性 年 齢 外 国 人 男 性 10 歳 未 満 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 投 与 量 発 現 時 期 18 mg 1 日 後 併 用 薬 :リスペリドン バルプロ 酸 ナトリウム 経 過 等 AD/HD に 対 して 本 剤 18 mg/ 日 の 投 与 開 始 本 剤 治 療 のおそらく 2 日 後 発 声 困 難 口 腔 内 の 疼 痛 及 び 上 唇 の 腫 れを 伴 う 血 管 性 浮 腫 により 救 急 治 療 室 へと 搬 送 された 本 剤 の 投 与 は 中 止 された 血 管 性 浮 腫 は 回 復 した 薬 剤 師 は 関 連 性 について 言 及 しなかった 68

4. 副 作 用 (2) その 他 の 副 作 用 副 作 用 が 認 められた 場 合 には 必 要 に 応 じ 減 量 投 与 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 副 作 用 分 類 5% 以 上 1%~5% 未 満 1% 未 満 頻 度 不 明 消 化 器 精 神 神 経 系 悪 心 食 欲 減 退 腹 痛 嘔 吐 便 秘 口 渇 頭 痛 傾 眠 浮 動 性 めまい 下 痢 消 化 不 良 口 内 乾 燥 体 位 性 めまい 睡 眠 障 害 易 刺 激 性 不 快 気 分 不 眠 症 早 朝 覚 醒 型 不 眠 症 気 分 変 化 振 戦 抑 うつ 気 分 錯 感 覚 不 安 感 覚 鈍 麻 幻 覚 を 含 む 感 覚 障 害 うつ 病 攻 撃 性 リ ビドー 減 退 チック 激 越 落 ち 着 きのな さ 過 敏 症 そう 痒 症 発 疹 蕁 麻 疹 循 環 器 動 悸 頻 脈 血 圧 上 昇 心 拍 数 増 加 皮 膚 多 汗 症 皮 膚 炎 泌 尿 生 殖 器 排 尿 困 難 勃 起 不 全 その 他 体 重 減 少 胸 痛 無 力 症 疲 労 ほてり 悪 寒 味 覚 異 常 心 電 図 QT 延 長 失 神 生 殖 器 痛 尿 閉 月 経 困 難 症 射 精 障 害 不 規 則 月 経 前 立 腺 炎 頻 尿 結 膜 炎 胸 部 不 快 感 末 梢 冷 感 冷 感 筋 痙 縮 鼓 腸 びくびく 感 レイノー 現 象 潮 紅 持 続 勃 起 勃 起 時 疼 痛 射 精 不 能 精 巣 痛 オルガズム 異 常 尿 意 切 迫 散 瞳 69

< 解 説 > その 他 の 副 作 用 の 項 は 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 における 副 作 用 ( 長 期 継 続 投 与 試 験 終 了 時 ) 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 におけ る 副 作 用 の 発 現 状 況 更 に 企 業 中 核 データシート[Core Data Sheet (CDS)]の 記 載 状 況 に 基 づき 記 載 しました 副 作 用 の 頻 度 は 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 日 本 人 及 びア ジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 の 結 果 を 合 算 し 表 示 しました 外 国 のみで 発 現 した 事 象 については 頻 度 不 明 として 記 載 しました 以 下 に 副 作 用 の 一 部 を 解 説 します [ 小 児 期 及 び 成 人 期 ] チック 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 1.1%(3/278 例 )にチックが 認 められ 全 て 軽 度 でした 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において チッ クの 報 告 はされていません チック 又 はトゥレット 病 を 併 存 している 外 国 人 の 小 児 期 及 び 青 少 年 期 AD/HD 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 試 験 において チック 又 はトゥレット 病 の 悪 化 は 認 められ ませんでしたが 外 国 自 発 報 告 においては チック 又 はトゥレット 病 の 発 現 や 悪 化 が 報 告 されまし た しかし これら 外 国 自 発 報 告 の 情 報 からは 本 剤 との 因 果 関 係 を 考 察 することは 困 難 でした 心 電 図 QT 延 長 国 内 及 び 外 国 で 実 施 した 試 験 の 結 果 において 心 電 図 QT 補 正 間 隔 *の 平 均 変 化 量 と 本 剤 投 与 量 の 関 係 について 増 加 はみられたものの 統 計 学 的 に 有 意 な 正 の 相 関 関 係 は 認 められず 臨 床 的 に 問 題 と なるような 心 電 図 QT 補 正 間 隔 の 延 長 も 認 められませんでした 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 0.7%(2/278 例 )に 心 電 図 QT 延 長 が 認 められました また そのうち 241 例 において 心 電 図 QT 補 正 間 隔 の 解 析 を 行 ったところ 450 msec を 超 える 患 者 及 びベースラインから 60 msec 以 上 の 増 加 が 認 められた 症 例 がそれぞれ 1 例 認 められました ベースラインから 30 msec 以 上 増 加 した 患 者 の 割 合 は 20.3%でした 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 0.8%(3/392 例 )[ 日 本 人 患 者 では 1.1%(3/278 例 )]に 心 電 図 QT 延 長 が 認 められました 外 国 の 長 期 投 与 試 験 において 心 電 図 QT 補 正 間 隔 延 長 が 0.1%に 認 められました 評 価 期 間 6 ヵ 月 1 年 2 年 3 年 4 年 超 それぞれにおける 心 電 図 QT 補 正 間 隔 の 変 化 量 を 比 較 したところ 評 価 期 間 によって 大 きな 差 は 見 られませんでした 2002 年 11 月 26 日 から 2006 年 3 月 31 日 までの 外 国 の 自 発 報 告 においては 本 剤 投 与 と 時 間 的 関 連 のある 心 電 図 QT 間 隔 延 長 を 報 告 した 症 例 が 30 例 報 告 されました(2006 年 3 月 31 日 時 点 の 推 定 使 用 患 者 数 4,046,000 人 ) この 中 に 致 死 的 転 帰 または 重 篤 な 不 整 脈 は 報 告 されませんでした 30 例 中 2 例 では 臨 床 的 に 重 要 と 考 えられる 500 msec を 超 えたと 報 告 されましたが いずれの 患 者 にも QTc 延 長 を 来 す 危 険 因 子 が 存 在 しました 11 例 において QTc 間 隔 が 正 常 上 限 の 450 msec を 上 回 り ました 30 例 中 18 例 は 回 復 し そのうち 15 例 は 本 剤 服 用 中 止 後 に 回 復 しました 70

* QT 間 隔 は 心 拍 数 により 影 響 を 受 けるため QT 間 隔 の 補 正 には 心 拍 数 の 影 響 を 除 いた 方 法 が 好 ま しいと 考 えられています 一 般 によく 用 いられる Bazett 法 では 心 拍 数 増 加 に 際 して 過 大 な 補 正 とな り Fridericia 法 では 反 対 に 過 小 評 価 の 可 能 性 が 考 えられるため 対 象 患 者 のベースライン 値 を 用 い て 補 正 する Data driven 法 を 用 いて 補 正 しました 22) 参 考 文 献 22) Wernicke JF, Faries D, Girod D, Brown J, Gao H, Kelsey D, et al. Cardiovascular effects of atomoxetine in children, adolescents, and adults. Drug Saf. 2003;26(10):729-740.(CNS11254) レイノー 現 象 レイノー 現 象 は 寒 冷 刺 激 や 精 神 的 緊 張 などによって 誘 発 される 血 管 攣 縮 による 皮 膚 の 色 調 変 化 で 典 型 的 には 蒼 白 化 チアノーゼ( 紫 色 ) 発 赤 の 順 に 変 化 を 認 めます 時 に 指 先 のしびれ 感 や 痛 み を 伴 うことがあります 23) 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 と 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 においてレイノー 現 象 の 発 現 は 認 められませんでしたが 外 国 では 自 発 報 告 にて レイノー 現 象 の 発 現 が 認 められました 2002 年 11 月 26 日 から 2005 年 5 月 26 日 までのレイノー 現 象 を 含 む 末 梢 血 管 障 害 関 連 の 有 害 事 象 の 自 発 報 告 は 142 例 154 件 報 告 されました(2005 年 5 月 26 日 時 点 の 推 定 使 用 患 者 数 2,902,000 人 ) 142 例 のうち 103 例 は 末 梢 血 管 不 安 定 に 関 連 している 可 能 性 が 考 えられ うち 3 例 は 重 篤 例 でした レイノー 現 象 に 分 類 された 症 例 は 16 例 で うち 1 例 が 重 篤 例 でした 16 例 のうち 年 齢 情 報 は 13 例 から 得 られました 年 齢 分 布 は 5~58 歳 の 範 囲 で 平 均 年 齢 は 22.8 歳 中 央 値 は 15 歳 でした 壊 疽 又 は 外 科 的 介 入 などの 重 篤 な 転 帰 に 至 った 症 例 は ありませんでした 不 安 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 不 安 の 発 現 は 認 められませんでした 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 不 安 の 発 現 が 0.5%(2/392 例 )( 日 本 人 患 者 では 報 告 されませんでした) 報 告 されています また 外 国 人 の 不 安 障 害 ( 全 般 性 不 安 障 害 分 離 不 安 障 害 社 会 恐 怖 症 )を 併 存 している 小 児 期 及 び 青 少 年 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 試 験 24) 及 び 社 会 不 安 障 害 を 併 存 している 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 試 験 25) において プラセボに 比 較 して 本 剤 により 不 安 症 状 の 有 意 な 改 善 が 認 められました 参 考 文 献 23) 佐 藤 伸 一, 診 断 と 治 療. 2007: 95,9,1349-1354.(CNS30406) 24) Geller D, et al. Atomoxetine treatment for pediatric patients with attention-deficit/hype activity disorder with comorbid anxiety disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007: 46,9,1119-11127.(CNS12591) 25) Adler LA, et al. Atomoxetine treatment in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbid social anxiety disorder. Depression and Anxiety. 2009: 26,3,212-221.(CNS14158) 71

[ 小 児 期 ] 食 欲 減 退 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 及 び 最 長 4 年 間 投 与 した 長 期 継 続 投 与 試 験 において 食 欲 減 退 が 14.9%(36/241 例 ) 19) で 認 められましたが 約 90%が 軽 度 であり 投 与 継 続 により 有 症 率 ( 観 察 期 間 中 に 副 作 用 を 発 現 していた 症 例 数 の 割 合 )は 減 少 する 傾 向 にありました 19)26) 初 発 例 は 投 与 後 2 週 間 以 内 に 多 く 発 現 しており その 後 減 少 する 傾 向 が 認 められました 26) 食 欲 減 退 の 発 現 後 88.5%(46/52 件 )が 処 置 なし 11.5%(6/52 件 )が 本 剤 減 量 の 処 置 を 施 しました 観 察 終 了 時 点 の 転 帰 では 82.7%が 消 失 しました 食 欲 減 退 の 発 現 後 9.6%(5/52 件 )が 3 日 以 内 に 消 失 し 48.1%(25/52 件 )で 持 続 期 間 が 29 日 以 上 でした 26) 悪 心 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 及 び 最 長 4 年 間 投 与 した 長 期 継 続 投 与 試 験 において 悪 心 が 10.4%(25/241 例 )で 認 められましたが すべてが 軽 度 であり 投 与 継 続 により 有 症 率 は 減 少 する 傾 向 にありました 19)26) 初 発 例 は 投 与 後 2 週 間 以 内 に 多 く 発 現 しており その 後 減 少 する 傾 向 が 認 められました 26) 悪 心 の 発 現 後 78.6%(33/42 件 )が 処 置 なし 7.1%(3/42 件 )が 処 置 薬 投 与 14.3%(6/42 件 )が 本 剤 減 量 の 処 置 を 施 しました 観 察 終 了 時 点 の 転 帰 では 97.6% 以 上 が 消 失 しました 悪 心 の 発 現 後 61.9%(26/42 件 )が 3 日 以 内 に 消 失 し 21.4%(9/42 件 )の 悪 心 の 持 続 期 間 は 29 日 以 上 でした 26) 頭 痛 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 及 び 最 長 4 年 間 投 与 した 長 期 継 続 投 与 試 験 において 頭 痛 が 24.1%(58/241 例 )で 認 められましたが 約 90%が 軽 度 であり 投 与 継 続 により 有 症 率 は 減 少 する 傾 向 にありました 19)26) 初 発 例 は 投 与 後 2 週 間 以 内 に 多 く 発 現 しており その 後 減 少 する 傾 向 が 認 められました 26) 頭 痛 の 発 現 後 53.1%(76/143 件 )が 処 置 なし 41.3%(59/143 件 )が 処 置 薬 投 与 2.8%(4/143 件 )が 本 剤 減 量 の 処 置 2.8%(4/143 件 ) が 本 剤 減 量 及 び 処 置 薬 投 与 を 施 しました 観 察 終 了 時 点 の 転 帰 では 95.8%が 消 失 しました 頭 痛 の 発 現 後 74.8%(107/143 件 )が 3 日 以 内 に 消 失 し 頭 痛 は 速 やかに 消 失 する 傾 向 が 認 められまし た 26) 72

傾 眠 日 本 人 の 小 児 期 AD/HD 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 及 び 最 長 4 年 間 投 与 した 長 期 継 続 投 与 試 験 において 傾 眠 が 14.9%(36/241 例 )で 認 められましたが 約 90%が 軽 度 であり 投 与 継 続 により 有 症 率 は 減 少 する 傾 向 にありました 19)26) 初 発 例 は 投 与 後 2 週 間 以 内 に 多 く 発 現 しており その 後 減 少 する 傾 向 が 認 められました 26) 傾 眠 の 発 現 後 80%(32/40 件 )が 処 置 なし 20%(8/40 件 )が 本 剤 減 量 の 処 置 を 施 しました 観 察 終 了 時 点 の 転 帰 では 80%が 消 失 しま した 傾 眠 の 発 現 後 12.5%(5/40 件 )が 3 日 以 内 に 消 失 し 50.0%(20/40 件 )の 傾 眠 の 持 続 期 間 は 29 日 以 上 でした 26) 参 考 文 献 19) 後 藤 太 郎, 他. 日 本 人 小 児 期 及 び 青 年 期 AD/HD に 対 する atomoxetine の 最 長 4 年 間 の 長 期 継 続 投 与 非 盲 検 試 験 における 有 効 性 及 び 安 全 性 臨 床 精 神 薬 理. 2010,13(9):1759-1770. (CNS13666) 26) 平 田 祐 子, 他. 日 本 人 小 児 および 青 年 期 の ADHD 患 者 におけるアトモキセチンの 副 作 用 の 発 現 傾 向 : 発 現 後 の 副 作 用 持 続 期 間 および 転 帰 に 関 する 追 加 解 析 日 本 児 童 青 年 精 神 医 学 会 第 52 回 総 会. 2011, [ 成 人 期 ] 食 欲 減 退 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 及 び 日 本 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 長 期 継 続 投 与 試 験 において 食 欲 減 退 が 14.6%(34/233 例 ) に 認 められました 食 欲 減 退 の 発 現 後 94.7%(36/38 件 )が 処 置 なし 2.6%(1/38 件 )が 処 置 薬 投 与 2.6%(1/38 件 )が 本 剤 減 量 の 処 置 を 施 しました 観 察 終 了 時 点 の 転 帰 では 92.1%が 消 失 しま した 食 欲 減 退 の 発 現 後 10.5%(4/38 件 )が 3 日 以 内 に 消 失 し 71.1%(27/38 件 )で 持 続 期 間 が 29 日 以 上 でした 悪 心 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 及 び 日 本 人 の 成 人 期 AD/HD 患 者 を 対 象 とした 長 期 継 続 投 与 試 験 において 悪 心 が 55.4%(129/233 例 )に 認 められました 悪 心 の 発 現 後 81.8%(108/132 件 )が 処 置 なし 4.5%(6/132 件 )が 処 置 薬 投 与 11.4%(15/132 件 )が 本 剤 減 量 の 処 置 2.3%(3/132 件 )が 本 剤 減 量 及 び 処 置 薬 投 与 を 施 しました 観 察 終 了 時 点 の 転 帰 では 93.2%が 消 失 しました 悪 心 の 発 現 後 14.4%(19/132 件 )が 3 日 以 内 に 消 失 し 56.8%(75/132 件 )で 持 続 期 間 が 29 日 以 上 でした 73

74

5. 高 齢 者 への 投 与 高 齢 者 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない 6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない また 動 物 実 験 (ラット)において 胎 盤 通 過 性 が 認 められている ] (2) 授 乳 中 の 婦 人 には 本 剤 投 与 中 は 授 乳 を 避 けさせること [ 動 物 実 験 (ラット)にお いて 乳 汁 中 への 移 行 が 認 められている ] 75

< 解 説 > 高 齢 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 は 実 施 されていないことから 高 齢 者 での 有 効 性 安 全 性 は 確 立 され ていません < 解 説 > 妊 娠 ラットに 50 mg/kg の 14 C-アトモキセチン 塩 酸 塩 を 経 口 投 与 した 結 果 アトモキセチン 又 はその 代 謝 物 が 胎 盤 を 通 過 し 胎 児 曝 露 をもたらすことが 示 されています 動 物 (ラット ウサギ)を 対 象 とした 毒 性 試 験 の 結 果 アトモキセチンの 胎 児 に 対 する 直 接 的 な 有 害 作 用 は 認 められていませんが ヒトにおいて 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 されていないた め 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 するようにしてください 注 なお 米 国 における 添 付 文 書 では 妊 娠 カテゴリーは C ) です 注 )カテゴリーC: 動 物 実 験 で 胎 児 への 有 害 作 用 ( 催 奇 形 性 胚 致 死 又 はその 他 )が 示 され かつ 対 照 群 を 設 定 した 女 性 での 試 験 がないもの あるいは 女 性 での 試 験 及 び 動 物 実 験 がないもので あり 薬 剤 は 潜 在 的 な 利 益 が 胎 児 への 潜 在 的 なリスクを 上 回 る 場 合 にのみ 投 与 すること < 解 説 > 授 乳 中 ラットに 50 mg/kg の 14 C-アトモキセチン 塩 酸 塩 を 単 回 経 口 投 与 した 結 果 アトモキセチン 又 はその 代 謝 物 の 乳 汁 中 への 移 行 が 認 められています ヒトにおいて 乳 児 が 母 乳 を 介 してアトモキセチン 又 はその 代 謝 物 に 曝 露 される 可 能 性 は 否 定 でき ないため 授 乳 中 の 婦 人 には 本 剤 投 与 中 は 授 乳 を 避 けさせるようにしてください なお アトモキセチン 又 はその 代 謝 物 のヒト 母 乳 中 への 移 行 については 不 明 です 76

7. 小 児 等 への 投 与 (1) 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 6 歳 未 満 の 幼 児 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 して いない [6 歳 未 満 の 小 児 等 を 対 象 とした 試 験 は 実 施 されていない ] (2) 投 与 初 期 に 体 重 増 加 の 抑 制 成 長 遅 延 が 報 告 されている [ 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ] 8. 過 量 投 与 徴 候 症 状 : 過 量 投 与 時 には 痙 攣 QT 延 長 傾 眠 興 奮 運 動 亢 進 異 常 行 動 消 化 器 症 状 散 瞳 頻 脈 口 渇 浮 動 性 めまい 振 戦 及 び 血 圧 上 昇 等 が 認 められている また 本 剤 及 び 他 剤 を 同 時 に 過 量 投 与 した 場 合 には 死 亡 例 も 報 告 されている 処 置 : 気 道 を 確 保 し 心 機 能 やバイタルサインのモニターを 行 い 適 切 な 対 症 療 法 を 行 う こと 必 要 に 応 じて 胃 洗 浄 又 は 活 性 炭 の 投 与 を 行 うこと なお 本 剤 は 蛋 白 結 合 率 が 高 い ため 透 析 は 有 効 ではない 77

< 解 説 > 6 歳 未 満 の AD/HD 患 者 を 対 象 とした 国 内 及 び 外 国 臨 床 試 験 は 実 施 していないため 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 立 していないことから 設 定 しました < 解 説 > 国 内 及 び 外 国 臨 床 試 験 において 投 与 初 期 に 体 重 増 加 の 抑 制 成 長 遅 延 が 報 告 18), 19) されているこ とから 設 定 しました 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (9) の 項 (37~38 ページ)をご 参 照 ください 参 考 文 献 18) Spencer TJ, Kratochvil CJ, Sangal RB, Saylor KE, Bailey CE, Dunn DW, et al. Effects of atomoxetine on growth in children with Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder following up to five years of treatment.. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17(5):689-99. (CNS12558) 19) 後 藤 太 郎, 他. 日 本 人 小 児 期 及 び 青 年 期 AD/HD に 対 する atomoxetine の 最 長 4 年 間 の 長 期 継 続 投 与 非 盲 検 試 験 における 有 効 性 及 び 安 全 性 臨 床 精 神 薬 理. 2010,13(9):1759-1770. (CNS13666) < 解 説 > (1) 徴 候 症 状 外 国 自 発 報 告 の 内 容 から 本 剤 の 急 性 又 は 長 期 的 な 過 量 投 与 に 伴 う 最 も 一 般 的 な 症 状 は 軽 度 から 中 等 度 の 傾 眠 興 奮 運 動 亢 進 異 常 行 動 消 化 器 症 状 散 瞳 頻 脈 口 渇 浮 動 性 めまい 振 戦 及 び 血 圧 上 昇 等 の 交 感 神 経 興 奮 に 付 随 する 症 状 でした なお 本 剤 の 過 量 投 与 によって 痙 攣 発 作 QT 延 長 を 発 現 した 症 例 も 報 告 されています また 本 剤 及 び 他 剤 を 同 時 に 急 性 過 量 投 与 した 場 合 には 死 亡 例 も 報 告 されています (2) 処 置 気 道 を 確 保 し 心 機 能 やバイタルサインのモニターを 行 いながら 適 切 な 対 症 療 法 を 行 ってください 投 与 直 後 であれば 胃 洗 浄 を 行 ってください また 活 性 炭 投 与 により 本 剤 の 吸 収 が 抑 えられる 場 合 があります なお 本 剤 の in vitro ヒト 血 漿 蛋 白 結 合 率 は 約 98%であり 蛋 白 結 合 率 が 高 いため 透 析 は 有 用 で はありません 78

9. 適 用 上 の 注 意 カプセル (1) 薬 剤 交 付 時 PTP 包 装 の 薬 剤 は PTP シートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 すること [PTP シートの 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 を 起 こして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている ] (2) 眼 球 刺 激 性 があるため カプセル 剤 を 開 けて 使 用 しないよう 指 導 すること カプセル 内 容 物 が 眼 球 に 付 着 した 場 合 はすぐに 水 で 洗 浄 し 医 師 に 相 談 するよう 指 導 すること ま た 手 やその 他 の 付 着 した 可 能 性 のある 箇 所 は すぐ 水 で 洗 浄 するよう 指 導 すること 内 用 液 (1) 投 与 経 路 内 服 用 にのみ 使 用 させること (2) 薬 剤 交 付 時 本 剤 を 希 釈 しないこと 本 剤 は 瓶 包 装 品 のまま 交 付 すること やむを 得 ず 本 剤 を 小 分 けする 場 合 は 本 剤 の 専 用 容 器 を 使 用 すること また 患 者 ( 小 児 の 場 合 に は 患 者 及 び 保 護 者 又 はそれに 代 わる 適 切 な 者 )に 対 し 本 剤 に 添 付 されている 使 用 説 明 書 を 渡 し 服 用 方 法 を 指 導 すること (3) 保 存 時 小 児 の 手 の 届 かない 所 に 保 管 するよう 指 導 すること (4) 眼 球 刺 激 性 があるため 内 用 液 が 眼 球 に 付 着 した 場 合 はすぐに 水 で 洗 浄 し 医 師 に 相 談 するよう 指 導 すること また 手 やその 他 の 付 着 した 可 能 性 のある 箇 所 は すぐ 水 で 洗 浄 するよう 指 導 すること 79

< 解 説 > 平 成 8 年 3 月 27 日 付 日 薬 連 発 第 240 号 平 成 8 年 4 月 18 日 付 日 薬 連 発 第 304 号 による 業 界 申 し 合 わせの 統 一 文 面 より 記 載 しました < 解 説 > ウサギを 用 いた 眼 刺 激 性 試 験 において アトモキセチン 塩 酸 塩 50 mg を 片 眼 に 単 回 点 眼 した 結 果 重 度 で 非 可 逆 性 の 眼 障 害 ( 角 膜 混 濁 高 度 虹 彩 炎 結 膜 炎 )が 点 眼 1 時 間 以 内 に 発 現 しています 眼 球 刺 激 性 があるため カプセル 剤 を 開 けて 使 用 しないよう 指 導 してください カプセル 内 容 物 が 眼 球 に 付 着 した 場 合 はすぐに 水 で 洗 浄 し 医 師 に 相 談 するよう 指 導 してください また 手 やその 他 の 付 着 した 可 能 性 のある 箇 所 は すぐに 水 で 洗 浄 するよう 指 導 してください < 解 説 > 本 剤 は 小 児 の 誤 飲 を 防 ぐため キャップを 下 に 押 し 回 して 開 けるチャイルドレジスタンス 構 造 か つ 製 品 の 安 定 性 保 持 のため 褐 色 ガラス 瓶 製 の 容 器 を 採 用 しております また 服 用 量 を 正 確 に 計 量 するため 専 用 の 投 与 補 助 具 が 同 梱 されております そのため 原 則 として 瓶 包 装 品 のまま 交 付 してください 本 剤 を 患 者 ( 小 児 の 場 合 には 患 者 及 び 保 護 者 又 はそれに 代 わる 適 切 な 者 )に 交 付 す る 際 使 用 説 明 書 をよく 読 み 同 梱 されている 投 与 補 助 具 を 使 用 して 正 確 に 薬 液 を 量 り 服 用 するよ う 指 導 してください やむを 得 ず 本 剤 を 小 分 けして 交 付 する 場 合 は 本 剤 の 専 用 容 器 のみを 小 分 け 用 容 器 として 使 用 し 添 付 の 投 与 補 助 具 を 使 用 して 計 量 するよう 指 導 してください なお 本 剤 は 希 釈 時 の 安 定 性 を 確 認 しておらず 希 釈 せず 原 液 のまま 交 付 してください < 解 説 > 平 成 25 年 1 月 4 日 付 薬 食 総 発 0104 第 4 号 薬 食 安 発 0104 第 3 号 医 薬 品 等 の 誤 飲 防 止 対 策 の 徹 底 について )により 事 業 者 等 は 小 児 のいたずらや 誤 使 用 により 事 故 が 生 じないような 対 策 を 施 した 製 品 開 発 に 努 めること が 求 められております 本 剤 は 小 児 が 飲 みやすいように 味 付 けし てある 薬 剤 であることから 記 載 しました < 解 説 > 9. 適 用 上 の 注 意 カプセル 剤 の(2)の 項 参 照 80

10. その 他 の 注 意 カプセル (1) 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 11 試 験 及 び 遺 尿 症 患 者 における 1 試 験 の 計 12 試 験 )の 併 合 解 析 において プラセボ 投 与 群 に 対 して 本 剤 投 与 群 では 投 与 初 期 の 自 殺 念 慮 のリスクが 大 きかったとの 報 告 がある( 本 剤 投 与 群 5/1357(0.37%) プラセボ 投 与 群 0/851(0%)) なお これらの 試 験 にお いて 既 遂 例 は 認 められなかった また AD/HD に 併 存 する 精 神 系 疾 患 は 自 殺 念 慮 自 殺 行 動 のリスクの 増 加 に 関 連 しているとの 外 国 の 報 告 がある 内 用 液 (1) 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 11 試 験 及 び 遺 尿 症 患 者 における 1 試 験 の 計 12 試 験 )の 併 合 解 析 において プラセボ 投 与 群 に 対 してアトモキセチン 投 与 群 では 投 与 初 期 の 自 殺 念 慮 のリスクが 大 きかったとの 報 告 がある(アトモキセチン 投 与 群 5/1357(0.37%) プラセボ 投 与 群 0/851(0%)) なお これらの 試 験 において 既 遂 例 は 認 められなかった また AD/HD に 併 存 する 精 神 系 疾 患 は 自 殺 念 慮 自 殺 行 動 のリスクの 増 加 に 関 連 しているとの 外 国 の 報 告 がある カプセル (2) 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 11 試 験 )の 併 合 解 析 において 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 21/1308(1.6%) プラセボ 投 与 群 9/806(1.1%)であった 日 本 及 び 外 国 の 成 人 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 9 試 験 )の 併 合 解 析 において 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 6/1697(0.35%) プラセボ 投 与 群 4/1560(0.26%)であった 内 用 液 (2) 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 11 試 験 )の 併 合 解 析 において 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 率 はアトモキセチン 投 与 群 21/1308 (1.6%) プラセボ 投 与 群 9/806(1.1%)であった 日 本 及 び 外 国 の 成 人 を 対 象 とした プラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 9 試 験 )の 併 合 解 析 において 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 率 はアトモキセチン 投 与 群 6/1697(0.35%) プラセボ 投 与 群 4/1560 (0.26%)であった 81

< 解 説 > 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (3) の 項 (29~32 ぺージ)をご 参 照 ください < 解 説 > 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (4) の 項 (33~34 ぺージ)をご 参 照 ください 82

10. その 他 の 注 意 カプセル 内 用 液 共 通 (3) 国 内 外 の 臨 床 試 験 データの 併 合 解 析 において 小 児 及 び 成 人 の 5.9~11.6%に 血 圧 上 昇 ( 収 縮 期 20 mmhg 以 上 拡 張 期 15 mmhg 以 上 ) 又 は 心 拍 数 増 加 (20 bpm 以 上 )が 認 められ たとの 報 告 がある 4) [ 禁 忌 慎 重 投 与 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ] カプセル (4) 幼 若 ラットにアトモキセチン 1 10 及 び 50 mg/kg を 約 75 日 間 反 復 投 与 したところ 1 mg/kg 以 上 で 性 成 熟 のわずかな 遅 延 10 mg/kg 以 上 で 精 巣 上 体 尾 部 重 量 の 低 下 及 び 精 巣 上 体 中 の 精 子 数 減 少 が 見 られたが 性 成 熟 後 の 生 殖 能 や 受 胎 能 に 影 響 はなかった ラッ トで 生 じたこれらの 変 化 は 軽 度 であったが そのときの 血 漿 中 濃 度 (AUC)を 臨 床 最 大 用 量 投 与 時 (1.8 mg/kg)の AUC と 比 較 すると 1 mg/kg では 最 大 で 0.2 倍 (CYP2D6 通 常 活 性 EM) 又 は 0.02 倍 (CYP2D6 活 性 欠 損 PM) 10 mg/kg では 最 大 で 1.9 倍 (EM) 又 は 0.2 倍 (PM)であり 臨 床 用 量 での 安 全 域 は 確 保 されていない なお 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 患 者 において 第 二 次 性 徴 に 対 する 影 響 を 調 べた 臨 床 試 験 では 本 剤 投 与 の 性 成 熟 に 対 する 影 響 は 示 唆 されなかった 内 用 液 (4) 幼 若 ラットにアトモキセチン 1 10 及 び 50 mg/kg を 約 75 日 間 反 復 投 与 したところ 1 mg/kg 以 上 で 性 成 熟 のわずかな 遅 延 10 mg/kg 以 上 で 精 巣 上 体 尾 部 重 量 の 低 下 及 び 精 巣 上 体 中 の 精 子 数 減 少 が 見 られたが 性 成 熟 後 の 生 殖 能 や 受 胎 能 に 影 響 はなかった ラッ トで 生 じたこれらの 変 化 は 軽 度 であったが そのときの 血 漿 中 濃 度 (AUC)を 臨 床 最 大 用 量 投 与 時 (1.8 mg/kg)の AUC と 比 較 すると 1 mg/kg では 最 大 で 0.2 倍 (CYP2D6 通 常 活 性 EM) 又 は 0.02 倍 (CYP2D6 活 性 欠 損 PM) 10 mg/kg では 最 大 で 1.9 倍 (EM) 又 は 0.2 倍 (PM)であり 臨 床 用 量 での 安 全 域 は 確 保 されていない なお 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 患 者 において 第 二 次 性 徴 に 対 する 影 響 を 調 べた 臨 床 試 験 ではアトモキセチ ン 投 与 の 性 成 熟 に 対 する 影 響 は 示 唆 されなかった 83

< 解 説 > 禁 忌 3. の 項 (11~12 ぺージ) 1. 慎 重 投 与 (6) の 項 (21~22 ぺージ) 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (7)(8) の 項 (35~36 ぺージ)をご 参 照 ください 参 考 文 献 4) 社 内 資 料 :Analysis of the Changes in Hemodynamic Parameters of Blood Pressure and Heart Rate Associated with Atomoxetine Treatment in Pediatric and Adult Patients with ADHD in Clinical Trials and in Healthy Adult Subjects who are CYP-2D6 Poor Metabolizers. < 解 説 > 10 日 齢 の 幼 若 ラットにアトモキセチン 塩 酸 塩 (1 10 及 び 50 mg./kg/ 日 )を 反 復 投 与 した 結 果 1 mg/kg 以 上 で 性 成 熟 ( 膣 開 口 及 び 包 皮 分 離 の 発 現 日 )のわずかな 遅 延 (1.3~2.6 日 )が 認 められました しかし 最 終 的 にすべてのラットが 性 成 熟 に 達 し 膣 及 び 包 皮 / 陰 茎 亀 頭 の 形 成 異 常 は 認 められず 性 周 期 や 生 殖 器 官 に 対 する 形 態 学 的 異 常 も 観 察 されませんでした また 精 巣 上 体 尾 部 の 重 量 は 10 及 び 50 mg/kg 群 でそれぞれ 14% 及 び 25% 低 下 し 精 巣 上 体 尾 部 の 総 精 子 数 は 10 及 び 50 mg/kg 群 で それぞれ 13% 及 び 24% 減 少 しました しかし 性 的 発 育 期 及 び 交 配 期 間 を 通 してアトモキセチン 塩 酸 塩 を 投 与 した 結 果 生 殖 能 受 胎 能 ともに 変 化 は 認 められませんでした 27) ラットで 生 じたこれ らの 変 化 は 軽 度 でしたが そのときの 血 漿 中 濃 度 (AUC)を 臨 床 最 大 用 量 投 与 時 (1.8 mg/kg)の AUC と 比 較 すると 1 mg/kg では 最 大 で 0.2 倍 (EM) 又 は 0.02 倍 (PM) 10 mg/kg では 最 大 で 1.9 倍 (EM) 又 は 0.2 倍 (PM)であり 臨 床 用 量 での 安 全 域 は 確 保 されていません アトモキセチン 塩 酸 塩 の 作 用 部 位 であるノルアドレナリン 作 動 性 神 経 は ラットにおいて 精 子 輸 送 過 程 及 び 春 機 発 動 に 関 与 するとされています 28) そのため 精 巣 上 体 への 影 響 は 精 子 の 成 熟 過 程 への 影 響 ではなく 精 巣 上 体 での 精 子 輸 送 を 薬 理 学 的 に 促 進 した 可 能 性 が 考 えられますが ヒトに おいて 同 様 の 作 用 が 発 現 するかは 不 明 です なお 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 において 第 二 次 性 徴 に 対 する 影 響 を 評 価 した 結 果 本 剤 投 与 の 性 成 熟 に 対 する 影 響 は 示 唆 されていません 参 考 文 献 27) Tizzano JP, Childers DH, Griffey KI, Hoog JF, Johnson JA, Kimball JR, et al. Nonclinical pediatric testing of tomoxetine: toxicity, reproduction/fertility and neurobehavioral studies in young Fischer 344 rats. Neurotoxicol Teratol. 2001;23(3):295,NBTS 57.(CNS12675) 28) Ojeda SR, Urbanski HF. 1994. Puberty in the Rat. In: Knobil E, Neill JD, editors. The Physiology of Reproduction. Second Edition. New York: Raven Press Ltd. p 363-408.(CNS12709) 84

カプセル 内 用 液 共 通 (5) 妊 娠 ウサギに 器 官 形 成 期 を 通 じてアトモキセチンを 経 口 投 与 した 3 試 験 のうち 1 試 験 に おいて 最 高 用 量 の 100 mg/kg で 生 存 胎 児 数 の 減 少 早 期 吸 収 胚 の 増 加 総 頚 動 脈 起 始 異 常 と 鎖 骨 下 動 脈 欠 損 の 発 現 率 の 微 増 が 認 められたが これらの 変 化 は 背 景 データの 範 囲 内 であった この 用 量 では 軽 度 の 体 重 増 加 の 抑 制 及 び 摂 餌 量 の 低 下 等 の 母 体 毒 性 も 認 め られており このときの AUC は 臨 床 最 大 用 量 投 与 時 (1.8 mg/kg)の AUC と 比 較 すると 2.6 倍 (EM) 又 は 0.3 倍 (PM)であった なお これらの 所 見 が 認 められたのは 3 試 験 のうち 1 試 験 であり アトモキセチン 投 与 との 関 連 性 及 びヒトへの 外 挿 性 は 不 明 である 85

< 解 説 > ウサギの 胚 胎 児 発 生 に 関 する 試 験 を 3 試 験 実 施 し そのうち 1 試 験 で 胎 児 生 存 率 及 び 雌 胎 児 体 重 の 軽 度 な 低 下 及 び 心 臓 及 び 大 血 管 における 異 常 の 発 現 率 のわずかな 増 加 が 認 められましたが その 変 化 の 程 度 は 軽 度 かつ 概 して 背 景 データの 範 囲 内 であったこと 更 に 再 現 性 が 得 られなかったこと から アトモキセチン 塩 酸 塩 の 投 与 との 関 連 性 及 びヒトへの 外 挿 性 は 不 明 です 86

劇 薬 処 方 せん 医 薬 品 ストラテラ カプセル の 概 要 販 売 名 一 般 名 組 成 性 状 ( 注 意 - 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること) ( 詳 細 は 添 付 文 書 をご 参 照 ください) ストラテラカプセル 5 mg 1 122100AMX00644 ストラテラカプセル 10 mg 2 222100AMX00645 和 名 : 承 認 番 号 ストラテラカプセル 25 mg 3 322100AMX00646 ストラテラカプセル 40 mg 4 422300AMX01160 洋 名 : Strattera 1232009 年 6 月 薬 価 基 準 収 載 年 月 42012 年 5 月 アトモキセチン 塩 酸 塩 1232009 年 6 月 和 名 : 販 売 開 始 年 月 42012 年 8 月 洋 名 : Atomoxetine Hydrochloride 国 際 誕 生 年 月 2002 年 11 月 販 売 名 ストラテラカプセル 5 mg ストラテラカプセル 10 mg ストラテラカプセル 25 mg ストラテラカプセル 40 mg 成 分 含 量 アトモキセチン 塩 酸 アトモキセチン 塩 酸 アトモキセチン 塩 酸 塩 アトモキセチン 塩 酸 塩 (1 カプ 塩 5.71 mg(アトモキ 塩 11.43 mg(アトモキ 28.57 mg(アトモキセチ 45.71 mg(アトモキセチ セル 中 ) セチンとして 5 mg) セチンとして 10 mg) ンとして 25 mg) ンとして 40 mg) 内 容 物 : 内 容 物 : 内 容 物 : 内 容 物 : 部 分 アルファー 化 デ 部 分 アルファー 化 デ 部 分 アルファー 化 デン 部 分 アルファー 化 デン ンプン ジメチルポリ ンプン ジメチルポリ プン ジメチルポリシロ プン ジメチルポリシロ 添 加 物 シロキサン( 内 服 用 ) シロキサン( 内 服 用 ) キサン( 内 服 用 ) キサン( 内 服 用 ) カプセル 本 体 : カプセル 本 体 : カプセル 本 体 : カプセル 本 体 : 黄 色 三 二 酸 化 鉄 ラウ 酸 化 チタン ラウリル 青 色 二 号 酸 化 チタン 青 色 二 号 酸 化 チタン リル 硫 酸 ナトリウム 硫 酸 ナトリウム ゼラ ラウリル 硫 酸 ナトリウ ラウリル 硫 酸 ナトリウ ゼラチン チン ム ゼラチン ム ゼラチン 性 状 剤 形 キャップ 部 及 びボデ ィ 部 がだいだい 色 の キャップ 部 及 びボデ ィ 部 が 白 色 不 透 明 の キャップ 部 が 青 色 不 透 明 ボディ 部 が 白 色 不 透 キャップ 部 及 びボディ 部 が 青 色 不 透 明 の 硬 カ 硬 カプセル 剤 硬 カプセル 剤 明 の 硬 カプセル 剤 プセル 剤 外 形 寸 法 重 量 3 号 3 号 3 号 3 号 長 径 : 約 15.8 mm 短 径 : 約 5.85 mm 重 量 : 約 0.28 g 長 径 : 約 15.8 mm 短 径 : 約 5.85 mm 重 量 : 約 0.28 g 長 径 : 約 15.8 mm 短 径 : 約 5.85 mm 重 量 : 約 0.28 g 長 径 : 約 15.8 mm 短 径 : 約 5.85 mm 重 量 : 約 0.28 g 識 別 コード 87

効 能 効 果 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 (AD/HD) 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 1. 6 歳 未 満 の 患 者 における 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない [ 臨 床 成 績 の 項 参 照 ] 2. AD/HD の 診 断 は 米 国 精 神 医 学 会 の 精 神 疾 患 の 診 断 統 計 マニュアル(DSM*) 等 の 標 準 的 で 確 立 し た 診 断 基 準 に 基 づき 慎 重 に 実 施 し 基 準 を 満 たす 場 合 にのみ 投 与 すること *Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 用 法 用 量 1. 18 歳 未 満 の 患 者 通 常 18 歳 未 満 の 患 者 には アトモキセチンとして 1 日 0.5 mg/kg より 開 始 し その 後 1 日 0.8 mg/kg とし さらに 1 日 1.2 mg/kg まで 増 量 した 後 1 日 1.2~1.8 mg/kg で 維 持 する ただし 増 量 は 1 週 間 以 上 の 間 隔 をあけて 行 うこととし いずれの 投 与 量 においても 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 1.8 mg/kg 又 は 120 mg のいずれか 少 ない 量 を 超 えないこと 2. 18 歳 以 上 の 患 者 通 常 18 歳 以 上 の 患 者 には アトモキセチンとして 1 日 40 mg より 開 始 し その 後 1 日 80 mg まで 増 量 した 後 1 日 80~120 mg で 維 持 する ただし 1 日 80mg までの 増 量 は 1 週 間 以 上 その 後 の 増 量 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけて 行 うこととし いずれの 投 与 量 においても 1 日 1 回 又 は 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 120 mg を 超 えないこと 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 1.CYP2D6 阻 害 作 用 を 有 する 薬 剤 を 投 与 中 の 患 者 又 は 遺 伝 的 に CYP2D6 の 活 性 が 欠 損 していることが 判 明 している 患 者 (Poor Metabolizer)では 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 し 副 作 用 が 発 現 しやすいおそれ があるため 投 与 に 際 しては 忍 容 性 に 問 題 がない 場 合 にのみ 増 量 するなど 患 者 の 状 態 を 注 意 深 く 観 察 し 慎 重 に 投 与 すること [ 相 互 作 用 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] 2. 中 等 度 (Child-Pugh Class B)の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 においては 開 始 用 量 及 び 維 持 用 量 を 通 常 の 50%に 減 量 すること また 重 度 (Child-Pugh Class C)の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 においては 開 始 用 量 及 び 維 持 用 量 を 通 常 の 25%に 減 量 すること [ 慎 重 投 与 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] 88

禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 2. MAO 阻 害 剤 を 投 与 中 あるいは 投 与 中 止 後 2 週 間 以 内 の 患 者 [ 相 互 作 用 の 項 参 照 ] 3. 重 篤 な 心 血 管 障 害 のある 患 者 [ 血 圧 又 は 心 拍 数 を 上 昇 させ 症 状 を 悪 化 させるおそれがある 重 要 な 基 本 的 注 意 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] 4. 褐 色 細 胞 腫 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 急 激 な 血 圧 上 昇 及 び 心 拍 数 増 加 の 報 告 がある ] 5. 閉 塞 隅 角 緑 内 障 の 患 者 [ 散 瞳 があらわれることがある ] 使 用 上 の 注 意 1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 肝 機 能 障 害 のある 患 者 [ 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある ( 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 )] (2) 腎 機 能 障 害 のある 患 者 [ 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 )] (3) 痙 攣 発 作 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 痙 攣 をおこすことがある ] (4) 心 疾 患 (QT 延 長 を 含 む) 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ] (5) 先 天 性 QT 延 長 症 候 群 の 患 者 又 は QT 延 長 の 家 族 歴 のある 患 者 [QT 延 長 を 起 こすおそれがある ] (6) 高 血 圧 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ] (7) 脳 血 管 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ] (8) 起 立 性 低 血 圧 の 既 往 歴 のある 患 者 [ 本 剤 の 投 与 による 起 立 性 低 血 圧 の 報 告 がある ] (9) 下 記 の 精 神 系 疾 患 のある 患 者 [ 行 動 障 害 思 考 障 害 又 は 躁 病 エピソードの 症 状 が 悪 化 するおそれが ある ] 精 神 病 性 障 害 双 極 性 障 害 (10) 排 尿 困 難 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 させるおそれがある ] 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 本 剤 を 投 与 する 医 師 又 は 医 療 従 事 者 は 投 与 前 に 患 者 ( 小 児 の 場 合 には 患 者 及 び 保 護 者 又 はそれに 代 わる 適 切 な 者 )に 対 して 本 剤 の 治 療 上 の 位 置 づけ 及 び 本 剤 投 与 による 副 作 用 発 現 等 のリスクに ついて 十 分 な 情 報 を 提 供 するとともに 適 切 な 使 用 方 法 について 指 導 すること (2) 本 剤 を 長 期 間 投 与 する 場 合 には 必 要 に 応 じて 休 薬 期 間 を 設 定 するなどして 定 期 的 に 有 用 性 の 再 評 価 を 実 施 すること (3) 臨 床 試 験 で 本 剤 投 与 中 の 小 児 患 者 において 自 殺 念 慮 や 関 連 行 動 が 認 められているため 本 剤 投 与 中 の 患 者 ではこれらの 症 状 の 発 現 について 注 意 深 く 観 察 すること [ その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (4) 攻 撃 性 敵 意 は AD/HD においてしばしば 観 察 されるが 本 剤 の 投 与 中 にも 攻 撃 性 敵 意 の 発 現 や 悪 化 が 報 告 されている 投 与 中 は 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 又 は 悪 化 について 観 察 すること [ そ の 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (5) 通 常 量 の 本 剤 を 服 用 していた 精 神 病 性 障 害 や 躁 病 の 既 往 がない 患 者 において 幻 覚 等 の 精 神 病 性 又 は 躁 病 の 症 状 が 報 告 されている このような 症 状 の 発 現 を 認 めたら 本 剤 との 関 連 の 可 能 性 を 考 慮 89

すること 投 与 中 止 が 適 切 な 場 合 もある (6) 眠 気 めまい 等 が 起 こることがあるので 本 剤 投 与 中 の 患 者 には 自 動 車 の 運 転 等 危 険 を 伴 う 機 械 の 操 作 に 従 事 させないよう 注 意 すること (7) 心 血 管 系 に 対 する 影 響 を 観 察 するため 本 剤 の 投 与 開 始 前 及 び 投 与 期 間 中 は 定 期 的 に 血 圧 及 び 心 拍 数 ( 脈 拍 数 )を 測 定 すること [ 禁 忌 慎 重 投 与 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (8) 本 剤 は 血 圧 又 は 心 拍 数 に 影 響 を 与 えることがあるので 本 剤 を 心 血 管 障 害 のある 患 者 に 投 与 する 際 は 循 環 器 を 専 門 とする 医 師 に 相 談 するなど 慎 重 に 投 与 の 可 否 を 検 討 すること また 患 者 の 心 疾 患 に 関 する 病 歴 突 然 死 や 重 篤 な 心 疾 患 に 関 する 家 族 歴 等 から 心 臓 に 重 篤 ではないが 異 常 が 認 められる 若 しくはその 可 能 性 が 示 唆 される 患 者 に 対 して 本 剤 の 投 与 を 検 討 する 場 合 には 投 与 開 始 前 に 心 電 図 検 査 等 により 心 血 管 系 の 状 態 を 評 価 すること[ 禁 忌 慎 重 投 与 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (9) 小 児 において 本 剤 の 投 与 初 期 に 体 重 増 加 の 抑 制 成 長 遅 延 が 報 告 されている 本 剤 の 投 与 中 は 患 児 の 成 長 に 注 意 し 身 長 や 体 重 の 増 加 が 思 わしくないときは 減 量 又 は 投 与 の 中 断 等 を 考 慮 すること [ 小 児 等 への 投 与 の 項 参 照 ] 3. 相 互 作 用 本 剤 は 主 に 肝 薬 物 代 謝 酵 素 CYP2D6 で 代 謝 される [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] (1) 併 用 禁 忌 ( 併 用 しないこと) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 MAO 阻 害 剤 セレギリン 塩 酸 塩 (エフピー) 両 薬 剤 の 作 用 が 増 強 されることがある MAO 阻 害 剤 の 投 与 中 止 後 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 には 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけ ること また 本 剤 の 投 与 中 止 後 に MAO 阻 害 剤 を 投 与 する 場 合 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけること 脳 内 モノアミン 濃 度 が 高 まる 可 能 性 がある 90

(2) 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 サルブタモール 硫 酸 塩 ( 静 脈 内 投 与 等 の 全 身 性 投 与 吸 入 投 与 を 除 く) β- 受 容 体 刺 激 剤 (サルブタモー ル 硫 酸 塩 を 除 く) CYP2D6 阻 害 剤 パロキセチン 塩 酸 塩 水 和 物 等 昇 圧 作 用 を 有 する 薬 剤 ドパミン 塩 酸 塩 等 ノルアドレナリンに 影 響 する 薬 剤 三 環 系 抗 うつ 剤 (イミプラミン 塩 酸 塩 等 ) 選 択 的 セロトニン ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 メチルフェニデート 塩 酸 塩 等 心 拍 数 血 圧 が 上 昇 したとの 報 告 があ るので 注 意 して 投 与 すること これらの 薬 剤 の 心 拍 数 血 圧 上 昇 作 用 が 増 強 するおそれがあるので 注 意 し て 投 与 すること 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 することがあ るので 経 過 を 観 察 しながら 時 間 をか けて 本 剤 を 増 量 すること これらの 薬 剤 の 血 圧 上 昇 作 用 が 増 強 するおそれがあるので 注 意 して 投 与 すること これらの 薬 剤 の 作 用 が 増 強 するおそ れがあるので 注 意 して 投 与 するこ と 心 血 管 系 への 作 用 を 増 強 する 可 能 性 がある [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] これらの 薬 剤 の 心 血 管 系 への 作 用 を 増 強 する 可 能 性 がある これらの 薬 剤 の CYP2D6 阻 害 作 用 により 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] これらの 薬 剤 の 血 圧 への 作 用 に 影 響 する 可 能 性 がある これらの 薬 剤 のノルアドレナリ ンへの 作 用 を 相 加 的 又 は 相 乗 的 に 増 強 する 可 能 性 がある 4. 副 作 用 小 児 を 対 象 とした 国 内 臨 床 試 験 における 安 全 性 評 価 対 象 例 278 例 中 209 例 (75.2%)に 副 作 用 が 報 告 さ れ 主 なものは 頭 痛 (22.3%) 食 欲 減 退 (18.3%) 傾 眠 (14.0%) 腹 痛 (12.2%) 悪 心 (9.7%)であ った 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 を 対 象 とした 臨 床 試 験 における 安 全 性 評 価 対 象 例 392 例 ( 日 本 人 患 者 278 例 を 含 む) 中 315 例 (80.4%)に 副 作 用 が 報 告 され 主 なものは 悪 心 (46.9%) 食 欲 減 退 (20.9%) 傾 眠 (16.6%) 口 渇 (13.8%) 頭 痛 (10.5%)であった ( 成 人 適 応 追 加 時 ) (1) 重 大 な 副 作 用 1) 肝 機 能 障 害 黄 疸 肝 不 全 ( 頻 度 不 明 ): 肝 機 能 検 査 値 の 上 昇 を 伴 う 肝 機 能 障 害 黄 疸 肝 不 全 が あらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 2) アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ): 血 管 神 経 性 浮 腫 蕁 麻 疹 等 のアナフィラキシーがあらわれること があるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 91

(2) その 他 の 副 作 用 副 作 用 が 認 められた 場 合 には 必 要 に 応 じ 減 量 投 与 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 副 作 用 分 類 5% 以 上 1%~5% 未 満 1% 未 満 頻 度 不 明 消 化 器 悪 心 食 欲 減 退 腹 痛 嘔 吐 便 秘 口 渇 下 痢 消 化 不 良 口 内 乾 燥 鼓 腸 精 神 神 経 系 頭 痛 傾 眠 浮 動 体 位 性 めまい 睡 眠 障 早 朝 覚 醒 型 不 眠 症 気 分 びくびく 感 性 めまい 害 易 刺 激 性 不 快 気 変 化 振 戦 抑 うつ 気 分 分 不 眠 症 錯 感 覚 不 安 感 覚 鈍 麻 幻 覚 を 含 む 感 覚 障 害 う つ 病 攻 撃 性 リビドー 減 退 チック 激 越 落 ち 着 きのなさ 過 敏 症 そう 痒 症 発 疹 蕁 麻 疹 循 環 器 動 悸 頻 脈 血 圧 上 昇 心 拍 数 増 加 心 電 図 QT 延 長 失 神 レイノー 現 象 潮 紅 皮 膚 多 汗 症 皮 膚 炎 泌 尿 生 殖 器 排 尿 困 難 勃 起 不 全 生 殖 器 痛 尿 閉 月 経 困 難 症 射 精 障 害 不 規 則 月 経 前 立 腺 炎 頻 尿 持 続 勃 起 勃 起 時 疼 痛 射 精 不 能 精 巣 痛 オ ルガズム 異 常 尿 意 切 その 他 体 重 減 少 胸 痛 無 力 症 疲 労 ほてり 悪 寒 味 覚 異 常 結 膜 炎 胸 部 不 快 感 末 梢 冷 感 冷 感 筋 痙 縮 迫 散 瞳 5. 高 齢 者 への 投 与 高 齢 者 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない 6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない また 動 物 実 験 (ラット) において 胎 盤 通 過 性 が 認 められている ] (2) 授 乳 中 の 婦 人 には 本 剤 投 与 中 は 授 乳 を 避 けさせること [ 動 物 実 験 (ラット)において 乳 汁 中 への 移 行 が 認 められている ] 92

7. 小 児 等 への 投 与 (1) 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 6 歳 未 満 の 幼 児 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない [6 歳 未 満 の 小 児 等 を 対 象 とした 試 験 は 実 施 されていない ] (2) 投 与 初 期 に 体 重 増 加 の 抑 制 成 長 遅 延 が 報 告 されている [ 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ] 8. 過 量 投 与 徴 候 症 状 : 過 量 投 与 時 には 痙 攣 QT 延 長 傾 眠 興 奮 運 動 亢 進 異 常 行 動 消 化 器 症 状 散 瞳 頻 脈 口 渇 浮 動 性 めまい 振 戦 及 び 血 圧 上 昇 等 が 認 められている また 本 剤 及 び 他 剤 を 同 時 に 過 量 投 与 した 場 合 には 死 亡 例 も 報 告 されている 処 置 : 気 道 を 確 保 し 心 機 能 やバイタルサインのモニターを 行 い 適 切 な 対 症 療 法 を 行 うこと 必 要 に 応 じて 胃 洗 浄 又 は 活 性 炭 の 投 与 を 行 うこと なお 本 剤 は 蛋 白 結 合 率 が 高 いため 透 析 は 有 効 ではない 9. 適 用 上 の 注 意 (1) 薬 剤 交 付 時 PTP 包 装 の 薬 剤 は PTP シートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 すること [PTP シー トの 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 を 起 こして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている ] (2) 眼 球 刺 激 性 があるため カプセル 剤 を 開 けて 服 用 しないよう 指 導 すること カプセル 内 容 物 が 眼 球 に 付 着 した 場 合 はすぐに 水 で 洗 浄 し 医 師 に 相 談 するよう 指 導 すること また 手 やその 他 の 付 着 した 可 能 性 のある 箇 所 は すぐ 水 で 洗 浄 するよう 指 導 すること 10. その 他 の 注 意 (1) 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 11 試 験 及 び 遺 尿 症 患 者 における 1 試 験 の 計 12 試 験 )の 併 合 解 析 において プラセボ 投 与 群 に 対 して 本 剤 投 与 群 で は 投 与 初 期 の 自 殺 念 慮 のリスクが 大 きかったとの 報 告 がある( 本 剤 投 与 群 5/1357(0.37%) プラセ ボ 投 与 群 0/851(0%)) なお これらの 試 験 において 既 遂 例 は 認 められなかった また AD/HD に 併 存 する 精 神 系 疾 患 は 自 殺 念 慮 自 殺 行 動 のリスクの 増 加 に 関 連 しているとの 外 国 の 報 告 があ る (2) 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 11 試 験 )の 併 合 解 析 において 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 21/1308(1.6%) プラセボ 投 与 群 9/806(1.1%) であった 日 本 及 び 外 国 の 成 人 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 9 試 験 ) の 併 合 解 析 において 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 率 は 本 剤 投 与 群 6/1697(0.35%) プラセボ 投 与 群 4/1560(0.26%)であった (3) 国 内 外 の 臨 床 試 験 データの 併 合 解 析 において 小 児 及 び 成 人 の 5.9~11.6%に 血 圧 上 昇 ( 収 縮 期 20 mmhg 以 上 拡 張 期 15 mmhg 以 上 ) 又 は 心 拍 数 増 加 (20 bpm 以 上 )が 認 められたとの 報 告 があ る [ 禁 忌 慎 重 投 与 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ] (4) 幼 若 ラットにアトモキセチン 1 10 及 び 50 mg/kg を 約 75 日 間 反 復 投 与 したところ 1 mg/kg 以 上 で 性 成 熟 のわずかな 遅 延 10 mg/kg 以 上 で 精 巣 上 体 尾 部 重 量 の 低 下 及 び 精 巣 上 体 中 の 精 子 数 減 少 が 93

見 られたが 性 成 熟 後 の 生 殖 能 や 受 胎 能 に 影 響 はなかった ラットで 生 じたこれらの 変 化 は 軽 度 で あったが そのときの 血 漿 中 濃 度 (AUC)を 臨 床 最 大 用 量 投 与 時 (1.8 mg/kg)の AUC と 比 較 すると 1 mg/kg では 最 大 で 0.2 倍 (CYP2D6 通 常 活 性 EM) 又 は 0.02 倍 (CYP2D6 活 性 欠 損 PM) 10 mg/kg では 最 大 で 1.9 倍 (EM) 又 は 0.2 倍 (PM)であり 臨 床 用 量 での 安 全 域 は 確 保 されていない な お 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 患 者 において 第 二 次 性 徴 に 対 する 影 響 を 調 べた 臨 床 試 験 では 本 剤 投 与 の 性 成 熟 に 対 する 影 響 は 示 唆 されなかった (5) 妊 娠 ウサギに 器 官 形 成 期 を 通 じてアトモキセチンを 経 口 投 与 した 3 試 験 のうち 1 試 験 において 最 高 用 量 の 100 mg/kg で 生 存 胎 児 数 の 減 少 早 期 吸 収 胚 の 増 加 総 頚 動 脈 起 始 異 常 と 鎖 骨 下 動 脈 欠 損 の 発 現 率 の 微 増 が 認 められたが これらの 変 化 は 背 景 データの 範 囲 内 であった この 用 量 では 軽 度 の 体 重 増 加 の 抑 制 及 び 摂 食 量 の 低 下 等 の 母 体 毒 性 も 認 められており このときの AUC は 臨 床 最 大 用 量 投 与 時 (1.8 mg/kg)の AUC と 比 較 すると 2.6 倍 (EM) 又 は 0.3 倍 (PM)であった なお こ れらの 所 見 が 認 められたのは 3 試 験 のうち 1 試 験 であり アトモキセチン 投 与 との 関 連 性 及 びヒト への 外 挿 性 は 不 明 である 94

劇 薬 処 方 せん 医 薬 品 ストラテラ 内 用 液 の 概 要 販 売 名 一 般 名 組 成 性 状 成 分 含 量 (1mL 中 ) 添 加 物 ( 注 意 - 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること) ( 詳 細 は 添 付 文 書 をご 参 照 ください) 和 名 : ストラテラ 内 用 液 0.4% 承 認 番 号 22500AMX01785 洋 名 : Strattera 薬 価 基 準 収 載 年 月 2013 年 11 月 和 名 : アトモキセチン 塩 酸 塩 販 売 開 始 年 月 2013 年 11 月 洋 名 : Atomoxetine Hydrochloride 国 際 誕 生 年 月 2002 年 11 月 アトモキセチン 塩 酸 塩 4.6mg(アトモキセチンとして 4 mg) 安 息 香 酸 ナトリウム リン 酸 二 水 素 ナトリウム リン 酸 D-ソルビトール 液 キシリトー ル 香 料 エチルバニリン バニリン プロピレングリコール スクラロース 水 酸 化 ナ トリウム 性 状 剤 形 識 別 コード 無 色 澄 明 の 液 なし 95

効 能 効 果 注 意 欠 陥 / 多 動 性 障 害 (AD/HD) 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 1. 6 歳 未 満 の 患 者 における 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない [ 臨 床 成 績 の 項 参 照 ] 2. AD/HD の 診 断 は 米 国 精 神 医 学 会 の 精 神 疾 患 の 診 断 統 計 マニュアル(DSM*) 等 の 標 準 的 で 確 立 し た 診 断 基 準 に 基 づき 慎 重 に 実 施 し 基 準 を 満 たす 場 合 にのみ 投 与 すること *Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 用 法 用 量 1. 18 歳 未 満 の 患 者 通 常 18 歳 未 満 の 患 者 には アトモキセチンとして 1 日 0.5 mg/kg (0.125 ml/kg) より 開 始 し その 後 1 日 0.8 mg/kg (0.2 ml/kg) とし さらに 1 日 1.2 mg/kg (0.3 ml/kg) まで 増 量 した 後 1 日 1.2~1.8 mg/kg (0.3 ~0.45 ml/kg) で 維 持 する ただし 増 量 は 1 週 間 以 上 の 間 隔 をあけて 行 うこととし いずれの 投 与 量 においても 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 1.8 mg/kg (0.45 ml/kg) 又 は 120 mg (30 ml) のいずれか 少 ない 量 を 超 えないこと 2. 18 歳 以 上 の 患 者 通 常 18 歳 以 上 の 患 者 には アトモキセチンとして 1 日 40 mg (10 ml) より 開 始 し その 後 1 日 80 mg (20 ml) まで 増 量 した 後 1 日 80~120 mg (20~30 ml) で 維 持 する ただし 1 日 80mg (20 ml) までの 増 量 は 1 週 間 以 上 その 後 の 増 量 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけて 行 う こととし いずれの 投 与 量 においても 1 日 1 回 又 は 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 量 は 120 mg (30 ml) を 超 えないこと 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 1.CYP2D6 阻 害 作 用 を 有 する 薬 剤 を 投 与 中 の 患 者 又 は 遺 伝 的 に CYP2D6 の 活 性 が 欠 損 していることが 判 明 している 患 者 (Poor Metabolizer)では 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 し 副 作 用 が 発 現 しやすいおそれ があるため 投 与 に 際 しては 忍 容 性 に 問 題 がない 場 合 にのみ 増 量 するなど 患 者 の 状 態 を 注 意 深 く 観 察 し 慎 重 に 投 与 すること [ 相 互 作 用 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] 2. 中 等 度 (Child-Pugh Class B)の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 においては 開 始 用 量 及 び 維 持 用 量 を 通 常 の 50%に 減 量 すること また 重 度 (Child-Pugh Class C)の 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 においては 開 始 用 量 及 び 維 持 用 量 を 通 常 の 25%に 減 量 すること [ 慎 重 投 与 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] 96

禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 2. MAO 阻 害 剤 を 投 与 中 あるいは 投 与 中 止 後 2 週 間 以 内 の 患 者 [ 相 互 作 用 の 項 参 照 ] 3. 重 篤 な 心 血 管 障 害 のある 患 者 [ 血 圧 又 は 心 拍 数 を 上 昇 させ 症 状 を 悪 化 させるおそれがある 重 要 な 基 本 的 注 意 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] 4. 褐 色 細 胞 腫 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 急 激 な 血 圧 上 昇 及 び 心 拍 数 増 加 の 報 告 がある ] 5. 閉 塞 隅 角 緑 内 障 の 患 者 [ 散 瞳 があらわれることがある ] 使 用 上 の 注 意 1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 肝 機 能 障 害 のある 患 者 [ 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある ( 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 )] (2) 腎 機 能 障 害 のある 患 者 [ 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 )] (3) 痙 攣 発 作 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 痙 攣 をおこすことがある ] (4) 心 疾 患 (QT 延 長 を 含 む) 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ] (5) 先 天 性 QT 延 長 症 候 群 の 患 者 又 は QT 延 長 の 家 族 歴 のある 患 者 [QT 延 長 を 起 こすおそれがある ] (6) 高 血 圧 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ] (7) 脳 血 管 障 害 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある ] (8) 起 立 性 低 血 圧 の 既 往 歴 のある 患 者 [ 本 剤 の 投 与 による 起 立 性 低 血 圧 の 報 告 がある ] (9) 下 記 の 精 神 系 疾 患 のある 患 者 [ 行 動 障 害 思 考 障 害 又 は 躁 病 エピソードの 症 状 が 悪 化 するおそれが ある ] 精 神 病 性 障 害 双 極 性 障 害 (10) 排 尿 困 難 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 させるおそれがある ] 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 本 剤 を 投 与 する 医 師 又 は 医 療 従 事 者 は 投 与 前 に 患 者 ( 小 児 の 場 合 には 患 者 及 び 保 護 者 又 はそれに 代 わる 適 切 な 者 )に 対 して 本 剤 の 治 療 上 の 位 置 づけ 及 び 本 剤 投 与 による 副 作 用 発 現 等 のリスクに ついて 十 分 な 情 報 を 提 供 するとともに 適 切 な 使 用 方 法 について 指 導 すること (2) 本 剤 を 長 期 間 投 与 する 場 合 には 必 要 に 応 じて 休 薬 期 間 を 設 定 するなどして 定 期 的 に 有 用 性 の 再 評 価 を 実 施 すること (3) 臨 床 試 験 で 本 剤 投 与 中 の 小 児 患 者 において 自 殺 念 慮 や 関 連 行 動 が 認 められているため 本 剤 投 与 中 の 患 者 ではこれらの 症 状 の 発 現 について 注 意 深 く 観 察 すること [ その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (4) 攻 撃 性 敵 意 は AD/HD においてしばしば 観 察 されるが 本 剤 の 投 与 中 にも 攻 撃 性 敵 意 の 発 現 や 悪 化 が 報 告 されている 投 与 中 は 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 又 は 悪 化 について 観 察 すること [ そ の 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (5) 通 常 量 の 本 剤 を 服 用 していた 精 神 病 性 障 害 や 躁 病 の 既 往 がない 患 者 において 幻 覚 等 の 精 神 病 性 又 97

は 躁 病 の 症 状 が 報 告 されている このような 症 状 の 発 現 を 認 めたら 本 剤 との 関 連 の 可 能 性 を 考 慮 すること 投 与 中 止 が 適 切 な 場 合 もある (6) 眠 気 めまい 等 が 起 こることがあるので 本 剤 投 与 中 の 患 者 には 自 動 車 の 運 転 等 危 険 を 伴 う 機 械 の 操 作 に 従 事 させないよう 注 意 すること (7) 心 血 管 系 に 対 する 影 響 を 観 察 するため 本 剤 の 投 与 開 始 前 及 び 投 与 期 間 中 は 定 期 的 に 血 圧 及 び 心 拍 数 ( 脈 拍 数 )を 測 定 すること [ 禁 忌 慎 重 投 与 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (8) 本 剤 は 血 圧 又 は 心 拍 数 に 影 響 を 与 えることがあるので 本 剤 を 心 血 管 障 害 のある 患 者 に 投 与 する 際 は 循 環 器 を 専 門 とする 医 師 に 相 談 するなど 慎 重 に 投 与 の 可 否 を 検 討 すること また 患 者 の 心 疾 患 に 関 する 病 歴 突 然 死 や 重 篤 な 心 疾 患 に 関 する 家 族 歴 等 から 心 臓 に 重 篤 ではないが 異 常 が 認 められる 若 しくはその 可 能 性 が 示 唆 される 患 者 に 対 して 本 剤 の 投 与 を 検 討 する 場 合 には 投 与 開 始 前 に 心 電 図 検 査 等 により 心 血 管 系 の 状 態 を 評 価 すること[ 禁 忌 慎 重 投 与 その 他 の 注 意 の 項 参 照 ] (9) 小 児 において 本 剤 の 投 与 初 期 に 体 重 増 加 の 抑 制 成 長 遅 延 が 報 告 されている 本 剤 の 投 与 中 は 患 児 の 成 長 に 注 意 し 身 長 や 体 重 の 増 加 が 思 わしくないときは 減 量 又 は 投 与 の 中 断 等 を 考 慮 すること [ 小 児 等 への 投 与 の 項 参 照 ] 3. 相 互 作 用 本 剤 は 主 に 肝 薬 物 代 謝 酵 素 CYP2D6 で 代 謝 される [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] (1) 併 用 禁 忌 ( 併 用 しないこと) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 MAO 阻 害 剤 セレギリン 塩 酸 塩 (エフピー) 両 薬 剤 の 作 用 が 増 強 されることがある MAO 阻 害 剤 の 投 与 中 止 後 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 には 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけ ること また 本 剤 の 投 与 中 止 後 に MAO 阻 害 剤 を 投 与 する 場 合 は 2 週 間 以 上 の 間 隔 をあけること 脳 内 モノアミン 濃 度 が 高 まる 可 能 性 がある 98

(2) 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 サルブタモール 硫 酸 塩 ( 静 脈 内 投 与 等 の 全 身 性 投 与 吸 入 投 与 を 除 く) β- 受 容 体 刺 激 剤 (サルブタモー ル 硫 酸 塩 を 除 く) CYP2D6 阻 害 剤 パロキセチン 塩 酸 塩 水 和 物 等 昇 圧 作 用 を 有 する 薬 剤 ドパミン 塩 酸 塩 等 ノルアドレナリンに 影 響 する 薬 剤 三 環 系 抗 うつ 剤 (イミプラミン 塩 酸 塩 等 ) 選 択 的 セロトニン ノルアドレナリン 再 取 り 込 み 阻 害 剤 メチルフェニデート 塩 酸 塩 等 心 拍 数 血 圧 が 上 昇 したとの 報 告 があ るので 注 意 して 投 与 すること これらの 薬 剤 の 心 拍 数 血 圧 上 昇 作 用 が 増 強 するおそれがあるので 注 意 し て 投 与 すること 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 することがあ るので 経 過 を 観 察 しながら 時 間 をか けて 本 剤 を 増 量 すること これらの 薬 剤 の 血 圧 上 昇 作 用 が 増 強 するおそれがあるので 注 意 して 投 与 すること これらの 薬 剤 の 作 用 が 増 強 するおそ れがあるので 注 意 して 投 与 するこ と 心 血 管 系 への 作 用 を 増 強 する 可 能 性 がある [ 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] これらの 薬 剤 の 心 血 管 系 への 作 用 を 増 強 する 可 能 性 がある これらの 薬 剤 の CYP2D6 阻 害 作 用 により 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがある [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 及 び 薬 物 動 態 の 項 参 照 ] これらの 薬 剤 の 血 圧 への 作 用 に 影 響 する 可 能 性 がある これらの 薬 剤 のノルアドレナリ ンへの 作 用 を 相 加 的 又 は 相 乗 的 に 増 強 する 可 能 性 がある 4. 副 作 用 小 児 を 対 象 とした 国 内 臨 床 試 験 における 安 全 性 評 価 対 象 例 278 例 中 209 例 (75.2%)に 副 作 用 が 報 告 さ れ 主 なものは 頭 痛 (22.3%) 食 欲 減 退 (18.3%) 傾 眠 (14.0%) 腹 痛 (12.2%) 悪 心 (9.7%)であ った 日 本 人 及 びアジア 人 の 成 人 を 対 象 とした 臨 床 試 験 における 安 全 性 評 価 対 象 例 392 例 ( 日 本 人 患 者 278 例 を 含 む) 中 315 例 (80.4%)に 副 作 用 が 報 告 され 主 なものは 悪 心 (46.9%) 食 欲 減 退 (20.9%) 傾 眠 (16.6%) 口 渇 (13.8%) 頭 痛 (10.5%)であった ( 成 人 適 応 追 加 時 ) (1) 重 大 な 副 作 用 1) 肝 機 能 障 害 黄 疸 肝 不 全 ( 頻 度 不 明 ): 肝 機 能 検 査 値 の 上 昇 を 伴 う 肝 機 能 障 害 黄 疸 肝 不 全 が あらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 2) アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ): 血 管 神 経 性 浮 腫 蕁 麻 疹 等 のアナフィラキシーがあらわれること があるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 99

(2) その 他 の 副 作 用 副 作 用 が 認 められた 場 合 には 必 要 に 応 じ 減 量 投 与 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 副 作 用 分 類 5% 以 上 1%~5% 未 満 1% 未 満 頻 度 不 明 消 化 器 悪 心 食 欲 減 退 腹 痛 嘔 吐 便 秘 口 渇 下 痢 消 化 不 良 口 内 乾 燥 鼓 腸 精 神 神 経 系 頭 痛 傾 眠 浮 動 体 位 性 めまい 睡 眠 障 早 朝 覚 醒 型 不 眠 症 気 分 びくびく 感 性 めまい 害 易 刺 激 性 不 快 気 変 化 振 戦 抑 うつ 気 分 分 不 眠 症 錯 感 覚 不 安 感 覚 鈍 麻 幻 覚 を 含 む 感 覚 障 害 う つ 病 攻 撃 性 リビドー 減 退 チック 激 越 落 ち 着 きのなさ 過 敏 症 そう 痒 症 発 疹 蕁 麻 疹 循 環 器 動 悸 頻 脈 血 圧 上 昇 心 拍 数 増 加 心 電 図 QT 延 長 失 神 レイノー 現 象 潮 紅 皮 膚 多 汗 症 皮 膚 炎 泌 尿 生 殖 器 排 尿 困 難 勃 起 不 全 生 殖 器 痛 尿 閉 月 経 困 難 症 射 精 障 害 不 規 則 月 経 前 立 腺 炎 頻 尿 持 続 勃 起 勃 起 時 疼 痛 射 精 不 能 精 巣 痛 オ ルガズム 異 常 尿 意 切 その 他 体 重 減 少 胸 痛 無 力 症 疲 労 ほてり 悪 寒 味 覚 異 常 結 膜 炎 胸 部 不 快 感 末 梢 冷 感 冷 感 筋 痙 縮 迫 散 瞳 5. 高 齢 者 への 投 与 高 齢 者 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない 6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない また 動 物 実 験 (ラット) において 胎 盤 通 過 性 が 認 められている ] (2) 授 乳 中 の 婦 人 には 本 剤 投 与 中 は 授 乳 を 避 けさせること [ 動 物 実 験 (ラット)において 乳 汁 中 への 移 行 が 認 められている ] 100

7. 小 児 等 への 投 与 (1) 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 6 歳 未 満 の 幼 児 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない [6 歳 未 満 の 小 児 等 を 対 象 とした 試 験 は 実 施 されていない ] (2) 投 与 初 期 に 体 重 増 加 の 抑 制 成 長 遅 延 が 報 告 されている [ 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ] 8. 過 量 投 与 徴 候 症 状 : 過 量 投 与 時 には 痙 攣 QT 延 長 傾 眠 興 奮 運 動 亢 進 異 常 行 動 消 化 器 症 状 散 瞳 頻 脈 口 渇 浮 動 性 めまい 振 戦 及 び 血 圧 上 昇 等 が 認 められている また 本 剤 及 び 他 剤 を 同 時 に 過 量 投 与 した 場 合 には 死 亡 例 も 報 告 されている 処 置 : 気 道 を 確 保 し 心 機 能 やバイタルサインのモニターを 行 い 適 切 な 対 症 療 法 を 行 うこと 必 要 に 応 じて 胃 洗 浄 又 は 活 性 炭 の 投 与 を 行 うこと なお 本 剤 は 蛋 白 結 合 率 が 高 いため 透 析 は 有 効 ではない 9. 適 用 上 の 注 意 (1) 投 与 経 路 内 服 用 にのみ 使 用 させること (2) 薬 剤 交 付 時 本 剤 を 希 釈 しないこと 本 剤 は 瓶 包 装 品 のまま 交 付 すること やむを 得 ず 本 剤 と 小 分 けして 交 付 する 場 合 は 本 剤 の 専 用 容 器 を 使 用 すること また 患 者 ( 小 児 の 場 合 には 患 者 及 び 保 護 者 又 はそれに 代 わる 適 切 な 者 )に 対 し 本 剤 に 添 付 されている 使 用 説 明 書 を 渡 し 服 用 方 法 を 指 導 すること (3) 保 存 時 小 児 の 手 の 届 かない 所 に 保 管 するよう 指 導 すること (4) 眼 球 刺 激 性 があるため 内 用 液 が 眼 球 に 付 着 した 場 合 はすぐに 水 で 洗 浄 し 医 師 に 相 談 するよう 指 導 すること また 手 やその 他 の 付 着 した 可 能 性 のある 箇 所 は すぐに 水 で 洗 浄 するよう 指 導 する こと 10. その 他 の 注 意 (1) 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 11 試 験 及 び 遺 尿 症 患 者 における 1 試 験 の 計 12 試 験 )の 併 合 解 析 において プラセボ 投 与 群 に 対 してアトモキセチン 投 与 群 では 投 与 初 期 の 自 殺 念 慮 のリスクが 大 きかったとの 報 告 がある(アトモキセチン 投 与 群 5/1357(0.37%) プラセボ 投 与 群 0/851(0%)) なお これらの 試 験 において 既 遂 例 は 認 められな かった また AD/HD に 併 存 する 精 神 系 疾 患 は 自 殺 念 慮 自 殺 行 動 のリスクの 増 加 に 関 連 している との 外 国 の 報 告 がある (2) 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 11 試 験 )の 併 合 解 析 において 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 率 はアトモキセチン 投 与 群 21/1308(1.6%) プラセボ 投 与 群 9/806(1.1%)であった 日 本 及 び 外 国 の 成 人 を 対 象 としたプラセボ 対 照 短 期 試 験 (AD/HD 患 者 における 9 試 験 )の 併 合 解 析 において 攻 撃 的 行 動 敵 意 の 発 現 率 はアトモキセチン 投 与 群 6/1697 (0.35%) プラセボ 投 与 群 4/1560(0.26%)であった (3) 国 内 外 の 臨 床 試 験 データの 併 合 解 析 において 小 児 及 び 成 人 の 5.9~11.6%に 血 圧 上 昇 ( 収 縮 期 20 mmhg 以 上 拡 張 期 15 mmhg 以 上 ) 又 は 心 拍 数 増 加 (20 bpm 以 上 )が 認 められたとの 報 告 があ 101

る [ 禁 忌 慎 重 投 与 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ] (4) 幼 若 ラットにアトモキセチン 1 10 及 び 50 mg/kg を 約 75 日 間 反 復 投 与 したところ 1 mg/kg 以 上 で 性 成 熟 のわずかな 遅 延 10 mg/kg 以 上 で 精 巣 上 体 尾 部 重 量 の 低 下 及 び 精 巣 上 体 中 の 精 子 数 減 少 が 見 られたが 性 成 熟 後 の 生 殖 能 や 受 胎 能 に 影 響 はなかった ラットで 生 じたこれらの 変 化 は 軽 度 であ ったが そのときの 血 漿 中 濃 度 (AUC)を 臨 床 最 大 用 量 投 与 時 (1.8 mg/kg)の AUC と 比 較 すると 1 mg/kg では 最 大 で 0.2 倍 (CYP2D6 通 常 活 性 EM) 又 は 0.02 倍 (CYP2D6 活 性 欠 損 PM) 10 mg/kg では 最 大 で 1.9 倍 (EM) 又 は 0.2 倍 (PM)であり 臨 床 用 量 での 安 全 域 は 確 保 されていない なお 外 国 の 小 児 及 び 青 少 年 患 者 において 第 二 次 性 徴 に 対 する 影 響 を 調 べた 臨 床 試 験 ではアトモキセチ ン 投 与 の 性 成 熟 に 対 する 影 響 は 示 唆 されなかった (5) 妊 娠 ウサギに 器 官 形 成 期 を 通 じてアトモキセチンを 経 口 投 与 した 3 試 験 のうち 1 試 験 において 最 高 用 量 の 100 mg/kg で 生 存 胎 児 数 の 減 少 早 期 吸 収 胚 の 増 加 総 頚 動 脈 起 始 異 常 と 鎖 骨 下 動 脈 欠 損 の 発 現 率 の 微 増 が 認 められたが これらの 変 化 は 背 景 データの 範 囲 内 であった この 用 量 では 軽 度 の 体 重 増 加 の 抑 制 及 び 摂 食 量 の 低 下 等 の 母 体 毒 性 も 認 められており このときの AUC は 臨 床 最 大 用 量 投 与 時 (1.8 mg/kg)の AUC と 比 較 すると 2.6 倍 (EM) 又 は 0.3 倍 (PM)であった なお こ れらの 所 見 が 認 められたのは 3 試 験 のうち 1 試 験 であり アトモキセチン 投 与 との 関 連 性 及 びヒト への 外 挿 性 は 不 明 である 102

資 料 請 求 先

STR-T001(R6) 2014 年 7 月 作 成 ( 第 5 版 )