日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 87219 処 方 箋 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること 総 合 製 品 情 報 概 要 警 告 本 剤 の 臨 床 試 験 において 頭 蓋 内 出 血 ( 脳 内 出 血 硬 膜 外 血 腫 硬 膜 下 血 腫 脳 室 内 出 血 頭 皮 下 血 腫 くも 膜 下 出 血 )の 発 現 が 認 められている 本 剤 の 投 与 は 緊 急 時 に 十 分 対 応 できる 医 療 施 設 において 行 うこと また 本 剤 の 投 与 に 際 しては 臨 床 症 状 及 びコンピューター 断 層 撮 影 による 観 察 を 十 分 に 行 い 出 血 が 認 められた 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 出 血 している 患 者 : 頭 蓋 内 出 血 [ 警 告 の 項 参 照 ] 2. 頭 蓋 内 出 血 の 可 能 性 のある 患 者 : 出 血 した 動 脈 瘤 に 対 する 十 分 な 止 血 処 置 を 術 中 に 施 すことができなかった 患 者 [ 警 告 の 項 参 照 ] 3. 低 血 圧 の 患 者 [ 本 剤 の 投 与 により 低 血 圧 があらわれることがある ]
CONTENT 開 発 の 経 緯... 3 エリルの 特 性... 4 製 品 情 報 (ドラッグインフォメーション)... 5 警 告... 5 禁 忌... 5 組 成 性 状... 5 有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見... 6 効 能 効 果... 6 用 法 用 量... 6 使 用 上 の 注 意... 7 臨 床 成 績... 10 臨 床 成 績 ( 第 Ⅲ 相 試 験 :プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 )... 10 脳 血 管 撮 影 上 の 脳 血 管 攣 縮... 10 症 候 性 攣 縮... 10 CT 上 のLow density... 11 機 能 予 後... 11 2 エリル 注 第 Ⅲ 相 試 験 :プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 における 副 作 用... 12 エリル 注 第 Ⅲ 相 試 験 :プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 における 血 圧 の 変 動.. 13 副 作 用... 14 薬 物 動 態... 16 血 中 濃 度... 16 分 布 / 代 謝 / 排 泄... 17 薬 効 薬 理... 18 非 臨 床 試 験 作 用 機 序... 18 非 臨 床 試 験 薬 効 薬 理... 19 Rhoキナーゼ 阻 害 作 用 (in vitro)... 19 ミオシン 軽 鎖 リン 酸 化 阻 害 作 用 (in vitro)... 19 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおける 血 管 攣 縮 緩 解 作 用 (イヌ 自 家 血 2 回 注 入 法 )... 20 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおける 攣 縮 発 生 抑 制 作 用 (イヌ 自 家 血 2 回 注 入 法 )... 21 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおける 大 脳 皮 質 血 流 増 加 作 用 (イヌ 自 家 血 2 回 注 入 法 )... 22 一 般 薬 理 試 験 及 び 毒 性 試 験... 23 一 般 薬 理... 23 毒 性 試 験... 23 製 剤 学 的 事 項... 25 取 り 扱 い 上 の 注 意 / 包 装 / 関 連 情 報... 26 主 要 文 献... 27 製 造 販 売 業 者 の 氏 名 又 は 名 称 及 び 住 所 ( 資 料 請 求 先 を 含 む)... 27
開 発 の 経 緯 くも 膜 下 出 血 は 働 きざかりの 人 を 突 然 襲 い 命 まで 奪 う 重 篤 な 疾 患 です が 早 期 のクリッピング 術 や 術 後 管 理 技 術 の 進 歩 により 患 者 の 救 命 率 機 能 予 後 の 成 績 は 向 上 しつつあります しかし くも 膜 下 出 血 術 後 数 日 を 経 て 高 頻 度 に 発 生 する 脳 血 管 攣 縮 は 予 後 を 悪 化 させる 最 大 の 要 因 であり ときに 死 亡 の 原 因 ともなります 脳 血 管 攣 縮 には 様 々な 血 管 収 縮 物 質 の 関 与 が 考 えられていますが いず れの 場 合 も 最 終 段 階 では 血 管 平 滑 筋 細 胞 内 のカルシウム 濃 度 が 上 昇 し ミオシン 軽 鎖 がリン 酸 化 されて 異 常 な 血 管 収 縮 に 至 ると 考 えられています 本 剤 は 構 造 上 これまで 類 を 見 ない5-イソキノリンスルホンアミドの 誘 導 体 で 血 管 平 滑 筋 収 縮 機 構 の 最 終 段 階 であるミオシン 軽 鎖 のリン 酸 化 を 阻 害 する 世 界 で 初 めての 蛋 白 リン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 です 本 剤 は くも 膜 下 出 血 術 後 の 脳 血 管 攣 縮 およびこれに 伴 う 脳 虚 血 症 状 を 改 善 します 3
エリルの 特 性 1 ミオシン 軽 鎖 のリン 酸 化 を 阻 害 する 世 界 で 初 めての 薬 剤 です Rhoキナーゼを 阻 害 します( in vitro ) (18 19 頁 ) 2 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 の 発 生 を 予 防 し 緩 解 します 脳 血 流 を 改 善 します(イヌ) (20~22 頁 ) 3 くも 膜 下 出 血 術 後 の 脳 血 管 攣 縮 およびこれに 伴 う 脳 虚 血 症 状 を 改 善 します (10 11 頁 ) エリル 注 S 及 びエリル 注 において 総 症 例 5,569 例 中 660 例 (11.85%) 4 4 に 副 作 用 が 認 められました その 主 なものは AST(GOT) ALT(GPT) ALP LDHの 上 昇 等 の 肝 機 能 異 常 431 例 (7.74%) 頭 蓋 内 出 血 96 例 (1.72%) 低 血 圧 33 例 (0.59%) 等 でした なお 重 大 な 副 作 用 として 頭 蓋 内 出 血 消 化 管 出 血 肺 出 血 鼻 出 血 皮 下 出 血 ショック 麻 痺 性 イレウスがあらわれることがあります ( 再 審 査 終 了 時 ) (8 14 15 頁 )
製 品 情 報 (ドラッグインフォメーション) 警 告 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 に 十 分 ご 留 意 ください 2008 年 5 月 改 訂 警 告 警 告 本 剤 の 臨 床 試 験 において 頭 蓋 内 出 血 ( 脳 内 出 血 硬 膜 外 血 腫 硬 膜 下 血 腫 脳 室 内 出 血 頭 皮 下 血 腫 くも 膜 下 出 血 )の 発 現 が 認 められている 本 剤 の 投 与 は 緊 急 時 に 十 分 対 応 できる 医 療 施 設 において 行 うこと また 本 剤 の 投 与 に 際 しては 臨 床 症 状 及 びコンピューター 断 層 撮 影 による 観 察 を 十 分 に 行 い 出 血 が 認 められた 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 禁 忌 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 出 血 している 患 者 : 頭 蓋 内 出 血 [ 警 告 の 項 参 照 ] 2... 頭 蓋 内 出 血 の 可 能 性 のある 患 者 : 出 血 した 動 脈 瘤 に 対 する 十 分 な 止 血 処 置 を 術 中 に 施 すことができなかった 患 者 [ 警 告 の 項 参 照 ] 3. 低 血 圧 の 患 者 [ 本 剤 の 投 与 により 低 血 圧 があらわれることがある ] 5 組 成 性 状 本 剤 は 無 色 澄 明 の 注 射 液 である 販 売 名 成 分 含 量 (1アンプル2mL 中 ) エリル 点 滴 静 注 液 30mg ファスジル 塩 酸 塩 水 和 物 30.8mg ( 塩 酸 ファスジルとして30mg) 添 加 物 等 張 化 剤 剤 形 注 射 剤 ph 5.7~6.3 浸 透 圧 比 ( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ) 約 1
製 品 情 報 (ドラッグインフォメーション) 有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見 一 般 名 : ファスジル 塩 酸 塩 水 和 物 (fasudil hydrochloride hydrate)(jan) 化 学 名 : hexahydro-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-1h -1,4-diazepine monohydrochloride. hemihydrate(iupac) O 構 造 式 : S 分 子 式 :C14H17N3O2S HCl 1/2H2O 分 子 量 :336.84 HN N HCl 1/2H2O 融 点 : 約 220 ( 分 解 ) N 性 状 : 本 品 は 白 色 の 結 晶 性 の 粉 末 又 は 塊 で においはない.. 本 品 は 水 ギ 酸 又 は 酢 酸 (100)に 溶 けやすく メタノールにやや 溶 けやすく エタノール(95)に 溶 け. にくく ジエチルエーテルにほとんど 溶 けない O 効 能 効 果 6 くも 膜 下 出 血 術 後 の 脳 血 管 攣 縮 およびこれに 伴 う 脳 虚 血 症 状 の 改 善 用 法 用 量. 通 常 成 人 には 塩 酸 ファスジルとして 1 回 30 mgを50 100mLの 電 解 質 液 または 糖 液 で 希 釈 し 1 日 2 3 回 約 30 分 間 かけて 点 滴 静 注 する 本 剤 の 投 与 は くも 膜 下 出 血 術 後 早 期 に 開 始 し 2 週 間 投 与 することが 望 ましい
製 品 情 報 (ドラッグインフォメーション) 2008 年 5 月 改 訂 使 用 上 の 注 意 1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1). 術 前 から 糖 尿 病 を 合 併 している 患 者 術 中 所 見 で 主 幹 動 脈 に 動 脈 硬 化 がみられた 患 者 [ 頭 蓋 内 出 血 を 起 こ し た 例 が あ る( 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 の( 2 )の 項 参 照 ) ] (2). 腎 機 能 障 害 のある 患 者 [ 排 泄 が 遅 延 して 血 中 濃 度 が 持 続 する 可 能 性 があり 低 血 圧 が 認 められること があるので 低 血 圧 が 観 察 された 場 合 には 減 量 ( 例 えば1 回 10mg)す る こ と ] (3). 肝 機 能 障 害 のある 患 者 [ 代 謝 が 遅 延 して 血 中 濃 度 が 上 昇 し 作 用 が 強 くあらわれる 可 能 性 がある ] (4). 重 篤 な 意 識 障 害 のある 患 者 [ 使 用 経 験 が 少 なく 有 効 性 が 確 立 されていない ] (5)70 歳 以 上 の 高 齢 者 [ 機 能 予 後 の 改 善 がみられない 可 能 性 があり 有 効 性 が 確 立 されていない ] (6).くも 膜 下 出 血 に 重 症 の 脳 血 管 障 害 (モヤモヤ 病 巨 大 脳 動 脈 瘤 など)を 合 併 している 患 者 [ 使 用 経 験 が なく 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 立 されていない ] 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (1). 本 剤 の 臨 床 試 験 において 頭 蓋 内 出 血 (666 例 中 8 例 9 件 その 内 訳 は 脳 内 出 血 3 件 硬 膜 外 血 腫 2 件 硬 膜 下 血 腫 1 件 脳 室 内 出 血 1 件 頭 皮 下 血 腫 1 件 くも 膜 下 出 血 1 件 )の 発 現 が 認 められている な お プ ラ セ ボ を 対 照 とした 比 較 試 験 で は 本 剤 で の 頭 蓋 内 出 血 の 発 現 率 は 1. 5 %( 13 6 例 中 2 例 )で あり プ ラ セ ボ で の 発 現 率 は 1. 4%( 14 0 例 中 2 例 )で あった (2). 本 剤 の 投 与 に 際 しては 臨 床 症 状 及 びコンピューター 断 層 撮 影 による 観 察 を 十 分 に 行 い 頭 蓋 内 出 血 が 認 められた 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 7 (3). 本 剤 の 投 与 により 低 血 圧 があらわれることがあるので 血 圧 の 変 動 に 注 意 し 投 与 速 度 に 注 意 するなど 慎 重 に 投 与 すること (4) 本 剤 の 投 与 は 2 週 間 を 目 安 とし 漫 然 と 投 与 しないこと
製 品 情 報 (ドラッグインフォメーション) 3. 副 作 用 エリル 注 S 及 びエリル 注 において 総 症 例 5,569 例 中 660 例 (11.85%)に 副 作 用 が 認 められた その 主 なものは AST(GOT) ALT(GPT) ALP LDHの 上 昇 等 の 肝 機 能 異 常 431 例 (7.74%) 頭 蓋 内 出 血 96 例 (1.72%) 低 血 圧 33 例 (0.59%) 等 であった ( 再 審 査 終 了 時 ) (1) 重 大 な 副 作 用 1). 頭 蓋 内 出 血 (1.72%) 頭 蓋 内 出 血 があらわれることがある [ 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 の(1) 及 び(2) の 項 参 照 ] 2). 消 化 管 出 血 肺 出 血 鼻 出 血 皮 下 出 血 (0.27%) 消 化 管 出 血 肺 出 血 鼻 出 血 皮 下 出 血 等 の 出 血 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 3).ショック(0.02%)ショックを 起 こすことがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 症 状 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 4). 麻 痺 性 イレウス(0.04%) 麻 痺 性 イレウスがあらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 著 しい 便 秘 腹 部 膨 満 感 等 の 症 状 があらわれた 場 合 には 適 切 な 処 置 を 行 うこと (2)その 他 の 副 作 用 8 頻 度 分 類 5% 以 上 0.1~5% 未 満 0.1% 未 満 循 環 器 低 血 圧 顔 面 潮 紅 貧 血 白 血 球 減 少 血 液 血 小 板 減 少 肝 機 能 異 常 黄 疸 (AST( G O T ) 8 肝 臓 ALT(GPT) ALP LDH の 上 昇 等 ) 腎 機 能 異 常 (BUN 排 尿 困 難 泌 尿 器 クレアチニンの 上 昇 等 ) 多 尿 過 敏 症 発 疹 等 の 過 敏 症 状 消 化 器 膨 満 感 嘔 気 嘔 吐 その 他 発 熱 頭 痛 意 識 レベル 低 下 呼 吸 抑 制 4. 高 齢 者 への 投 与. 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 しており 腎 機 能 が 低 下 している 可 能 性 があるので 減 量 する( 例 えば. 1 回 10mg)など 注 意 すること なお 臨 床 試 験 及 び 市 販 後 調 査 では 65 歳 以 上 の 高 齢 者 での 副 作 用 発 現 率 は 11.9 6%( 1,7 9 8 例 中 215 例 )で あった 5. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1). 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 に のみ 投 与 すること [24 時 間 持 続 静 脈 内 投 与 によりラットに12 日 間 投 与 した 器 官 形 成 期 投 与 試 験 で 奇 形 ( 腹 部 閉 鎖 障 害 )を 有 する 仔 がみられたとの 報 告 がある また 24 時 間 持 続 静 脈 内 投 与 によりウサギ に14 日 間 投 与 した 器 官 形 成 期 投 与 試 験 で 奇 形 ( 頭 部 神 経 管 障 害 腹 部 閉 鎖 障 害 )を 有 する 仔 が 認 め られたとの 報 告 がある ] (2). 授 乳 中 の 婦 人 に 投 与 する 場 合 には 授 乳 を 避 けさせること [ラットに 静 脈 内 投 与 した 実 験 で 乳 汁 中 へ の 移 行 が 報 告 さ れ て い る ]
製 品 情 報 (ドラッグインフォメーション) 2010 年 3 月 改 訂 6. 小 児 等 への 投 与 小 児 等 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない( 使 用 経 験 が 少 ない) 7. 適 用 上 の 注 意 (1) 投 与 経 路 1) 点 滴 静 注 にのみ 使 用 すること 2).ウサギで 大 槽 内 投 与 により 痙 攣 が 発 現 したとの 報 告 があるので 髄 腔 内 には 投 与 しないこと ( 2 )そ の 他 本 剤 はワンポイントカットアンプルであるが アンプルのカット 部 分 をエタノール 綿 等 で 清 拭 しカットすること が 望 ましい 8. その 他 の 注 意 ラット 及 びサルに 静 脈 内 投 与 した 実 験 で 腎 障 害 が 認 められたとの 報 告 がある 9 2010 年 3 月 現 在 の 製 品 添 付 文 書 に 基 づいて 作 成 しました
警 告 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 については5 9 頁 をご 参 照 ください 臨 床 成 績 臨 床 成 績 ( 第 Ⅲ 相 試 験 :プラセボ 対 照 二 重 盲 検 比 較 試 験 ) 1) くも 膜 下 出 血 術 後 患 者 276 例 を 対 象 に 全 国 60 施 設 で 行 われたプラセボを 対 照 とした 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 行 い ました エリル( 3 0 m g 3 回 / 日 )は 術 後 14 日 間 投 与 しました 脳 血 管 撮 影 上 の 脳 血 管 攣 縮 エリル 投 与 群 で は 脳 血 管 撮 影 上 の 脳 血 管 攣 縮 の 発 生 が なし または 軽 度 の 率 が 有 意 に 高 いことが 認 め られています 脳 血 管 撮 影 上 の 脳 血 管 攣 縮 p<0.01(u 検 定 ) 発 生 頻 度 (%) 100 50 62 13 25 35 p<0.01 (χ 2 検 定 ) 20 42 21 39 高 度 中 等 度 軽 度 なし 10 0 27 エリル (n=95) 18 プラセボ (n=96) 症 候 性 攣 縮 症 候 性 脳 血 管 攣 縮 の 発 生 なし の 率 も エリル 投 与 群 は プ ラ セ ボ 投 与 群 に 比 し 有 意 に 高 い こと が 認 めら れ ています 症 候 性 攣 縮 発 生 頻 度 (%) 100 50 65 35 65 p<0.05 (χ 2 検 定 ) 50 50 50 あり なし 0 エリル (n=123) プラセボ (n=129)
臨 床 成 績 CT 上 のLow density CT 上 のLow density についても エリル 投 与 群 はプラセボ 投 与 群 に 比 し 所 見 が なし または 軽 度 の. 率 が 有 意 に 高 いことが 認 められています CT 上 のLow density p<0.01(u 検 定 ) CT における Low density 所 見 発 生 頻 度 (%) 100 50 1 84 12 9 75 3 p<0.01 (χ 2 検 定 ) 6 13 18 6 56 62 重 度 高 度 中 等 度 軽 度 なし 0 機 能 予 後 エリル (n=95) プラセボ (n=93) 発 症 1カ 月 後 の 機 能 予 後 についても エリル 投 与 群 はプラセボ 投 与 群 に 比 し Good recovery の 率 が. 有 意 に 高 いことが 認 められています 11 発 症 1カ 月 後 の 機 能 予 後 発 生 頻 度 (%) 100 50 0 88 2 7 3 88 エリル (n=99) p<0.05(u 検 定 ) 0 p<0.05 (χ 2 検 定 ) 5 11 10 74 プラセボ (n=110) 0 74 GOS 5 4 3 2 1 GOS:Glasgow outcome scale 5:Dead 4:Vegetative state 3:Severe disability (dependent) 2:Moderate disability (independent) 1:Good recovery 1) 承 認 時 評 価 資 料 高 倉 公 朋 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1627-1658,1992
臨 床 成 績 エリル 注 第 Ⅲ 相 試 験 :プラセボ 対 照 二 重 盲 検 1) 比 較 試 験 における 副 作 用 二 重 盲 検 比 較 試 験 においてみられた 副 作 用 は エリル 投 与 群 3.7%(5 / 136) プラセボ 投 与 群 5.7% (8 / 140)でした 二 重 盲 検 比 較 試 験 における 副 作 用 の 種 類 と 発 現 頻 度 エリル ( ):% プラセボ 投 与 症 例 数 発 現 例 数 発 現 件 数 136 140 5(3.7) 8(5.7) 5(3.7) 8(5.7) 12 出 血 硬 膜 外 血 腫 脳 内 出 血 1(0.7) 2(1.4) 1(0.7) 0 肝 臓 肝 機 能 障 害 γ-gtp 上 昇 2(1.5) 3(2.1) 0 1(0.7) 低 血 圧 1(0.7) 1(0.7) 頭 痛 0 1(0.7)
臨 床 成 績 エリル 注 第 Ⅲ 相 試 験 :プラセボ 対 照 二 重 盲 検 1) 比 較 試 験 における 血 圧 の 変 動 投 与 開 始 前 投 与 開 始 後 15 分 30 分 ( 投 与 終 了 時 ) 60 分 の 血 圧 変 動 を 示 しました エリル 投 与 群 では 投 与 開 始 前 を 基 準 として 投 与 開 始 後 15 分 に 収 縮 期 血 圧 が 平 均 2.1mmHg 投 与 開 始 後 60 分 に 拡 張 期 血 圧 が 平 均 1.6mmHg 低 下 することが 認 められました 血 圧 の 変 動 mmhg 収 縮 期 血 圧 エリル 群 プラセボ 群 平 均 ±S.E. p<0.05 ( 投 与 前 値 に 対 するPaired t-test) 140 n=110 13 135 n=107 80 拡 張 期 血 圧 n=109 75 d.i.v. n=107 0 15 30 60 時 間 ( 分 ) 1) 承 認 時 評 価 資 料 高 倉 公 朋 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1627-1658,1992
臨 床 成 績 副 作 用 エリル 注 S 及 びエリル 注 において 総 症 例 5,569 例 中 660 例 (11.85%)に 副 作 用 が 認 められました その 主 なものは AST(GOT) ALT(GPT) ALP LDH の 上 昇 等 の 肝 機 能 異 常 431 例 (7.74%) 頭 蓋 内 出 血 9 6 例 ( 1.7 2 %) 低 血 圧 3 3 例 ( 0. 5 9 %) 等 でした ( 再 審 査 終 了 時 ) エリル 注 およびエリル 注 Sの 副 作 用 発 現 状 況 一 覧 調 査 症 例 数 1 副 作 用 等 の 発 現 症 例 数 2 副 作 用 等 の 発 現 件 数 3 副 作 用 発 現 症 例 率 (2/1 100) エリル 注 承 認 時 迄 の 調 査 666 37 42 エリル 注 使 用 成 績 調 査 4,241 534 1,050 エリル 注 S 特 別 調 査 662 89 202 5.56(%) 12.59(%) 13.44(%) 11.85(%) 計 5,569 660 1,294 14 副 作 用 等 の 種 類 副 作 用 等 の 種 類 別 発 現 症 例 ( 件 数 ) 率 (%) 頭 蓋 内 出 血 脳 出 血 出 血 性 脳 梗 塞 脳 幹 出 血 小 脳 出 血 くも 膜 下 出 血 硬 膜 下 出 血 硬 膜 下 血 腫 硬 膜 外 血 腫 頭 蓋 内 出 血 術 後 出 血 その 他 の 出 血 消 化 管 出 血 腹 腔 内 出 血 歯 肉 出 血 咽 頭 出 血 直 腸 出 血 気 道 出 血 鼻 出 血 腎 出 血 循 環 器 低 血 圧 顔 面 潮 紅 ショック( 状 態 ) 心 室 性 期 外 収 縮 心 室 細 動 上 室 性 期 外 収 縮 心 不 全 血 液 貧 血 溶 血 性 貧 血 白 血 球 減 少 ( 症 ) 無 顆 粒 球 ( 症 ) 白 血 球 増 多 ( 症 ) 血 小 板 減 少 ( 症 ) 血 小 板 増 多 ( 症 ) 汎 血 球 減 少 ( 症 ) 播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群 8 (1.20) 4(0.60) 2(0.30) 14 (2.10) 13(1.95) 72 (1.70) 25(0.59) 9(0.21) 2(0.05) 8(0.19) 4(0.09) 15(0.35) 7(0.17) 14 (0.33) 6(0.14) 4(0.09) 22 (0.52) 16(0.38) 2(0.05) 59 (1.39) 26(0.61) 6(0.14) 25(0.59) 16 (2.42) 3(0.45) 2(0.30) 3(0.45) 6(0.91) 2(0.30) 1 (0.15) 4 (0.60) 4(0.60) 13 (1.96) 6(0.91) 2(0.30) 4(0.60) 96 (1.72) 32(0.57) 11(0.20) 2(0.04) 10(0.18) 5(0.09) 20(0.36) 13(0.23) 4(0.07) 15 (0.27) 7(0.13) 4(0.07) 40 (0.72) 33(0.59) 2(0.04) 72 (1.29) 32(0.57) 8(0.14) 29(0.52) 器 官 別 の 小 計 は 副 作 用 発 現 件 数 の 合 計 ではなく 器 官 別 副 作 用 発 現 症 例 数 (%)とした
エリル 注 承 認 時 迄 の 調 査 エリル 注 使 用 成 績 調 査 エリル 注 S 特 別 調 査 計 副 作 用 等 の 種 類 副 作 用 等 の 種 類 別 発 現 症 例 ( 件 数 ) 率 (%) 肝 臓 肝 機 能 異 常 血 清 AST(GOT) 上 昇 血 清 ALT(GPT) 上 昇 アルカリフォスファターセ (ALP) 上 昇 LDH 上 昇 γ-gtp 上 昇 黄 疸 肝 機 能 悪 化 肝 機 能 障 害 肝 機 能 低 下 肝 障 害 劇 症 肝 炎 血 清 ビリルビン 上 昇 代 謝 栄 養 障 害 低 蛋 白 血 症 泌 尿 器 腎 機 能 異 常 腎 障 害 急 性 腎 不 全 血 中 クレアチニン 上 昇 BUN 上 昇 排 尿 困 難 多 尿 過 敏 症 発 疹 薬 疹 消 化 器 麻 痺 性 イレウス イレウス 腹 部 膨 満 感 嘔 気 嘔 吐 下 痢 その 他 発 熱 頭 痛 昏 迷 意 識 低 下 呼 吸 抑 制 呼 吸 不 全 間 質 性 肺 炎 気 管 支 喘 息 肺 炎 肺 塞 栓 症 夜 間 譫 妄 片 麻 痺 感 音 難 聴 不 穏 静 脈 炎 反 対 側 脳 血 管 攣 縮 7 (1.05) 7(1.05) 2 (0.30) 2 (0.30) 2(0.30) 1 (0.15) 5 (0.75) 2(0.30) 368 (8.68) 4(0.09) 273(6.44) 292(6.89) 137(3.23) 48(1.13) 5(0.12) 2(0.05) 23(0.54) 6(0.14) 8(0.19) 1 (0.02) 24 (0.57) 2(0.05) 8(0.19) 12(0.28) 8(0.19) 20 (0.47) 17(0.40) 3(0.07) 6 (0.14) 2(0.05) 17 (0.40) 9(0.21) 2(0.05) 56 (8.46) 50(7.55) 48(7.25) 24(3.63) 25(3.78) 2(0.30) 6 (0.91) 4(0.60) 1 (0.15) 7 (1.06) 431 (7.74) 4(0.07) 323(5.80) 340(6.11) 161(2.89) 73(1.31) 6(0.11) 2(0.04) 32(0.57) 6(0.11) 8(0.14) 1 (0.02) 32 (0.57) 3(0.05) 9(0.16) 16(0.29) 10(0.18) 23 (0.41) 20(0.36) 3(0.05) 7 (0.13) 2(0.04) 2(0.04) 2(0.04) 29 (0.52) 11(0.20) 4(0.07) 3(0.05) 15 器 官 別 の 小 計 は 副 作 用 発 現 件 数 の 合 計 ではなく 器 官 別 副 作 用 発 現 症 例 数 (%)とした 開 発 時 担 当 医 が 後 日 再 検 討 した 結 果 因 果 関 係 なしと 判 定
薬 物 動 態 血 中 濃 度 血 中 濃 度 ( 健 康 成 人 ) 2) 健 康 人 男 子 に エリル 0.2 ~ 0.4mg/kg を30 分 間 静 脈 内 に 単 回 持 続 投 与 した 場 合 また 健 康 人 男 子 に. エリル0.2mg/kg を3 日 間 計 5 回 30 分 間 静 脈 内 に 反 復 投 与 した 場 合 の 薬 物 動 態 パラメータは それぞれ 下 記 のとおりでした 健 康 人 に 単 回 投 与 したときの 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 投 与 量 Cmax (ng/ml) AUC 0~ (ng hr/ml) T 1/2β (min) Clp (L/hr/kg) 0.2mg/kg 100.4±10.1 46.1± 7.4 14.2±1.5 4.69±0.71 0.4mg/kg 215.7±14.7 94.8±10.5 15.6±2.4 4.39±0.52 Cmax : 最 高 血 漿 中 濃 度 T1/2 : 消 失 相 半 減 期, AUC : 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 Clp : 血 漿 クリアランス 平 均 ±S.E.(n=4) 健 康 人 に 反 復 投 与 したときの 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 投 与 Cmax (ng/ml) AUC 0~2 (ng hr/ml) T 1/2β (min) Clp (L/hr/kg) 1 回 目 71.7±9.5 27.2±3.4 10.3±1.6 7.70±1.11 16 5 回 目 74.8±7.1 31.4±3.2 10.6±2.7 6.31±0.79 平 均 ±S.E.(n=4) 血 中 濃 度 (くも 膜 下 出 血 患 者 ) 3) くも 膜 下 出 血 患 者 にエリル30mg 1 日 3 回 30 分 間 静 脈 内 に14 日 間 反 復 点 滴 投 与 したときの 薬 物 動 態 パラ メータは 下 記 のとおりでした くも 膜 下 出 血 術 後 患 者 に14 日 間 反 復 点 滴 投 与 したときの 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 投 与 日 Cmax (ng/ml) AUC 0~2 (ng hr/ml) T 1/2β (min) 1 日 目 125.0±18.0 86.9±12.4 24.4±3.2 7 日 目 166.9±16.0 120.0±17.9 21.6±3.3 14 日 目 126.9±20.5 89.0±18.0 28.6±6.4 平 均 ±S.E.(n=6) 2) 承 認 時 評 価 資 料 中 島 光 好 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1559-1585,1992 3) 承 認 時 評 価 資 料 高 倉 公 朋 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1587-1607,1992
分 布 / 代 謝 / 排 泄 分 布 ( 参 考 : ラット, サル) 4),5) ラット 及 びサルに 14 C 標 識 塩 酸 ファスジルを 静 脈 内 投 与 すると 血 液 中 放 射 能 濃 度 は 投 与 終 了 直 後 より 速 やか に 減 少 し 消 失 半 減 期 はラットで 約 1 時 間 サルでは1.4 時 間 でした 放 射 能 は 投 与 後 速 やかに 各 組 織 に 移 行 し ました 特 に 腎 臓 肝 臓 に 高 濃 度 に 分 布 し その 消 失 は 血 漿 中 濃 度 に 比 べ 緩 徐 でした また 脳 内 への 移 行 が 認 められました サルにおいては ぶどう 膜 及 び 皮 膚 にも 分 布 し その 消 失 は 緩 徐 でした 代 謝 排 泄 ( 健 康 成 人 ) 2) 健 康 人 男 子 にエリル 0.4mg/kg を30 分 間 静 脈 内 に 単 回 持 続 投 与 した 試 験 では 未 変 化 体 代 謝 物 をあわせた 投 与 後 24 時 間 までの 尿 中 累 積 排 泄 率 は 投 与 量 の67%でした またエリルの 主 代 謝 物 は イソキノリン 骨 格 の 1 位 の 水 酸 化 体 およびその 抱 合 体 でした. 本 剤 の 用 法 用 量 は 通 常 成 人 には 塩 酸 ファスジルとして1 回 30mgを50 100mLの 電 解 質 液 または 糖 液 で 希 釈 し 1 日 2 3 回 約 30 分 間 かけて 点 滴 静 注 する. 本 剤 の 投 与 は くも 膜 下 出 血 術 後 早 期 に 開 始 し 2 週 間 投 与 することが 望 ま しい です 17 2) 承 認 時 評 価 資 料 中 島 光 好 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1559-1585,1992 4) 承 認 時 評 価 資 料 岩 崎 正 和 他 : 社 内 資 料 薬 物 動 態 : 静 脈 内 単 回 投 与 時 の 体 内 動 態 (ラット) 5) 承 認 時 評 価 資 料 岩 崎 正 和 他 : 社 内 資 料 薬 物 動 態 : 静 脈 内 単 回 投 与 時 の 体 内 動 態 (サル)
薬 効 薬 理 非 臨 床 試 験 作 用 機 序 くも 膜 下 出 血 では 血 腫 から 放 出 された 様 々な 血 管 収 縮 物 質 が Rhoキナーゼを 含 む 細 胞 内 情 報 伝 達 系 を. 介 し 血 管 を 収 縮 させます その 結 果 脳 血 管 攣 縮 が 発 生 します さらに 血 管 内 皮 細 胞 の 損 傷 血 液 粘 度 の 上 昇 等 により 循 環 障 害 が 好 中 球 の 血 管 外 浸 潤 等 により 炎 症 性 反 応 が 生 じると 考 えられます エリルは Rhoキナーゼ 阻 害 作 用 を 介 し ミオシン 軽 鎖 のリン 酸 化 を 阻 害 して くも 膜 下 出 血 後 の 脳 血 管 攣 縮 の 発 生 を 予 防 し 緩 解 します 攣 縮 血 管 拡 張 作 用 に 加 えて 内 皮 保 護 作 用 血 液 粘 度 改 善 作 用 により 脳 循 環 を 改 善 します また 好 中 球 の 浸 潤 を 抑 制 し 好 中 球 などにおける 活 性 酸 素 産 生 を 抑 制 して 炎 症 性 反 応 を 抑 制. します 以 上 の 作 用 により くも 膜 下 出 血 術 後 の 脳 血 管 攣 縮 およびこれに 伴 う 虚 血 症 状 を エリルは 改 善 します 平 滑 筋 収 縮 メカニズムとエリルの 作 用 機 序 動 脈 活 性 化 血 小 板 血 小 板 赤 血 球 好 中 球 18 血 管 内 腔 血 液 粘 度 上 昇 エリル ( 抑 制 作 用 ) エリル ( 抑 制 作 用 ) 好 中 球 赤 血 球 接 着 血 小 板 凝 集 血 管 内 皮 細 胞 収 縮 内 皮 損 傷 エリル ( 抑 制 作 用 ) C5a PAFなど 化 学 遊 走 因 子 血 管 平 滑 筋 Rhoキナーゼ 外 膜 トロンボキサンA2 くも 膜 下 腔 血 腫 オキシ ヘモグロビン その 他 多 数 の 血 管 収 縮 物 質 エリル ( 抑 制 作 用 ) エリル ( 産 生 抑 制 ) 好 中 球 遊 走 細 静 脈 活 性 酸 素
薬 効 薬 理 非 臨 床 試 験 薬 効 薬 理 Rhoキナーゼ 阻 害 作 用 (in vitro) 6) エリルは Rho キナーゼを 直 接 阻 害 します エリルのキナーゼ 阻 害 活 性 Ki(μM)(in vitro) Rhoキナーゼ MLCK 0.35 36 [ 方 法 ]ウシの 脳 よりRhoキナーゼを 精 製 し ミオシン 脱 リ ン 酸 化 酵 素 のミオシン 結 合 サブユニットを 用 いて 試 験 管 内 再 構 成 系 において Rhoキナーゼ 活 性 に 及 ぼ すエリルの 作 用 を 検 討 [ 結 果 ]エリルは Rhoキナーゼを 阻 害 した エリルのRho キナーゼ 阻 害 活 性 は MLCK 阻 害 活 性 に 比 して 100 倍 程 度 強 かった 細 胞 内 作 用 機 序 エリル Rhoキナーゼ 血 管 収 縮 刺 激 細 胞 遊 走 刺 激 受 容 体 活 性 抑 制 MLC MLCK ミオシン ホスファターゼ 細 胞 骨 格 アクトミオシン 系 の 活 性 化 MLC P 血 管 収 縮 細 胞 遊 走 MLCK :ミオシン 軽 鎖 リン 酸 化 酵 素 MLC :ミオシン 軽 鎖 MLC-P :ミオシン 軽 鎖 リン 酸 化 体 P:リン 酸 19 ミオシン 軽 鎖 リン 酸 化 阻 害 作 用 (in vitro) 7) エリルは 血 管 収 縮 時 に 生 じるミオシン 軽 鎖 リン 酸 化 体 の 生 成 を 阻 害 します ミオシン 軽 鎖 リン 酸 化 体 生 成 に 対 するエリルの 阻 害 作 用 (in vitro) ミ オ シ ン 軽 鎖 リ ン 酸 化 体 含 量 (%) 40 20 0 ミオシン 軽 鎖 1リン 酸 化 体 ミオシン 軽 鎖 2リン 酸 化 体 平 均 ±S.E.(n=4~8) p<0.01 0 1 10 100 エリル 濃 度 (μm) [ 方 法 ]ウサギの 摘 出 胸 部 大 動 脈 標 本 を 各 種 濃 度 のエリルで10 分 間 処 理 した 後 30μMプロスタグランジンF2αで 刺 激 し 2 分 後 のミオシン 軽 鎖 リン 酸 化 体 の 含 量 を 測 定 [ 結 果 ]エリルは 1リン 酸 化 体 生 成 および2リン 酸 化 体 生 成 とも 濃 度 依 存 的 に 阻 害 した 6)Ito, K. et al.:j. Physiol.,546.3,823-836,2003 7) 承 認 時 評 価 資 料 瀬 戸 実 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1551-1555,1992
薬 効 薬 理 非 臨 床 試 験 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおける 血 管 攣 縮 緩 解 作 用 (イヌ 自 家 血 2 回 注 入 法 ) 8) エリルは イヌの 脳 血 管 攣 縮 モデルにおいて 脳 血 管 攣 縮 を 用 量 依 存 的 に 緩 解 します イヌ 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおけるエリルの 血 管 攣 縮 緩 解 作 用 脳 底 動 脈 径 変 化 率 100 80 60 エリル 10mg/kg(n=5) エリル 3mg/kg(n=7) エリル 1mg/kg(n=6) エリル 0.5mg/kg(n=6) ニカルジピン 0.1mg/kg(n=6) 平 均 ±S.E. p<0.05( 投 与 前 値 との 比 較 ) (%) 40 20 平 均 血 圧 (mmhg) 140 100 60 20 0 infusion 1 2 時 間 (hr) [ 方 法 ]イヌの 大 槽 内 に 自 家 血 を2 回 ( 第 1 日 第 3 日 ) 注 入 して 作 製 した 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおいて エリ ルを 第 7 日 に 投 与 し 脳 血 管 撮 影 により 脳 底 動 脈 径 を 測 定 [ 結 果 ]エリルは 攣 縮 状 態 にあった 脳 底 動 脈 を 用 量 依 存 的 に 拡 張 した 一 方 カルシウム 流 入 阻 害 剤 であるニカル ジピンは 血 圧 を 下 降 させたが 脳 底 動 脈 径 を 変 化 させなかった イヌ 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおける 脳 底 動 脈 血 管 造 影 所 見 ( ) A B C A : 正 常 時 ( 自 家 血 注 入 前 ) B: 自 家 血 注 入 7 日 後 著 明 な 血 管 攣 縮 が みられる ( ) C: エリル 1.0 m g/kg 30 分 点 滴 静 注 後 収 縮 していた 動 脈 が 拡 張 している 8) 承 認 時 評 価 資 料 生 垣 一 郎 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1515-1519,1992
薬 効 薬 理 非 臨 床 試 験 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおける 攣 縮 発 生 抑 制 作 用 (イヌ 自 家 血 2 回 注 入 法 ) 9 ), 1 0 ) エリルは イヌの 脳 血 管 攣 縮 モデルにおいて 脳 血 管 攣 縮 の 発 生 を 予 防 し その 程 度 を 軽 減 します イヌ 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおけるエリルの 攣 縮 抑 制 作 用 自 家 血 注 入 前 に 対 す る 脳 底 動 脈 径 (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 54.2±1.6 非 投 与 群 (n=9) 平 均 ±S.E. p<0.01( 非 投 与 群 との 比 較 ) (Student s t 検 定 ) 66.1±1.6 エリル 投 与 群 (n=7) 21 [ 方 法 ]イヌ 自 家 血 大 槽 内 2 回 ( 第 1 日 第 3 日 ) 注 入 による 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおいて 1 回 目 注 入 後 から エリル(3mg/kg 30 分 間 静 注 )を 反 復 投 与 [ 結 果 ]エリルは 第 7 日 の 脳 底 動 脈 血 管 攣 縮 の 程 度 を 有 意 に 抑 制 した イヌ 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおける 脳 底 動 脈 の 内 皮 障 害 に 対 するエリルの 抑 制 作 用 光 学 顕 微 鏡 所 見 ( 100) A 電 子 顕 微 鏡 所 見 ( 500) B C 1 2 3 A 10μm B A: 正 常 例 B:エリル 非 投 与 例 ( 第 7 日 ) C:エリル 投 与 例 ( 第 7 日 ) 1; 血 小 板 2; 赤 血 球 3mg/kg/30min,d.i.v. 3; 白 血 球 1 日 2 回 7 日 間 連 続 投 与 自 家 血 注 入 第 7 日 光 顕 像 では 内 膜 面 の 著 明 な 波 状 構 造 ( 図 B 上 ) 電 顕 像 では 内 皮 剝 離 血 小 板 粘 着 白 血 球 接 着 ( 図 B 下 )などの 組 織 障 害 がみられるが エリル 投 与 例 ではこれら 組 織 障 害 はみられないか 軽 度 であった C 9) 承 認 時 評 価 資 料 佐 藤 真 一 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1521-1524,1992 10)Satoh, Sh. et al.:j. Clin. Neurosci.,6, 394-399,1999
薬 効 薬 理 非 臨 床 試 験 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおける 大 脳 皮 質 血 流 増 加 作 用 (イヌ 自 家 血 2 回 注 入 法 ) 11) エリルは イヌの 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおいて 血 管 攣 縮 により 減 少 した 大 脳 皮 質 血 流 量 を 用 量 依 存 的 に. 増 加 します イヌ 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおけるエリルの 大 脳 皮 質 血 流 量 増 加 作 用 60 平 均 ±S.E. p<0.05 p<0.01 (Duncan's Multiple Range test) 40 22 大 脳 皮 質 血 流 量 増 加 率 20 (%) 0-20 生 理 食 塩 液 (n=4) エリル 0.1mg/kg (n=6) エリル 0.3mg/kg (n=5) [ 方 法 ]イヌ 自 家 血 大 槽 内 2 回 ( 第 1 日 第 3 日 ) 注 入 による 遅 発 性 脳 血 管 攣 縮 モデルにおいて エリルを 第 7 日 に 投 与 し レーザードップラー 法 により 大 脳 皮 質 血 流 量 を 測 定 [ 結 果 ]エリルは 血 管 攣 縮 によって 減 少 した 大 脳 皮 質 血 流 量 を 用 量 依 存 的 に 増 加 させた 11)Satoh, Sh. et al.:acta Neurochir.,110,185-188,1991より 改 変
一 般 薬 理 試 験 及 び 毒 性 試 験 一 般 薬 理 一 般 薬 理 (ラット, イヌ, ネコ, マウス) 12) 塩 酸 ファスジルは 骨 格 筋 心 筋 の 収 縮 力 には 影 響 せず 平 滑 筋 を 特 異 的 に 弛 緩 させる 作 用 を 有 しています. 静 脈 内 投 与 において 0.3mg/kgで 降 圧 (ラット イヌ)が 1mg/kgで 瞬 膜 平 滑 筋 弛 緩 (ネコ)が 3mg/kgで. 腸 管 輸 送 能 抑 制 (マウス) 循 環 反 射 抑 制 (ネコ)がみられました 10mg/kg 以 上 の 高 用 量 では 痙 攣 の 増 強. (マウス)が 認 められましたが これは 本 剤 による 重 度 の 血 圧 低 下 の 影 響 と 考 えられます 毒 性 試 験 単 回 投 与 試 験 (LD50)(マウス, ラット, サル) 13) LD50 (mg/kg) 動 物 種 性 静 脈 内 皮 下 経 口 マウス 67.6 124.5 273.9 72.5 125.5 277.3 ラット 59.9 123.2 335.0 63.9 128.3 348.0 サ ル 20~28 反 復 投 与 試 験 (ラット, サル) 14) 17) 概 略 の 致 死 量 毒 性 学 的 無 影 響 量 は ラットで12.5mg/kg/ 日 サルで3.125mg/kg/ 日 でした ラットに 6.3 12.5 25および50mg/kg/ 日 を1カ 月 間 静 脈 内 投 与 した 実 験 では 25mg/kg 以 上 で 眼 瞼 下 垂 自 発 運 動 の 抑 制 および 腹 臥 位 50mg/kgでは 流 涎 振 戦 および 痙 攣 等 が 認 められました 50mg/kgは 致 死 量 であり さらに 体 重 増 加 および 摂 餌 の 抑 制 摂 水 の 増 加 が 認 められました 臨 床 および 病 理 学 的 検 査 の 結 果 25mg/kg 以 上 で 腎 障 害 が 認 められました これらの 変 化 は 休 薬 により 回 復 が 認 められました サルに 3.125 6.25 および 12.5mg/kg/ 日 を1カ 月 間 静 脈 内 投 与 した 実 験 では 6.25mg/kg 以 上 で 流 涎 が 12.5mg/kgで 嘔 吐 摂 餌 の 抑 制 が 認 められました これらの 変 化 は 休 薬 により 回 復 が 認 められました 23 毒 性 学 的 無 影 響 量 は ラットで9mg/kg/ 日 サルで3.125mg/kg/ 日 でした ラットに 3 9 および 25mg/kg/ 日 を 6 カ 月 間 静 脈 内 投 与 した 実 験 では 9mg/kg 以 上 で 薬 理 作 用 に 基 づくと 考 え られる 発 赤 が 25mg/kgで 自 発 運 動 の 抑 制 眼 瞼 下 垂 腹 臥 位 体 重 増 加 抑 制 および 摂 水 の 増 加 が 認 められ 臨 床 および 病 理 学 的 検 査 の 結 果 腎 障 害 が 認 められました これらの 変 化 は 休 薬 により 回 復 が 認 められました サルに 3.125 6.25 および 12.5mg/kg/ 日 を6カ 月 間 静 脈 内 投 与 した 実 験 では 6.25mg/kg 以 上 で 沈 静 流 涎 うずくまり 姿 勢 眼 瞼 下 垂 および 薬 理 作 用 に 基 づくと 考 えられる 発 赤 が 認 められ 12.5mg/kgでは 体 重 増 加 の 抑 制 が 認 められました また6.25mg/kg 以 上 で 腎 障 害 が 認 められました これらの 変 化 は 休 薬 により 回 復 が 認 められました 12) 承 認 時 評 価 資 料 生 垣 一 郎 他 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(AT-877)の 一 般 薬 理 作 用 13) 承 認 時 評 価 資 料 古 賀 久 視 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1433-1439,1992 14) 承 認 時 評 価 資 料 山 本 康 裕 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1441-1468,1992 15) 承 認 時 評 価 資 料 一 條 和 幸 他 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(HA-1077 AT-877)のカニ クイザルにおける1ヵ 月 間 静 脈 内 投 与 亜 急 性 毒 性 試 験 および1ヵ 月 間 回 復 試 験 16) 承 認 時 評 価 資 料 矢 野 一 男 他 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(HA-1077 AT-877)のラッ トにおける6ヵ 月 間 静 脈 内 投 与 慢 性 毒 性 試 験 および1ヵ 月 間 回 復 試 験 17) 承 認 時 評 価 資 料 Markin, A. et al.: 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(HA-1077 AT-877) のカニクイザルにおける6ヵ 月 間 静 脈 内 投 与 慢 性 毒 性 試 験 および1ヵ 月 間 回 復 試 験
一 般 薬 理 試 験 及 び 毒 性 試 験 毒 性 試 験 生 殖 発 生 毒 性 試 験 (ラット, ウサギ) 18) 21) ラットおよびウサギを 用 いた 妊 娠 前 および 妊 娠 初 期 投 与 試 験 において 高 投 与 量 で 排 卵 数 の 軽 度 の 減 少 が 認 め られ 胎 児 器 官 形 成 期 投 与 試 験 ならびに 周 産 期 および 授 乳 期 投 与 試 験 において 次 世 代 児 の 体 重 増 加 の 抑 制 等 が 軽 度 に 認 められましたが 催 奇 形 性 は 認 められず また その 他 の 生 殖 能 力 および 次 世 代 児 の 観 察 において 影 響 は 認 められませんでした 抗 原 性 試 験 (ウサギ, モルモット, マウス) 22) ウサギの 受 動 的 赤 血 球 凝 集 (PHA) 反 応 において 弱 い 陽 性 反 応 が 認 められましたが モルモット 受 動 的 皮 膚 アナ フィラキシー(PCA) 反 応 では 特 異 抗 体 は 認 められず マウスを 用 いた 試 験 でも 陰 性 であり 抗 原 性 は 極 めて 弱 い と 考 えられました 24 変 異 原 性 試 験 (in vitro, in vivo) 23) 染 色 体 異 常 試 験 において 高 濃 度 で 核 内 倍 化 体 の 増 加 が 認 められたため 各 種 の 追 加 試 験 を 行 いましたが. 染 色 体 不 分 離 やin vivoでの 核 内 倍 化 体 を 含 む 四 倍 体 の 誘 発 を 疑 わせる 結 果 は 認 められず かつ 一 般 毒 性 試 験 および 生 殖 発 生 毒 性 試 験 においても 増 殖 性 細 胞 からなる 組 織 器 官 に 異 常 が 認 められなかったことから. 変 異 原 性 はないと 考 えられました 局 所 刺 激 性 試 験 (ウサギ) 24) ウサギの 耳 介 静 脈 における3 分 間 貯 留 法 では 刺 激 性 は 認 められませんでした 18) 佐 々 木 眞 敬 他 : 薬 理 と 治 療 22(1),41-50,1994 19) 承 認 時 評 価 資 料 小 林 洋 四 郎 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1469-1490,1992 20) 中 島 幹 夫 他 : 薬 理 と 治 療 22(1),51-59,1994 21) 高 橋 弘 樹 他 : 薬 理 と 治 療 22(1),61-80,1994 22) 承 認 時 評 価 資 料 中 野 雄 司 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1491-1499,1992 23) 承 認 時 評 価 資 料 園 明 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1501-1513,1992 24) 承 認 時 評 価 資 料 小 平 輝 朋 他 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(HA-1077 AT-877)の 局 所 刺 激 性 試 験
製 剤 学 的 事 項 25) 製 剤 の 安 定 性 試 験 苛 酷 試 験 試 験 名 加 温 保 存 条 件 60 80 光 240 万 lx hr 長 期 保 存 室 温 試 験 (A 法 ) 保 存 形 態 試 験 結 果 褐 色 アンプル 3カ 月 保 存 後 わずかなpH 上 昇 が 認 められた 以 外 に 紙 箱 入 変 化 は 認 められなかった 褐 色 アンプル 1カ 月 保 存 後 わずかなpH 上 昇 が 認 められた 以 外 に 紙 箱 入 変 化 は 認 められなかった 褐 色 アンプル 変 化 は 認 められなかった 褐 色 アンプル 36カ 月 保 存 後 も 変 化 は 認 められなかった 紙 箱 入 試 験 項 目 : 性 状 確 認 試 験 浸 透 圧 比 ph エンドトキシン 不 溶 性 異 物 試 験 無 菌 試 験 定 量 分 解 物 検 索 26) 配 合 変 化 配 合 方 法 エリル 注 1アンプルと 配 合 薬 剤 1アンプル 又 は1バイアルを 配 合 し 観 察 する なお 以 下 の 5 製 剤 については 下 記 の 通 り 調 製 後 配 合 する.. イノバン 注 50mg: 生 理 食 塩 液 に 配 合 し98mLとする 注 射 用 カタクロット20mg: 注 射 用 水 2mLで 溶 解 / 注 射 用 フサン10: 注 射 用 水 10mLで 溶 解 セファメジンα 注 射 用 2g: 注 射 用 水 10mLで 溶 解 観 察 項 目 外 観 ph エリルの 含 量 観 察 時 期 配 合 直 後 30 分 後 2 時 間 後 6 時 間 後 保 存 条 件 室 温 散 光 下 ( 以 下 の 4 製 剤 については 遮 光 下 ) ペルジピン 注 射 液 10mg/エコナール 注 / 注 射 用 フサン10/セファメジンα 注 射 用 2g 25 配 合 薬 剤 分 類 変 化 所 見 試 験 実 施 期 間 薬 剤 名 主 成 分 会 社 名 規 格 単 位 ph 強 心 剤 イノバン 注 50mg ドパミン 塩 酸 塩 協 和 醗 酵 キリン 50mg/2.5mL 4.41 変 化 なし 血 圧 降 下 剤 ペルジピン 注 射 液 10mg ニカルジピン 塩 酸 塩 アステラス 10mg/10mL 3.55 変 化 なし 循 環 器 官 ニコリン 注 射 液 500mg シチコリン 武 田 5%/10mL 7.20 変 化 なし 用 薬 エコナール 点 滴 静 注 液 5mg ニゾフェノンフマル 酸 塩 田 辺 三 菱 5mg/2mL 3.66 変 化 なし 消 化 性 潰 瘍 用 剤 タガメット 注 射 液 200mg シメチジン 大 日 本 住 友 10%/2mL 5.52 変 化 なし 止 血 剤 トランサミン 注 5% トラネキサム 酸 第 一 三 共 5%/5mL 7.61 変 化 なし 注 射 用 カタクロット20mg オザグレルナトリウム 小 野 20mg 8.17 変 化 なし 代 謝 性 医 薬 品 注 射 用 フサン10 ナファモスタット 鳥 居 10mg 3.39 変 化 なし メシル 酸 塩 エクサシン 注 射 液 400 イセパマイシン 硫 酸 塩 旭 化 成 ファーマ 400mg/2mL 6.86 変 化 なし 抗 生 剤 セファメジンα 注 射 用 2g セファゾリン ナトリウム 水 和 物 アステラス 2g 5.25 変 化 なし 糖 類 剤 ブドウ 糖 注 5% PL フソー ブドウ 糖 扶 桑 5%/100mL 4.74 変 化 なし マルトス 輸 液 10% マルトース 水 和 物 大 塚 製 薬 工 場 10%/100mL 4.57 変 化 なし 大 塚 生 食 注 (100mL 瓶 ) 生 理 食 塩 液 大 塚 製 薬 工 場 100mL 5.96 変 化 なし KN 補 液 1A 塩 化 ナトリウム ブドウ 糖 液 大 塚 製 薬 工 場 100mL 4.70 変 化 なし 血 液 代 用 剤 KN 補 液 3B 乳 酸 ナトリウム 無 機 塩 類 糖 類 剤 大 塚 製 薬 工 場 100mL 5.44 変 化 なし ラクテック 注 乳 酸 リンゲル 液 大 塚 製 薬 工 場 100mL 6.66 変 化 なし ポタコールR 輸 液 乳 酸 リンゲル 液 (マルトース 添 加 ) 大 塚 製 薬 工 場 100mL 4.94 変 化 なし 1987 年 11 月 ~1989 年 5 月 試 験 成 績 中 の 商 品 名 および 会 社 名 は 平 成 21 年 9 月 現 在 のものである を 付 した 商 品 名 は 試 験 実 施 時 と 平 成 21 年 9 月 で 異 なっているが 現 在 の 商 品 名 を 記 載 した を 付 した 商 品 は 現 在 該 当 する 規 格 単 位 がないが 参 考 情 報 として 記 載 した 25) 承 認 時 評 価 資 料 吉 田 幸 司 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル 製 剤 の 安 定 性 試 験 26) 承 認 時 評 価 資 料 林 満 男 他 : 社 内 資 料 エリル 注 配 合 変 化 参 考 資 料
取 り 扱 い 上 の 注 意 / 包 装 / 関 連 情 報 取 り 扱 い 上 の 注 意 規 制 区 分 : 劇 薬 処 方 箋 医 薬 品 注 意 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること 貯 法 : 室 温 保 存 使 用 期 限 : 外 箱 等 に 表 示 の 使 用 期 限 内 に 使 用 すること(3 年 ) ( 開 封 後 はなるべく 速 やかに 使 用 すること) 包 装 エリル 点 滴 静 注 液 30mg:2mL 10 アンプル 26 関 連 情 報 承 認 番 号 21900AMX00715000 承 認 年 月 2007 年 3 月 薬 価 基 準 収 載 年 月 2007 年 6 月 販 売 開 始 年 月 2007 年 6 月 再 審 査 期 間 1999 年 3 月 2001 年 6 月 再 審 査 結 果 公 表 年 月 2010 年 3 月 販 売 名 変 更 前 : エリル 注 (07AM)0541 エリル 注 S 21100AMZ00380000 販 売 名 変 更 前 : エリル 注 1995 年 6 月 エリル 注 S 1999 年 3 月 販 売 名 変 更 前 : エリル 注 1995 年 8 月 エリル 注 S 1999 年 5 月 販 売 名 変 更 前 : エリル 注 1995 年 9 月 エリル 注 S 1999 年 8 月. 当 初 エリル 注 ( 一 般 名 塩 酸 ファスジル)として 発 売 したが その 後 製 造 工 程 の 変 更 により エリル 注 S ( 一 般 名 ファスジル 塩 酸 塩 水 和 物 )に 変 更 した 本 資 料 は 医 療 用 医 薬 品 製 品 情 報 概 要 記 載 要 領 に 則 り 作 成 しています
主 要 文 献 1) 承 認 時 評 価 資 料 高 倉 公 朋 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1627-1658,1992 2) 承 認 時 評 価 資 料 中 島 光 好 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1559-1585,1992 3) 承 認 時 評 価 資 料 高 倉 公 朋 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1587-1607,1992 4) 承 認 時 評 価 資 料 岩 崎 正 和 他 : 社 内 資 料 薬 物 動 態 : 静 脈 内 単 回 投 与 時 の 体 内 動 態 (ラット) 5) 承 認 時 評 価 資 料 岩 崎 正 和 他 : 社 内 資 料 薬 物 動 態 : 静 脈 内 単 回 投 与 時 の 体 内 動 態 (サル) 6)Ito, K. et al.:j. Physiol.,546.3,823-836,2003 7) 承 認 時 評 価 資 料 瀬 戸 実 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1551-1555,1992 8) 承 認 時 評 価 資 料 生 垣 一 郎 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1515-1519,1992 9) 承 認 時 評 価 資 料 佐 藤 真 一 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1521-1524,1992 10)Satoh, Sh. et al.:j. Clin. Neurosci.,6, 394-399,1999 11)Satoh, Sh. et al.:acta Neurochir.,110,185-188,1991 より 改 変 12) 承 認 時 評 価 資 料 生 垣 一 郎 他 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(AT-877)の 一 般 薬 理 作 用 13) 承 認 時 評 価 資 料 古 賀 久 視 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1433-1439,1992 14) 承 認 時 評 価 資 料 山 本 康 裕 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1441-1468,1992 15) 承 認 時 評 価 資 料 一 條 和 幸 他 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(HA-1077 AT-877)のカニクイザ ルにおける1ヵ 月 間 静 脈 内 投 与 亜 急 性 毒 性 試 験 および1ヵ 月 間 回 復 試 験 16) 承 認 時 評 価 資 料 矢 野 一 男 他 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(HA-1077 AT-877)のラットにお ける6ヵ 月 間 静 脈 内 投 与 慢 性 毒 性 試 験 および1ヵ 月 間 回 復 試 験 17) 承 認 時 評 価 資 料 Markin, A. et al.: 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(HA-1077 AT-877)のカニク イザルにおける6ヵ 月 間 静 脈 内 投 与 慢 性 毒 性 試 験 および1ヵ 月 間 回 復 試 験 18) 佐 々 木 眞 敬 他 : 薬 理 と 治 療 22(1),41-50,1994 19) 承 認 時 評 価 資 料 小 林 洋 四 郎 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1469-1490,1992 20) 中 島 幹 夫 他 : 薬 理 と 治 療 22(1),51-59,1994 21) 高 橋 弘 樹 他 : 薬 理 と 治 療 22(1),61-80,1994 22) 承 認 時 評 価 資 料 中 野 雄 司 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1491-1499,1992 23) 承 認 時 評 価 資 料 園 明 他 : 薬 理 と 治 療 20(Suppl.6),1501-1513,1992 24) 承 認 時 評 価 資 料 小 平 輝 朋 他 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル(HA-1077 AT-877)の 局 所 刺 激 性 試 験 25) 承 認 時 評 価 資 料 吉 田 幸 司 : 社 内 資 料 塩 酸 ファスジル 製 剤 の 安 定 性 試 験 26) 承 認 時 評 価 資 料 林 満 男 他 : 社 内 資 料 エリル 注 配 合 変 化 参 考 資 料 27 製 造 販 売 業 者 の 氏 名 又 は 名 称 及 び 住 所 旭 化 成 ファーマ 株 式 会 社 101-8101 東 京 都 千 代 田 区 神 田 神 保 町 一 丁 目 105 番 地 [ 文 献 請 求 先 ] 旭 化 成 ファーマ 株 式 会 社 医 薬 情 報 部 くすり 相 談 窓 口 0120-114-936(9:00~17:45/ 土 日 祝 休 業 日 を 除 く)
製 造 販 売 元 ( 資 料 請 求 先 ) 101-8101 東 京 都 千 代 田 区 神 田 神 保 町 一 丁 目 105 番 地 URL:http://www.asahikasei-pharma.co.jp GAER-200200001010 2016 年 7 月 作 成