てんかんを 持 つ 妊 娠 可 能 年 齢 の 女 性 に 対 する 治 療 ガイドライン 兼 子 直 1) 管 るみ 子 2) 田 中 正 樹 3) 和 田 一 丸 4) 日 本 てんかん 学 会 ガイドライン 作 成 委 員 会 委 員 長 藤 原 建 樹 委 員 池 田 昭 夫 井 上 有 史 亀 山 茂 樹 須 貝 研 司 1) 弘 前 大 学 医 学 部 神 経 精 神 科 2) 福 島 県 立 医 科 大 学 神 経 精 神 科 3) 国 立 病 院 機 構 静 岡 てん かん 神 経 医 療 センター 4) 弘 前 大 学 医 学 部 保 健 学 科 1 はじめに 妊 娠 可 能 年 齢 にあるてんかんを 持 つ 女 性 に 対 する 治 療 とくに 抗 てんかん 薬 (AED) 療 法 については 種 々の 点 に 配 慮 する 必 要 があるが このガイドラインでは 妊 娠 前 妊 娠 中 出 産 時 産 褥 期 及 び 産 後 ( 乳 幼 児 期 )の 時 期 別 にまとめてある それぞれの 時 期 の とこ ろで 今 後 さらなる 研 究 により 補 足 すべき 諸 点 についても 触 れたが 最 も 配 慮 が 必 要 な 時 期 は 妊 娠 前 の 準 備 期 間 である 1) 2 妊 娠 前 (1) 妊 娠 前 カウンセリングに 十 分 な 時 間 をとる てんかんの 重 篤 度 生 活 技 能 に 対 する 能 力 等 を 判 定 し 妊 娠 出 産 が 現 実 的 か 否 かに ついて 家 族 を 含 めて 討 議 し その 可 否 の 判 断 は 本 人 とその 家 族 にゆだねる ( 提 供 すべき 情 報 には 経 口 避 妊 薬 に 対 する AED の 作 用 妊 娠 中 の 発 作 妊 娠 出 産 経 過 胎 児 新 生 児 への AED の 影 響 産 褥 経 過 てんかんの 遺 伝 性 児 の 発 達 など) (2) 妊 娠 前 の 発 作 の 抑 制 を 試 みる a) 必 要 最 小 限 の AED 単 剤 で 試 みる Trimethadione (TMD)は 使 用 せず valproate(vpa) 投 与 が 必 須 の 症 例 では 徐 放 剤 が 望 ましい 単 剤 での 投 与 量 の 目 安 は primidone(prm) carbamazepine(cbz)は 400mg VPA は 1000mg phenytoin(pht)は 200mg/ 日 以 下 が 望 ま しい b)とくに 避 けるべき AED の 組 み 合 わせ PHT または CBZ とバルビツール 剤 VPA と CBZ (3) 葉 酸 の 補 充 を 行 う 発 作 患 者 の 育 児 能 力 家 族 から 期 待 できる 援 助 の 程 度 を 勘 案 し 妊 娠 出 産 が 現 実 的 な 女 性 患 者 では 安 全 な 妊 娠 出 産 の 要 点 は 妊 娠 前 の 準 備 にあるといっても 過 言 ではない そのため 主 治 医 はその 準 備 期 間 中 は 避 妊 を 勧 める 必 要 があるが その 際 には phenobarbital(pb) PHT CBZ などは 経 口 避 妊 薬 の 効 果 を 減 ずることを 念 頭 に 50μg 以 上 のエストロージェン 含 有 ピルの 投 与 あるいはその 他 の 避 妊 手 段 についても 指 導 すべきで
ある 1,2) 因 みに VPA は 経 口 避 妊 薬 と 相 互 作 用 を 起 こさない 3) AED による 副 作 用 と 妊 娠 中 の 発 作 が 妊 娠 あるいは 児 に 与 える 影 響 のバランスを 考 え 計 画 的 な 出 産 が 望 ましい その 患 者 が AED の 減 量 整 理 もしくは 断 薬 可 能 か 否 かは 妊 娠 前 に てんかんの 重 症 度 などに 配 慮 して 個 別 に 考 えなければならない 問 題 である 発 作 が 十 分 に 抑 制 されていない 症 例 では 可 能 であれば 多 剤 併 用 療 法 から 単 剤 療 法 最 低 限 の 有 効 用 量 へなどの 変 更 を 計 るべきである 妊 娠 前 カウンセリングでは 遺 伝 の 問 題 だけでなく 服 薬 てんかん 婦 人 から 出 生 した 児 の 奇 形 頻 度 は 一 般 人 口 の 児 に 比 較 し 有 意 に 高 率 であることにも 触 れるべきである 主 な 前 方 視 的 研 究 結 果 をまとめると 妊 娠 第 1 期 に 服 薬 して 出 産 した 時 の 平 均 奇 形 頻 度 は 11.1%( 一 般 人 口 では 4.8 %)になる 4) 奇 形 の 種 類 については 口 唇 裂 口 蓋 裂 心 奇 形 の 頻 度 が 高 い 5 ) また VPA CBZ と 二 分 脊 椎 の 関 連 が 注 目 されている 小 奇 形 については 各 AED に 被 曝 した 児 の 小 奇 形 には 共 通 しているものが 多 く 薬 物 特 異 性 の 存 在 は 疑 わしい 妊 娠 中 に AED に 曝 露 した 胎 児 の 中 枢 神 経 系 の 奇 形 について 神 経 画 像 所 見 (CT,MRI 所 6-1 2 見 )の 異 常 を 指 摘 した 報 告 ) では 軽 度 の 脳 萎 縮 脳 室 拡 大 透 明 中 核 のう 胞 など 非 特 異 的 な 所 見 が 多 く 共 通 する 異 常 はみられなかったが 個 々の 症 例 についてみると 異 常 所 見 を 示 した 例 には VPA 服 用 例 が 多 い しかし 中 枢 神 経 系 の 奇 形 に 関 しては CT MRI 導 入 前 の 報 告 ではその 頻 度 は 正 確 性 に 問 題 を 孕 んでいることに 留 意 する 必 要 がある 1 3 奇 形 に 関 する 国 際 共 同 研 究 ) の 結 果 では 各 AED の 奇 形 発 現 頻 度 は 単 剤 投 与 で primidone(prm)14.3% VPA11.1% phenytoin(pht)9.1% CBZ5.7% phenobarbital(pb)5.1 %であった これらの 症 例 で 認 められた 奇 形 と 被 曝 AED 量 の 関 連 解 析 の 結 果 は PRM400 mg 以 下 で 奇 形 発 現 は 無 く 奇 形 を 有 する 児 の 90 %は CBZ 400mg PHT 200mg 以 上 に 被 曝 して いた VPA は 投 与 量 血 中 濃 度 に 依 存 して 奇 形 発 現 率 が 増 加 するため 投 与 量 は 1,000mg/ 日 以 下 血 中 濃 度 は 70μg/ml 以 下 とすることが 望 ましい(600mg 以 下 の 被 曝 では 奇 形 は 観 察 されず 1000mg 以 上 での 奇 形 頻 度 は %であった) VPA 徐 放 剤 の 血 中 濃 度 の 日 内 変 動 は VPA のそ れより 明 らかに 少 なく 高 血 中 濃 度 を 避 けるためには VPA が 必 要 な 症 例 では 徐 放 剤 が 望 ま しい AED の 併 用 で 奇 形 発 現 率 が 著 しく 高 まる 1 3, 1 4 ) が とくに VPA+CBZ あるいは PHT+PRM+PB のような 特 定 の 薬 剤 の 組 み 合 わせが 奇 形 発 現 を 増 加 させる Zonisamide(ZNS)の 催 奇 性 に 関 しては 多 剤 併 用 下 では 常 用 量 治 療 濃 度 でも 奇 形 を 発 現 させる 可 能 性 があるが 現 時 点 では ZNS 単 剤 での 催 奇 形 性 は 明 らかではない 以 上 より 断 薬 が 不 可 能 な 症 例 では 妊 娠 前 から AED はできるだけ 単 剤 にし trimethadione(tmd)は 投 与 せず VPA が 必 須 な 症 例 では 徐 放 剤 を 用 いる AED 量 は 妊 娠 前 か ら 必 要 最 小 限 の 投 与 量 にしておくことが 望 ましい 一 部 の AED は 血 中 葉 酸 濃 度 を 低 下 させ ることが 知 られており 将 来 奇 形 の 発 生 するリスクを 軽 減 させるため 15) 妊 娠 前 から 葉 酸 を 補 充 (0.6mg/ 日 )することも 必 要 とされる より 多 くの 葉 酸 補 充 量 を 示 すガイドライン もあるが neural tube defects と 葉 酸 補 充 量 を 報 告 した 論 文 をまとめた 結 果 では 非 妊 娠 時 0.4mg/ 日 妊 娠 時 0.6mg/ 日 授 乳 期 0.5mg/ 日 である 16,17) 3 妊 娠 中
(1) 定 期 的 な 通 院 を 勧 め 胎 児 モニタリング AED 葉 酸 濃 度 を 測 定 する (2)AED 投 与 量 の 増 量 は 服 薬 が 規 則 的 でかつ 発 作 が 悪 化 した 時 にのみ 行 う (3)VPA CBZ 服 用 例 では 妊 娠 16 週 で 血 清 AFT の 測 定 妊 娠 18 週 で 超 音 波 診 断 を 行 う (4) 全 般 性 強 直 間 代 発 作 を 起 こす 症 例 では 切 迫 流 早 産 に 注 意 する 産 科 及 びてんかんの 治 療 担 当 科 への 定 期 的 な 通 院 を 勧 め 胎 児 モニタリング AED 葉 酸 濃 度 を 測 定 する AED 濃 度 測 定 は 発 作 防 止 上 有 益 である 妊 娠 第 16 週 頃 にα-fetoprotein (AFP) 濃 度 の 測 定 妊 娠 第 18 週 頃 に 超 音 波 スキャンを 施 行 することも 考 慮 すべきである これは VPA CBZ を 投 与 しているときにはとくに 重 要 となる たとえ AFP が 高 値 であっても 2 分 脊 椎 無 脳 症 などを 発 見 するには 羊 水 穿 刺 は 不 要 で 超 音 波 スキャンで 判 定 出 来 るも のと 考 えられている 18) 葉 酸 は DNA RNA 合 成 に 必 要 であるが PB PHT PRM などの AED により 減 少 するため 葉 酸 の 需 要 が 妊 娠 で 高 まることに 留 意 する 必 要 がある 低 値 の 時 は 0.6mg/ 日 の 葉 酸 の 補 充 が 望 ましい 妊 娠 によるてんかん 発 作 頻 度 の 変 化 について AED のコンプライアンスを 厳 密 に 検 討 し た 結 果 では 70% 以 上 の 症 例 において 妊 娠 中 の 発 作 頻 度 は 変 化 せず 約 20%で 増 加 約 10 %で 減 少 している 1 9 ) 国 際 共 同 研 究 結 果 でも 服 薬 が 規 則 的 であれば 全 般 発 作 の 83% 部 分 発 作 の 76%で 発 作 頻 度 は 変 化 していない 1 ) ただし 全 般 発 作 に 比 較 し 部 分 発 作 の 方 が 妊 娠 により 発 作 頻 度 は 変 化 しやすい 妊 娠 前 に2 年 以 上 発 作 がコントロールされている 例 では 2 年 以 内 に 発 作 を 認 めた 例 に 比 し 有 意 に 妊 娠 中 (および 分 娩 時 分 娩 後 )に 発 作 が 出 現 する 頻 度 が 低 いとする 報 告 もあり 2 0 ) 参 考 となる 一 部 の 症 例 で 妊 娠 により AED の 血 中 濃 度 が 低 下 する 症 例 が 存 在 するが 妊 娠 中 は 血 中 タ ンパク 減 少 により 遊 離 型 AED が 増 加 するため たとえ 血 中 濃 度 が 低 下 しても 自 動 的 に AED 量 を 増 やすべきではない AED の 増 量 は 服 薬 が 規 則 的 でかつ 発 作 が 悪 化 した 時 にのみ 行 う のが 良 い てんかん 発 作 の 妊 娠 に 及 ぼす 影 響 については 発 作 は 一 過 性 にプロラクチン 濃 度 を 上 昇 させるので 月 経 周 期 に 影 響 を 与 え 受 胎 頻 度 が 減 少 する 可 能 性 があり 実 際 にてんかん 女 性 の 妊 娠 率 は 低 いことも 知 られている これには AED が 各 種 ホルモン 濃 度 を 変 化 させる ことも 影 響 を 与 えている 妊 娠 中 の 母 親 が 全 般 性 強 直 間 代 けいれんを 起 こすと 胎 児 は 低 酸 素 状 態 になるだけでなく 切 迫 流 産 早 産 の 原 因 になり 得 るが 妊 娠 初 期 のけいれん 発 作 に よる 児 の 低 酸 素 状 態 が 直 接 奇 形 を 誘 発 するという 証 拠 はない 4 出 産 時 及 び 産 褥 期 (1) 基 本 的 に 通 常 の 分 娩 が 可 能 (2) 分 娩 前 後 の 不 規 則 服 薬 によるけいれん 発 作 の 頻 発 重 積 状 態 に 注 意 する (3) 出 産 時 には 児 にビタミン K を 投 与 する (4) 授 乳 は 原 則 的 に 可 能 (benzodiazepine とバルビツール 剤 を 服 用 している 母 親 の 場 合 は 新 生 児 の 状 態 を 注 意 深 く 観 察 し 傾 眠 低 緊 張 哺 乳 力 低 下 などの 症 状 があれば
母 乳 を 控 え できれば 血 中 濃 度 を 測 定 するなどの 臨 機 の 対 応 をすべきである) (5) 産 後 に AED 血 中 濃 度 が 上 昇 する 症 例 では AED の 投 与 量 を 調 整 する (6) 母 親 の 睡 眠 不 足 を 避 けるため 可 能 な 場 合 には 育 児 で 家 族 の 協 力 を 求 める 出 産 時 に 全 般 性 強 直 間 代 発 作 が 1-2%の 頻 度 で 起 こる AED 濃 度 が 治 療 閾 にある 患 者 あるい は 部 分 発 作 を 持 つ 患 者 では 発 作 を 起 こす 可 能 性 は 少 ないが 21) 出 産 に 時 間 がかかる 症 例 で は 服 薬 を 忘 れないように 指 導 する 必 要 がある てんかん 女 性 の 分 娩 に 関 しては てんかん 妊 婦 における 分 娩 時 合 併 症 としての 前 期 破 水 や 臍 帯 異 常 に 関 する 報 告 はほとんどみられ ず てんかんをもっていても 多 くの 場 合 は 通 常 の 出 産 が 可 能 であることを 認 識 すべきであ る なお 母 体 の AED 治 療 に 起 因 する 新 生 児 出 血 に 対 しては ビタミン K の 予 防 的 投 与 が 有 効 である AED は 母 体 血 中 から 種 々の 割 合 で 母 乳 中 にも 排 泄 され 22) 授 乳 が 臨 床 的 に 問 題 となるの 22) は 半 減 期 の 長 い benzodiazepine(bdz)と PRM PB などのバルビツール 剤 母 乳 内 移 行 率 の 高 い ZNS 23) ある 実 際 母 胎 から 経 胎 盤 的 に 児 に 移 行 した BDZ とバルビツール 剤 は 生 後 1 週 間 は 児 の 体 内 から 代 謝 排 泄 されない 5) 一 方 症 例 報 告 ではあるが ZNS の 授 乳 は 大 きな 問 題 はないという 報 告 もある 23) benzodiazepine と PRM PB などのバルビツール 剤 を 服 用 している 母 親 の 場 合 は 新 生 児 の 状 態 を 注 意 深 く 観 察 し 傾 眠 低 緊 張 哺 乳 力 低 下 な どの 症 状 があれば 母 乳 を 控 え できれば 血 中 濃 度 ( 児 で 難 しければ 母 体 と 母 乳 中 の 濃 度 )を 測 定 するなどの 臨 機 の 対 応 をすべきである 胎 生 の 38 週 間 ずっと 曝 露 され 続 けてい るので 器 官 形 成 がほぼ 出 来 上 がってる 新 生 児 期 の 1 週 間 に 多 少 排 泄 が 遅 延 することと 初 乳 授 乳 を 犠 牲 にすることの 意 義 を 十 分 に 考 慮 する 必 要 がある 一 部 の 症 例 では 産 後 に AED 血 中 濃 度 が 上 昇 する 場 合 があり AED の 投 与 量 を 調 整 する 必 要 がある 産 後 は 育 児 のため 母 親 が 睡 眠 不 足 に 陥 り 発 作 の 悪 化 を 招 く 場 合 もあり また 母 親 自 身 の 育 児 能 力 に 問 題 がある 場 合 には 育 児 を 継 続 する 上 で 家 族 の 協 力 を 求 めるよう 指 導 が 必 要 である 5 産 後 ( 乳 幼 児 期 ) (1) 小 児 科 医 小 児 神 経 科 医 による 心 身 の 発 達 検 査 を 定 期 的 に 受 けることが 望 ましい (2)ハンデイキャップを 持 つ 子 供 発 達 の 遅 れている 子 供 に 対 する 適 切 な 指 導 を 行 う 児 の 発 達 には 両 親 の 教 育 水 準 とくに 母 親 の 教 育 水 準 社 会 経 済 的 な 状 況 母 親 の 発 作 型 あるいは 妊 娠 中 の 発 作 頻 度 児 の 性 同 胞 の 有 無 日 中 に 受 けている 育 児 上 のサービス の 種 類 などが 関 与 しており 25,26) これらの 要 因 が 十 分 にコントロールされた 研 究 は 少 ない しかし これまでの 研 究 によると 学 童 期 になり 次 第 に 精 神 運 動 発 達 の 遅 れが 明 らかとなる 場 合 があり しかもその 遅 れには 妊 娠 中 の 発 作 の 有 無 などより むしろ 育 児 環 境 母 親 の 育 児 能 力 が 重 要 であることで 見 解 は 一 致 している 児 が 子 宮 内 で 曝 露 した AED の 種 類 によ り 児 の 精 神 運 動 発 達 に 対 する 影 響 が 異 なり CBZ より VPA に 被 曝 した 児 の 発 達 就 中 言
語 系 の 遅 れが 著 しいという 報 告 27,28) もあるが 見 解 は 一 致 していない 従 って 定 期 的 に 発 達 検 査 を 行 い 問 題 点 を 早 期 に 発 見 し 遅 れに 対 応 した 適 切 な 対 策 が 必 要 となる 6 今 後 の 検 討 課 題 ここで 述 べてきた 諸 点 を 配 慮 することにより 服 薬 てんかん 妊 婦 でも 従 来 より 一 層 安 全 な 妊 娠 出 産 が 可 能 となる しかし 児 の 発 達 についてはこれまでの 報 告 にはそれぞれ 限 界 があり 種 々の 条 件 をコントロールした 予 期 的 大 規 模 研 究 が 待 たれる 新 薬 の 催 奇 性 関 す る 基 本 的 なデータは EURAP からある 程 度 期 待 はできよう 問 題 は 中 枢 神 経 系 の 奇 形 頻 度 で あり これらの 正 確 な 頻 度 責 任 薬 の 同 定 対 策 については MRI CT 検 査 を 行 い あるい は 遺 伝 子 異 常 に 伴 う 奇 形 を 除 外 した 研 究 が 無 ければ AED の 催 奇 性 に 関 する 正 確 な 結 果 は 得 られず これが 現 在 のガイドラインの 限 界 である 今 後 本 邦 に 新 たな AED が 導 入 されるが それぞれの AED の 安 全 性 は 新 たな 検 討 課 題 となる 文 献 1 Kaneko S. Pregnancy and quality of life in women with epilepsy. Clin Ther 1998 ;20(Suppl.A):30-47. 2 Guberman A. Hormonal contraception and epilepsy. Neurology 1999; 53 (Suppl 1): S38-S40. 3 Crawford P.Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception. CNS Drugs 2002;16: 263-272. 4 Kaneko S. Antiepileptic drug therapy and reproductive consequences:functional and morphologic effects. Reprod Toxicol 1991;5:179-198. 5 Bossi,L. Fetal effects of anticonvulsants. In: Morselli PL, Pippenger CE, Penry JK.eds. Antiepileptic drug therapy in pediatrics. New York: Raven Press, 1983:37-64. 6 Okada T, Tomoda T, Hisakawa H, Kurashige T. Fetal valproate syndrome with reduction deformity of limb. Acta Paediatr Jpn 1995;37:58-60. 7 Huot C, Gauthier M, Lebel M, Larbrisseau A.Congenital malformations associated with maternal use of valproic acid. Can J Neurol Sci 1987;14:290-293. 8 Ardinger HH, Atkin JF, Blackston RD, Elsas LJ, Clarren SK, Livingstone S et al. Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet 1988;29:171-185. 9 Lindhout D, Omtzigt JG, Cornel MC. Spectrum of neural-tube defects in 34 infants prenatally exposed to antiepileptic drugs. Neurology 1992;42(4 Suppl 5):111-118. 10 Gigantelli JW, Braddock SR, Johnson LN. Blepharoptosis and central nervous system abnormalities in combined valproate and hydantoin embryopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2000;16:52-54. 11 McMahon CL, Braddock SR. Septo-optic dysplasia as a manifestation of valproic
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