Adrenergic Drugs 1 Adrenergic Synapse 交 感 神 経 終 末 に 取 り 込 まれた tyrosine は tyrosine hydroxylase により DOPA となり DOPA decarboxylase により Dopamine となる Dopamine は Dopamine-β-hydroxylase により Norepinephrine(NE)になり vesicular amine transporter により vesicle に 取 り 込 まれ 貯 蔵 さ れる 刺 激 が 終 末 にくると 電 位 依 存 性 Ca チャ ネルが 開 き Ca++が 流 入 すると vesicle がシ ナプス 前 膜 と 融 合 し NE が 遊 離 される 遊 離 し た NE はシナプス 後 膜 の α あるいは β 受 容 体 と 結 合 し 情 報 を 伝 える シナプス 前 膜 にある autoreceptor にも 働 き NE の 合 成 や 遊 離 を 抑 制 する 不 用 となった NE の 大 部 分 は シナプ ス 前 膜 にあるNE transporter により 取 り 込 まれ 再 利 用 される その 他 NE は MAO や COMT により 一 部 分 解 される カテコールアミンの 代 謝
2 アドレナリン 受 容 体 と 薬 理 作 用 受 容 体 組 織 作 用 大 部 分 の 血 管 平 滑 筋 収 縮 瞳 孔 散 大 筋 収 縮 ( 瞳 孔 散 大 ) α1 α2 立 毛 筋 ラット 肝 細 胞 心 臓 中 枢 シナプス 後 膜 血 小 板 神 経 終 末 (シナプス 前 膜 ) 一 部 の 血 管 平 滑 筋 脂 肪 細 胞 立 毛 グリコーゲン 分 解 収 縮 力 増 強 神 経 伝 達 凝 集 autoreceptor 収 縮 脂 肪 分 解 阻 害 β1 心 臓 腎 臓 収 縮 力 と 心 拍 数 増 強 β2 呼 吸 子 宮 血 管 平 滑 筋 骨 格 筋 ヒト 肝 細 胞 弛 緩 促 進 K 流 入 促 進 グリコーゲン 分 解 β3 脂 肪 細 胞 脂 肪 分 解 促 進 D1 平 滑 筋 腎 血 管 拡 大 1948 年 Ahlquist により α と β 受 容 体 が 提 唱 される 1967 年 Lands らにより β1 と β2 受 容 体 の 存 在 が 報 告 される 3 代 償 性 反 射 (Compensatory reflex) 代 償 性 反 射 が 交 感 神 経 作 動 薬 の 心 循 環 反 応 を 決 定 するのに 重 要 な 働 きをしている 交 感 神 経 作 動 アミンは α 作 用 により 血 圧 を 上 昇 させる この 血 圧 上 昇 は 頸 動 脈 洞 や 大 動 脈 弓 の 圧 受 容 体 を 刺 激 して 代 償 性 反 射 を 引 き 起 こす つまり 迷 走 神 経 の 緊 張 がおこり 交 感 神 経 緊 張 の 低 下 が 生 じ 徐 脈 や 心 拍 出 量 の 低 下 がおこる 従 って β 作 用 のない 薬 物 は 心 臓 に 対 してほとんど 作 用 を 生 じない
4 交 感 神 経 に 働 く 薬 物 A. 直 接 型 アドレナリン 作 動 薬 (adrenergic agonists) B.アドレナリン 受 容 体 遮 断 薬 (adrenergic blockers) receptors agonists antagonists nonspecific α α1 norepinephrine epinephrine phenylephrine methoxamine phenoxybenzamine phentolamine ergotamine prazosin bunazosin α2 clonidine yohimbine nonspecific β β1 β2 D1 isoproterenol dobutamine denopamine salbutamol terbutaline dopamine propranolol pindolol atenolol metoprolol butoxamine c 間 接 型 アドレナリン 作 動 薬 ephedrine Norepi の 遊 離 作 用 と 受 容 体 刺 激 作 用 amphetamine
methamphetamine Norepi および DA の 遊 離 促 進 と 取 り 込 み 阻 害 tyramine 神 経 終 末 から norepi を 放 出 する d アドレナリン 作 動 性 ニューロン 遮 断 薬 reserpine guanethidine bretylium 生 体 アミンを 枯 渇 させる カテーコルアミンの 遊 離 抑 制 (CA-antireleaser) 続 いて アミンを 枯 渇 させる カテーコールアミンの 遊 離 抑 制 アミンを 枯 渇 させ ない α-methyldopa 顆 粒 に 取 り 込 まれ false transmitter として 働 く e アドレナリン 作 動 および 遮 断 薬 の 臨 床 応 用 薬 物 作 用 の 分 類 α1 作 動 薬 α2 作 動 薬 疾 患 への 適 応 低 血 圧 症 鼻 粘 膜 充 血 局 麻 薬 と 併 用 しその 作 用 延 長 高 血 圧 症 β1 作 動 薬 心 不 全 ショック(epinephrine を 使 用 ) β2 作 動 薬 D1 作 動 薬 α1 遮 断 薬 β 遮 断 薬 気 管 支 喘 息 ショック 高 血 圧 症 末 梢 血 管 障 害 排 尿 障 害 ( 前 立 腺 肥 大 症 ) 褐 色 細 胞 腫 の 診 断 不 整 脈 狭 心 症 の 予 防 高 血 圧 心 筋 梗 塞 の 再 発 予 防 5 α および β 受 容 体 を 介 する 細 胞 内 情 報 伝 達 系
1)α1 受 容 体 α1 作 動 薬 が 受 容 体 に 結 合 すると 受 容 体 の 細 胞 内 第 3ループに 結 合 しているG 蛋 白 の Gαq に GTP が 結 合 し 活 性 化 される 活 性 化 された Gαq は phospholipase C(PLC) を 活 性 化 する PLC は phosphatidylionositol bisphosphate を 加 水 分 解 し DAG(diacylglycerol) と IP3 が 生 じる DAG は PKC を 活 性 化 する 一 方 IP3 は 小 胞 体 から Ca ++ を 遊 離 させ Ca ++ -dependent protein kinase を 活 性 化 する 2)α2および β 受 容 体 α2 受 容 体 の 刺 激 は Gαi( 抑 制 性 G 蛋 白 )を 介 して adenylate cyclase を 抑 制 する 一 方 β1 および β2 受 容 体 刺 激 は Gαs( 刺 激 性 G 蛋 白 )を 介 して adenylate cyclase を 活 性 化 する AC により 産 生 された camp は protein kinase A (PKA)を 活 性 化 する
A. 直 接 型 アドレナリン 作 動 薬 (Adrenergic agonists) 1 α 受 容 体 に 働 く 薬 物 1) 非 選 択 的 α 作 用 薬 a)epinephrine 臓 器 動 態 循 環 器 血 管 血 圧 平 滑 筋 代 謝 薬 理 作 用 (α>β) β1 刺 激 により 心 筋 の 収 縮 力 増 大 ( 陽 性 変 力 作 用 )と 心 拍 数 増 加 ( 陽 性 変 時 作 用 )を きたす 刺 激 伝 導 系 を 刺 激 し 自 動 性 が 高 まり 房 室 伝 導 の 不 応 期 の 短 縮 をきたす α1 刺 激 により 皮 膚 や 粘 膜 血 管 の 収 縮 が 起 こる 骨 格 筋 血 管 は β2 により 拡 張 する 血 圧 は 心 収 縮 力 増 強 により 収 縮 期 圧 の 上 昇 があるが 骨 格 筋 血 管 は β2 により 拡 張 するので 平 均 血 圧 はほとんど 変 化 しない β2 作 用 により 気 管 支 筋 の 拡 張 と 瞳 孔 散 大 作 用 肝 臓 と 筋 肉 では β2 作 用 により glycogen の 分 解 脂 肪 細 胞 では β1 作 用 により 脂 肪 の 分 解 が 促 進 される ショックや 急 性 低 血 圧 気 管 支 喘 息 局 所 麻 酔 薬 の 作 用 時 間 延 長 などに 用 いられる b)norepinephrine 臓 器 動 態 薬 理 作 用 (α>>β) β2 作 用 はほとんどなし 心 臓 血 管 β1 作 用 は epinephrine とほぼ 同 じである しかし 代 償 性 の 迷 走 神 経 反 射 により 陽 性 変 時 作 用 は 弱 くなる α1 刺 激 により 皮 膚 や 粘 膜 血 管 の 収 縮 が 起 こる しかし β2 作 用 はごく 弱 いので 末 梢 血 管 抵 抗 を 増 加 させるので 収 縮 期 と 拡 張 期 血 圧 の 両 方 を 上 昇 させる
2)α 1 作 用 薬 phenylephrine 強 力 な α1 作 用 薬 で 作 用 時 間 の 長 い 血 管 収 縮 を 引 き 起 こす 鼻 粘 膜 の 充 血 除 去 3)α 2 作 用 薬 clonidine 中 枢 神 経 の NA 作 動 性 神 経 の 終 末 に 存 在 する α2 autoreceptor に 働 き norepinephrine の 遊 離 を 抑 制 する 抗 高 血 圧 薬 として 使 用 2 β 受 容 体 に 働 く 薬 物 1) β 作 動 薬 isoproterenol ほぼ β 作 用 (β1 と β2)のみを 持 つ α 作 用 はほとんどない 2)β1 作 動 薬 dobutamine β1 受 容 体 に 選 択 性 を 持 つ 代 表 的 薬 物 で 強 心 作 用 がある 心 不 全 患 者 の 心 機 能 改 善 に 用 いる
3)β2 作 動 薬 salbutamol β2 受 容 体 に 選 択 性 を 持 つ 薬 物 で 気 管 支 子 宮 血 管 などの 平 滑 筋 に 対 して 弛 緩 作 用 を 示 す 気 管 支 喘 息 に 用 いる 3 D1 受 容 体 に 働 く 薬 物 dopamine α および β 両 受 容 体 を 刺 激 する 低 中 濃 度 では β1 受 容 体 を 刺 激 し 心 収 縮 力 を 増 大 し 高 濃 度 では α1 受 容 体 を 刺 激 し 血 管 を 収 縮 させる また 腎 臓 及 び 内 臓 血 管 にある D1 受 容 体 を 刺 激 し 血 管 を 拡 張 させ 腎 臓 と 内 臓 への 血 流 を 増 加 させる 従 って ショック 状 態 で 交 感 神 経 が 緊 張 した 状 態 でも 乏 尿 を 引 き 起 こさないのでよく 用 いられる 4 β 2 受 容 体 の 脱 感 作 機 構 β2 受 容 体 を agonist で 刺 激 すると 続 く 刺 激 に 対 して 応 答 が 減 弱 する これを 脱 感 作 (desensitization)という これには 受 容 体 の internalization による 受 容 体 の 減 尐 が 関 与 している β1 受 容 体 は arrestin との 親 和 性 が 低 く 受 容 体 の internalization は 起 こりにくい
Isoproterenol などの agonist で β2 受 容 体 を 刺 激 すると Gα が 遊 離 し adenylate cyclase(ac)を 活 性 化 する 一 方 Gβγ は β2 受 容 体 に 結 合 し G protein coupled receptor kinase(grk βadrenergic receptor kinase(βark)ともよばれている)による β2 受 容 体 のリン 酸 化 を 助 ける C 末 がリン 酸 化 された 受 容 体 に βarrestin が 特 異 的 に 結 合 する この 複 合 体 は clathrin により 認 識 さ れ clathrin vesicle として 細 胞 内 へ 取 り 込 まれ endosome を 形 成 し 20-30 分 で 再 利 用 される この 過 程 が 脱 感 作 現 象 である また GRK は caveolin と 結 合 し 活 性 が 阻 害 される 他 方 長 期 脱 感 作 として β 受 容 体 刺 激 により βarbp(β 受 容 体 mrna 結 合 蛋 白 質 35kDa)が 産 生 され これが β 受 容 体 mrna の 3'- 非 翻 訳 部 分 に 結 合 し 受 容 体 の 分 解 を 促 進 する B.アドレナリン 受 容 体 遮 断 薬 (Adrenergic antagonists) 1 α 遮 断 薬 1) 非 選 択 的 α 遮 断 薬 a)phenoxybenzamine α 受 容 体 に 対 して 非 可 逆 的 で 非 競 合 的 阻 害 をする 平 滑 筋 と 分 泌 腺 の 抑 制 が 強 い 高 血 圧 患 者 では 血 圧 下 降 がおこる b)ergotamine α 遮 断 作 用 をもつ 平 滑 筋 ( 血 管 消 化 管 子 宮 )の 収 縮 を 引 き 起 こす 血 管 運 動 中 枢 の 抑 制 および 迷 走 神 経 中 枢 の 興 奮 作 用 がある
2)α1 遮 断 薬 prazosin α1 遮 断 作 用 により 血 管 平 滑 筋 の 収 縮 を 抑 制 し 動 静 脈 の 末 梢 血 管 抵 抗 を 減 尐 させ 持 続 的 に 血 圧 を 下 降 させる 膀 胱 と 尿 道 に 働 き 弛 緩 と 尿 排 出 抵 抗 の 減 尐 をきたす 3)α2 遮 断 薬 yohimbine 2 β 遮 断 薬 1) 非 選 択 的 β 遮 断 薬 propranolol β1 および β2 両 受 容 体 を 阻 害 する
臓 器 および 副 作 用 心 臓 (β1 遮 断 ) 肺 (β2 遮 断 ) 腎 臓 (β1) 吸 収 副 作 用 解 説 高 血 圧 患 者 に 投 与 すると 初 期 には 心 拍 出 量 減 尐 と 徐 脈 により 血 圧 が 下 がる 治 療 を 続 けると 心 拍 出 量 は 正 常 になるが 末 梢 血 管 抵 抗 の 減 尐 により 血 圧 下 降 は 維 持 される カテーコルラミンによるレニン 産 生 抑 制 も 血 圧 下 降 に 関 係 している 抗 不 整 脈 作 用 :4 相 のスロープを 減 尐 し AV での 不 応 期 を 延 長 する 気 管 支 平 滑 筋 の β2 を 遮 断 し 気 管 支 収 縮 を 引 き 起 こす レニン 産 生 の 抑 制 初 回 通 過 効 果 が 大 きく また 食 事 でも 吸 収 が 増 加 し 生 体 利 用 率 が 変 化 する 洞 徐 脈 AV ブロック 起 立 性 低 血 圧 心 原 性 ショック 喘 息 様 発 作 疲 労 うつ 不 能 糖 尿 病 での 低 血 糖 症 状 による 頻 脈 やカテコーラミン による 血 糖 上 昇 をブロックすることがある 2)β1 遮 断 薬 atenolol 心 臓 に 選 択 的 に 作 用 する β2 抑 制 作 用 は propranolol より 弱 い 高 血 圧 の 治 療 に 用 いる 3)β2 遮 断 薬 butoxamine
C. 各 種 薬 物 を 用 いた 動 物 実 験 (i.v. 投 与 ) [1] phenylephrine(α)60nmol/kg と norepinephrine(α>>β)8nmol/kg は 血 圧 を 上 昇 させるが vagus による 反 射 により 心 拍 数 は 変 化 しない epinephrine(α=β)18nmol/kg は α 作 用 で 血 圧 上 昇 β 作 用 で 心 拍 数 増 と 血 圧 低 下 isoproterenol(β)1nmolo/kg は 心 拍 数 増 と 血 圧 低 下 [2] prazosin(α1 阻 害 )100nmol/Kg を 前 処 置 してから epinephrine を 投 与 すると 血 圧 低 下 部 分 は 変 化 なし isoproterenol では 変 化 なし [3] B-HT920(α2 )400nmol/Kg では 末 梢 では 血 圧 上 昇 作 用 中 枢 にも 働 き 長 期 の 血 圧 低 下 作 用 がある [4] vagus を 電 気 刺 激 すると 心 拍 数 と 血 圧 の 低 下 が 見 られる 神 経 節 を 電 気 刺 激 すると 上 昇 が 見 られる [5] acetylcholine 8nmol/Kg は vagus 刺 激 と 類 似 histamine 4nmol/Kg は 強 い 血 圧 低 下 作 用 がある 英 国 薬 理 学 会 作 成 のシミュレーションソフトを 用 いた
(2004/5/24)