Part 12 Part Tortora GJ 8 332, , , , , vol.3 1 MEDC MEDA174, GPGLP GP GLP-1 GFsGFs ATP

ontents Part P2 P4 1 2 P6 P8 P10 51 P12 Part P14 P16 P18 P20 P22 P24 P28 24 P30

Part 12 Part 1 260 600 1 Tortora GJ 8 332,336-337,340-342,344-345, 2011 2 56, 2007 3 vol.3 1 MEDC MEDA174, 2004 1 123 GPGLP-1 2060GP GLP-1 GFsGFs ATP ATP 2 100 Column 50m 1 D3 http://square.umin.ac.jp/endocrine/ 2-6, 2005 5-6,335, 2004 2 3

Part 124 100g400g 2 70100mg/dL 1 1 1.82.2mg/kg 1 50 1 70mg/dL 1 91, 1996 2 40mg/dL 30mg/dL 1 5 4, 2012 2 Harvey RA 5 158, 2011 0 6 12 18 24 90-92, 1996 979, 1985 4 5

Part 1 2 2 909521 1 12 P14 11 12 1 HLA 2 2 40 2 2079 2011 3 6,6008.3 203055,2009.9 20111,070 6 1 9,00026,1302030 12 P7 12 2012-2013 13-15,87-89, 2012 3 BM13032.3 29.423.145 210 2 2 1 CDCNational diabetes fact sheetnational estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United tates11, 2011 2http://www.idf.org/ Diabetes Atlas 5 3 Tanaka et al.acta Diabetol 40 uppl1302-304, 2003 4 one H et al.lancet 361(9351) 85, 2003 5 aydah H et al.jama 291(3)335-342, 2004 2012-2013 2012 1BMBody Mass ndexkg m m 18.518.52525 275g75g mu/l 100 50 0 0 30 60 90 120 mu/l 100 50 2 0 0 30 60 90 120 75g22 2 2 (Tripathy D et al.diabetes 496975-980, 2000 Fukushima M et al.diabetes Res Clin Pract 66 uppl137-43, 2004) 2 250 200 150 100 50 0 H OMA-RHOMA- 12 HbA1c 75g 75g30 0.4 HOMA-R 1.6 2.5 15U/mL HOMA- -15-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 (Kendall DM et al.am J Med 122(6 uppl)37-50, 2009 4060 HOMA-RHOMA- HOMA-R140mg/dLHOMA- 130mg/dL 300 U/mL 300mg/dL HOMA-R U/mL mg/dl/405 U/mL 360 HOMA- mg/dl 63 2012-2013 11-12, 2012 5 165, 2012 6 7

Part 7 mg/kgmin7 TNFPA-1 2 2007 90100mg/dL 7 06 5 4 3 2 1 38 33 DeFronzo RADiabetes 37(6)667-687, 1988 TNF PA-1 Kahn E et al.nature 4447121 840-846, 2006 2007 8 9

Part 1920 0.52.0 90 1 1869 P. 1889 O.J.F. 1921 1893 1918 G=E. E.= 1921 1922 F.G.C.H. 14 L. 23 23 2 2islet 1992 1993 1 insula 1922 14 7 Column 1869 1893 2 1889 P18 1 diabetes mellitus diabetes mellitus 20 11923 7 1923 F.G. J.J.R. 1947 C.F.G.T. B.A. 1958 F. 1964 D.M.C. 1977 R.. 1980 W. F. 1984 R.B. 1992 10 11

Part 51 4 70801 51 2 4060 1 P12 2 512 21A30 B2-110 1 2 1C C C C 1 3 1 1520 1520 PP F 5 7080 175 160 400 1 11.5g 4060 GLUT2 ATPATPATP K+ Ca 2+ C 10 15 1 5 10 B 15 A 21 20 25 30 1 18,51, 1996 2 KK165, 2005 1 3 GLUT2 A8 A10 B30 ATP ATP K + Ca 2+ 939 21-32, 2004 37-38, 2007 12 13

Part Part 1 24 P4 1 2 2 1 2 1 2 P15 P1617 P2223 P18-19 1 2 3 4 5 6 1 250mg/dL350mg/dL 2 U 3 4 5 2012-2013 54-55, 2012 1 800 600 400 200 11 6 10 14 18 22 2 6 2 800 600 400 200 21 6 10 14 18 22 2 6 Polonsky K et al.n Engl J Med 3181231-1239, 1988 U - DPP-4 GLP-1 U U - PPAR GLP-1GPDPP-4 GLP-1DPP-4 2012-2013 46-52,65, 2012 26, 2007 14 15

Part 1 1 P16 1 Weng J et al.lancet 3719626 1753-1760, 2008 DAWN JAPAN2004 200 DAWN Diabetes Attitudes, Wishes and Needs 135,0003,000 17012,000 2DAWN JAPAN 2012-2013 28, 2012 1 GLP-1 GLP-1 GLP-1 2 2 DAWN JAPAN2006 9 2008Lancet2 3822 3 2 1 43 DAWN JAPAN 11 bah1cjd10 9 8 7 24 37 1 3 6 80 8068 70 Column 2 2 44 12 73 50 2U 80P183 246371244 553 50-58, 2000 2012-2013 36, 2012 25 0 6 16 17

PartⅡ インスリン療法 インスリン製剤の進歩 ① 不純物との闘いと 作用持続化のための工夫 インスリンの結晶化に成功 高度精製で不純物を除去 こうして それまでのインスリン製剤では 1 日 3 4 回だ った注射回数が 1 日 1 2 回の注射で 血糖降下を維持で きるようになったのである ウシの膵臓を原料とする初期のインスリン製剤には不純 物が多く 有効成分であるインスリンは 10 程度しか含ま れていなかったという そのため効果も不安定で 副作用と して重篤なアレルギー症状を来す患者も少なくなかった この見開き全体の参考文献 丸山 工作 新インスリン物語 東京化学同人 1992 谷 健 編 インスリン 分子メカニズムから臨床へ 講談社サイエンティフィック 1996 亜鉛インスリンの結晶 左 とNPHインスリン結晶 右 そこで インスリン製剤の純度を高める研究が各国の研 究者の間で行われていたが 1926 年 米国のジョン ジェ インスリン製剤の歩み 西暦 出来事 1921 年にバンティングとベストがインスリンを発見し イコブ エイベルがインスリンの結晶化に成功 結晶化し てから 90 余年 ここからは よりよいインスリン製剤を追 たインスリンの血糖降下作用は 従来のインスリンの 10 倍 い求めてきた先人たちの足跡を紹介する 以上も強力になった 1921年 F.G.バンティングと C.H.ベストがインスリンを発見 1923年 動物の膵臓を原料にしたインスリン発売 デンマークの ノルディスク社の インスリンレオ 米国のイーライリ リー社の アイレチン など インスリン発見の翌 1922 年 バンティングとベストは 1 その後も純度の高い結晶を得るための工夫が重ねられ 型糖尿病の 14 歳の少年 トンプソンにウシの膵臓から抽出 た しかし それでもアレルギーの副作用はなくならず 注 1926年 米国のJ J エイベルがインスリンの結晶化に成功 したインスリンを投与 しかし大した効果は見られず 翌 射を繰り返すうちに インスリンの作用を打ち消す イン 1936年 デンマークの H.C. ハーゲドンが プロタミンをインスリ ンに添加すると血糖降下作用が延長することを発見 日注射部位が腫れ上がったため 以後の注射は中止となっ スリン抗体 ができるという問題もあった 1938年 デンマークのノボ社がプロタミン亜鉛インスリン PZⅠ を発売 1946年 ノルディスク社がプロタミンを含む中間型インスリン NPH開発 た その後 バンティングらと研究を行っていたトロント 不純物を徹底的に除去すべく 1970 年代半ばには 微量 チームの 1 員 ジェームズ バートラム コリップが抽出方 に残る不純物を ゲルろ過やイオン交換樹脂クロマトグラ 法を改良し 活性成分をより多く含むインスリンの分離に フィーで取り除いた高度精製インスリン製剤が登場 アレ 成功 再びトンプソンにインスリン注射が行われたのは ルギーやインスリン抗体の問題は減少した 1953年 ノボ社が持続型の亜鉛懸濁インスリン レンテ 発売 最初の注射から 12 日後のことだった 結果は良好で 他の 1973年 ノボ社が高度精製 MC モノコンポーネント インスリン 発 売 糖尿病患者数人への投与も成功を収めた 1974年 ノルディスク社が高純度ブタインスリン インスリン イ ンスラタード ノルディスク 発売 発売年は世界 速効型インスリン これを機に 翌 1923 年にはデンマークのノルディスク Column インスリン発見以来の進歩 が生まれるまで インスリン製剤開発の長い歴史の中で インスリンの 作用持続化の方法を発見し NPH 製剤を世に送り出した レチン など 欧米8社からインスリン製剤が発売された 作用時間の改良も試みられた 初期のインスリン製剤は リオット プロクター ジョスリンに インスリン発見以 作用時間が短いものしかなく 血糖降下作用の維持には日 来の進歩 と言わしめたほどである に何度も注射をしなければならなかった ゆっくり吸収させるための工夫 1936 年 ノルディスク社のハンス クリスチャン ハー 中間型は6量体が結合している 体に解離して血液中へ移行するが 作用時間 が短い 矢印の定義はP31参照 速効型インスリンにプロタミンや亜鉛を加え ると インスリン 6 量体同士が結合する 2 量 体 単量体になるまでには時間がかかる 矢 印の定義はP31参照 Brange J et al. Diabetes Care 13 9 923-954, 1990より改変 Brange J Galenics of Ⅰnsulin pringer-verlag 21, 1987より改変 2量体 ハーゲドンと クロウ夫妻の功績 インスリンの純度を高める努力と同時に インスリンの 6 量体では血管壁を通りにくく 2 量体 単量 6量体 Brange J Galenics ofⅠnsulin pringer-verlag 24, 1987 社の インスリンレオ 米国のイーライリリー社の アイ 6個のインスリン分子からなる6量体構造 皮下 プロタミンや亜鉛の添加で 作用時間の延長に成功 インスリンの結晶は 亜鉛の濃度や ph などの条件によってかたちが 異なる 左の亜鉛インスリンは 菱面体をしている 右の NPH インス リンは 正方晶系結晶と呼ぶ 皮下 ゲドンはニジマスの精子から抽出した塩基性のたんぱく プロタミン をインスリンに添加すると 皮下から血中へ のインスリンの吸収が遅くなり 血糖降下作用が延長する ことを発見した そしてカナダのアーネスト ライマン スコットらは さらに亜鉛を加えて懸濁液にすると 注射後 24 時間以上 プロタミン 作用が続くことを発見 プロタミン亜鉛インスリン PZⅠ 単量体 ハーゲドンの貢献は大きい 米国の糖尿病学の権威 エ ハーゲドンをインスリンの製剤開発へと導いたのはア ウグスト クロウとマリー クロウの夫妻だ 1922 年秋 ノーベル生理学 医学賞の受賞者でもある アウグストは マリーを伴い米国各地で講演活動を行っ ていたとき インスリンの発見を知った 自身も糖尿病 で 代謝疾患を研究する医師でもあるマリーの強い願い もあり 2 人はトロントにいるマクラウドに会いに行っ た そして デンマークでインスリンが製造できるよう に許可を取りつけたのである 帰国後の同年 12 月 ハーゲドンとの協力によって イ ンスリンの抽出に成功 1923 年にはノルディスク イン スリン研究所を設立 ハーゲドンが所長に就任した protamine zinc insulin を開発した PZⅠは 1 日 1 回の 皮下注射でよく便利だったが 吸収が不安定で重度の低血 糖を起こしやすいという欠点があった 血管 そこでノルディスク社は 1946 年 プロタミンの量を調 血管 節することにより インスリンとプロタミンがどちらも過 剰にならず結合して結晶を作る 中間型インスリン を開 作用動態のイメージ 作用動態のイメージ 発 Neutral Protamine Hagedorn NPH と命名した 1953 年にはノボ社が亜鉛のみで持続させ 作用時間にも 変化を持たせたインスリン製剤 レンテ シリーズを発売し た 作用時間 時 18 H.C.ハーゲドン A.クロウ M.クロウ夫妻 参考文献 トルステン デッカート 著 大森 安恵 他 訳 ハーゲドン情熱の生涯 時空出版 2007 作用時間 時 19

Part 1953 1979 1982 1983 1987 F 1953 1 3 P13 1965 19661967 2 1966 1979 1982 11 701 1970 1978 AB 1983 1987 1 DTN 4095, 2012 1992 DNA DNA Thr 30 A Lys 29 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr er Ile Cys er Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn Pro 28 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Thr 27 Tyr 26 B Phe 25 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly er His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe 24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 3 Asn Ala Arg lle Gly Gln Glu Cys Thr er Tyr Val His Phe Pro Lys Leu B30 26 27 28 29 30 Tyr Thr Pro Lys Thr Ala B30 B30? 1922 1 1923 2kg24 3 1 1924 1925 1 mg8 1987 1 mg26 1 ml100 1925 11mg8 1935 21mg22 1952 31mg24.5 1958 41mg24 1987 51mg26 182-183, 1996 20 21

Part 1995 1999 2004 1020 35 1995 1 62 1999 2000 6 62 6 2 P31 Havelund et al.pharm Res 218 1498-1504, 2004 2004 2004 30 2000 2004 30 1 24 2 6 2 BN A 17 18 19 20 21 B Thr 30 Lys 29 Pro 28 Thr 27 Tyr 26 25 Asp 2 P31 Brange J et al.advanced Drug Delivery Reviews 35307-335, 1999 Column 17 18 19 20 21 22 23 2 B 2630 2 24 28 5 6 66 61 6 2 5 5 2 [] 1 12, 1996 2 138, 1992 22 23

Part 1925 1960 1985 1 1988 1 2 1989 1994 P26-27 1923 1920 1 1 34 4 1 118-119, 1992 143-149, 2011 1925 1 112 815 The DD DD 135, 2012 392-412,413-415, 2007 1981 1923 6 3 1924 31 1981 60 Column 90 2 3 198161 1 179, 1996 2 643 339-343, 1982 3 643 331-337, 1982 24 25

Part 1994 NPH7 150 300 28 20044 2001 2002 2 20081 30 2013 1988 1 2 2 2005 3 1989 1 2 199310 1993 1 2006 8 3001998 150 300 20113 300 2001 300 0.5 42009 300 300 1988 1989 1993 1994 1997 1998 2001 2002 2005 2006 2009 2013 12.5mm 6mm 30G 32G2 G 27G,12.5mm 1988 30G,8mm 1993 30G,6mm 1997 31G,6mm 1998 32G,6mm 2005 32G,6mm 2006 G Birmingham Wire Gauge 27G 0.41mm32G 0.23mm 2123G 0.820.64mm 32G 3 141 32G 21G 26 27

5 144-145, 20122. 3Part 5 NPH 30 30 15 1 800 600 400 200 11 6 10 14 18 22 2 6 P29 2 1 C MBGP31 C 2 800 600 400 200 6 2 302 58 13 18 24 121 2012-2013 55, 2012 21 10 14 18 22 2 6 Polonsky K et al.n Engl J Med 3181231-1239, 1988 112 3 1 1 P15 5 150, 2012 2cm 2012-2013 60-61, 2012 1. 3 1 3. 12 4. 12 1 2 2012-2013 62, 2012 28 29

Part 24 124 24 121) 2) 11 29 1 6 6 P31 Jonassen et al.pharm Res 298 2104-2014, 2012 20129 201210 6 24 3411 23 24 12 11 24 162921,006 1 Treat to Target 25%56 21,030 11Treat to Target 36% 7 3 00:0105:59 8 910 11 12 13 9102 14 15 Treat to Target FDA HbA1c MBG CGM MBGself monitoring of blood glucose MBG 16 7 CGMContinuous Glucose Monitoring CGM 1 2 1 MBG CGM1 300200 100 70 1CGM Diabetes Journal 36135-38, 2008 1 Garg K et al.diabetes Res Clin Pract 661 49-56, 2004 2 595 786-796, 2010 3 1NN1250-1996 4 1NN1250-1993 5 Garber AJ et al.lancet 3799825 1498-1507, 2012 6 Heller et al.lancet 3799825 1489-1497, 2012 7 Zinman B et al.diabetes Care 2012 Oct 5 8 Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1158 491-494, 2007 9 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes tudy Group et al.n Engl J Med 35824 2545-2559, 2008 10 Duckworth W et al.n Engl J Med 3602 129-139, 2009 11 2012-2013 24, 2012 12 UKPD GroupLancet 3529131 837-853, 1998 13 Holman RR et al.n Engl J Med 35915 1565-1575, 2008 14 Whitmer RA et al.jama 30115 1565-1572, 2009 15 DCCT Research GroupN Engl J Med 32914 977-986, 1993 P18,22,23,30 180 3 6 9 12 15 18 21 30 31

201389942320202