Anal. Chem.Anal. Chem.Anal. Sci. Sci. Rep.J. Agric. Food Chem. Metabolomics Sci. Rep.Anal. Chem. J. Am. Soc. Mass Spectrom.

薬理学的研究 疫学的研究 ( コホート研究 ) バイオマーカー創出 糖尿病合併症創薬シーズの確立 革新的レドックスイメージング技術新規シーズ創出 ハイスループットスクリーニング系確立 7 年目終了時点候補低分子化合物スクリーニング 数種の候補化合物に絞込み 8 年目終了時点 安全性 薬物動態薬効評価試験 臨床試験可能な候補化合物 10 年目終了時点 前臨床試験 Dis Esophagus DNA repair Ann Surg Oncol Lancet Oncol

KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 平成26年度 若手育成事業成果報告 / 第4回 レドックスナビ研究拠点セミナー 平成26年度 若手育成事業成果報告 糖尿病性認知症の疾患概念の確立と 分子機序 治療法の探索 脳梗塞回復過程におけるペリサイトの役割と レドックスによる制御 園田 紀之 吾郷 哲朗 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 若手育成事業 若手育成事業 九州大学病院 九州大学病院 内分泌代謝 糖尿病内科 内分泌代謝 糖尿病内科 今年度もレドックスという視点から糖尿病に合併する認知症 今年度もレドックスという視点から糖尿病に合併する認知症 過程に脳ミクログリアの活性化が関与している可能性を見出し 過程に脳ミクログリアの活性化が関与している可能性を見出し 血液脳関門 血液脳関門 Blood-Brain Blood-Brain Barrier Barrier = = BBB BBB は隣接する内皮細 は隣接する内皮細 微小血管Nox4の発現 微小血管Nox4の発現 活性酸素種の産生が増大するとともに梗 活性酸素種の産生が増大するとともに梗 の発症機序とその治療法に関しての研究に取り組んで参りまし の発症機序とその治療法に関しての研究に取り組んで参りまし ております ております さらに酸化ストレス感受性の調整に関与する分子の さらに酸化ストレス感受性の調整に関与する分子の た た 認知症患者の増加は社会的にも重大な問題となりつつありま 認知症患者の増加は社会的にも重大な問題となりつつありま 遺伝子改変マウスの解析から 遺伝子改変マウスの解析から 酸化ストレスが認知症発症の重要 酸化ストレスが認知症発症の重要 胞によって形成されるタイトジャンクションであり 胞によって形成されるタイトジャンクションであり 血液物質の 血液物質の 塞サイズの拡大を認めた 塞サイズの拡大を認めた FITC-dextran FITC-dextran 70kDa 70kDa を用いた検 を用いた検 す す WHOは将来爆発的に増加する認知症を公衆衛生上の最大の WHOは将来爆発的に増加する認知症を公衆衛生上の最大の な原因であることが明らかとなりました な原因であることが明らかとなりました これは糖尿病を介した これは糖尿病を介した 漏出や血球の血管外浸出を厳密に制御する脳組織特有の構造で 漏出や血球の血管外浸出を厳密に制御する脳組織特有の構造で 討より 討より Tg-PC-Nox4では脳梗塞周囲領域における血管透過性 Tg-PC-Nox4では脳梗塞周囲領域における血管透過性 課題と位置付けています 課題と位置付けています 特に日本では高齢化に伴い 特に日本では高齢化に伴い 認知症患 認知症患 脳の障害に直接酸化ストレスが関与することを実験的に初めて 脳の障害に直接酸化ストレスが関与することを実験的に初めて ある ある 近年 近年 内皮細胞を取り囲むペリサイトが 内皮細胞を取り囲むペリサイトが 細胞外マトリッ 細胞外マトリッ が亢進し が亢進し 過剰なBBBの破綻が示唆された 過剰なBBBの破綻が示唆された その分子メカニズム その分子メカニズム 者の増加は深刻な問題です 者の増加は深刻な問題です これまでアルツハイマー病をはじめ これまでアルツハイマー病をはじめ 示したものであります 示したものであります また また 拠点の先生方との共同研究で糖尿 拠点の先生方との共同研究で糖尿 クスの分泌や内皮細胞との相互作用により クスの分泌や内皮細胞との相互作用により BBBの形成維持に重 BBBの形成維持に重 を明らかにするために を明らかにするために 培養脳微小血管ペリサイトにNox4を過 培養脳微小血管ペリサイトにNox4を過 とした認知症治療薬の開発は主にアミロイドβの蓄積予防と神 とした認知症治療薬の開発は主にアミロイドβの蓄積予防と神 病性認知症におけるReMI 病性認知症におけるReMI Redox Redox Molecular Molecular Imaging Imaging の有用性 の有用性 要な役割を担うことが明らかとなった 要な役割を担うことが明らかとなった 脳梗塞を含む種々の脳 脳梗塞を含む種々の脳 剰発現させ 剰発現させ 細胞内シグナル伝達の変化ならびにマイクロアレイ 細胞内シグナル伝達の変化ならびにマイクロアレイ 経機能の改善に焦点があてられてきましたが 経機能の改善に焦点があてられてきましたが 残念ながら認知症 残念ながら認知症 を見出しており を見出しており 安全性を確立することができれば臨床応用へ向 安全性を確立することができれば臨床応用へ向 障害において 障害において BBBの破綻 BBBの破綻 は血液成分の漏出や炎症細胞の浸出 は血液成分の漏出や炎症細胞の浸出 による遺伝子発現変化について検討した による遺伝子発現変化について検討した ペリサイトにNox4を ペリサイトにNox4を 治療法 治療法 治療薬として満足のいくものは見出されておりません 治療薬として満足のいくものは見出されておりません けても期待できるものと考えております けても期待できるものと考えております 今後は治療として何が 今後は治療として何が により炎症反応を誘導するため により炎症反応を誘導するため 脳障害を拡大させる重要な因子 脳障害を拡大させる重要な因子 過剰発現することにより 過剰発現することにより IKKリン酸化/IkB分解/NFkBリン酸化 IKKリン酸化/IkB分解/NFkBリン酸化 一方 一方 認知症と同様に糖尿病患者も爆発的な増加を認めておりま 認知症と同様に糖尿病患者も爆発的な増加を認めておりま 有用かということと 有用かということと 人の糖尿病患者での検証もすすめたいと考 人の糖尿病患者での検証もすすめたいと考 になると考えられている になると考えられている の の増 増加 加を を認 認 め め そ その の下 下流 流分 分子 子で であ あ るMMP-9な るMMP-9な ら らび び にIL-8 にIL-8 す す 近年の疫学研究で糖尿病患者は非糖尿病患者と比較し 近年の疫学研究で糖尿病患者は非糖尿病患者と比較し 認知 認知 えております えております これまでの研究をご評価頂き これまでの研究をご評価頂き 今年度は日本糖尿 今年度は日本糖尿 症を約2-4倍合併することが明らかとなっています 症を約2-4倍合併することが明らかとなっています そこで我々 そこで我々 病学会 病学会 日本内分泌学会 日本内分泌学会 日本老年医学会などのシンポジウムで 日本老年医学会などのシンポジウムで は糖尿病に何故認知症が合併するのかといった疑問に対して主 は糖尿病に何故認知症が合併するのかといった疑問に対して主 招聘を受け 招聘を受け 研究成果を発表いたしました 研究成果を発表いたしました 現在 現在 複数の論文を準 複数の論文を準 にレドックスという視点から取り組んできました にレドックスという視点から取り組んできました これまでの複 これまでの複 備中であり 備中であり 間もなく発表の予定です 間もなく発表の予定です 今後も糖尿病性認知症の 今後も糖尿病性認知症の 数の糖尿病モデル動物の解析から 数の糖尿病モデル動物の解析から 加齢に加えて長期に持続する 加齢に加えて長期に持続する 新たな治療法を開発することを目標に頑張っていきたいと考え 新たな治療法を開発することを目標に頑張っていきたいと考え 高血糖やインスリン抵抗性などの糖尿病でみられる代謝異常が 高血糖やインスリン抵抗性などの糖尿病でみられる代謝異常が ております ております 拠点内外の共同研究者の方々には多大なるご協力を 拠点内外の共同研究者の方々には多大なるご協力を 脳の学習記憶障害を惹起することを見出しました 脳の学習記憶障害を惹起することを見出しました さらに脳内で さらに脳内で の酸化ストレス亢進が脳の機能的障害に先行すること の酸化ストレス亢進が脳の機能的障害に先行すること またこの またこの 我々はマウス中大脳動脈閉塞 我々はマウス中大脳動脈閉塞 脳梗塞モデル 脳梗塞モデル MCAO MCAO を用いて を用いて mrnaの発現増加を認めた mrnaの発現増加を認めた 脳梗塞周囲領域のホモジネートを 脳梗塞周囲領域のホモジネートを 脳梗塞作製4日目をピークとして梗塞周囲領域の微小血管 脳梗塞作製4日目をピークとして梗塞周囲領域の微小血管 とく とく 用いたin 用いたin vivoでの解析から vivoでの解析から Tg-PC-Nox4ではNFkBリン酸化 Tg-PC-Nox4ではNFkBリン酸化 にペリサイト にペリサイト に活性酸素種産生酵素Nox4が高度に発現誘導さ に活性酸素種産生酵素Nox4が高度に発現誘導さ の亢進ならびにMMP-9の産生および活性化亢進が観察された の亢進ならびにMMP-9の産生および活性化亢進が観察された れることを見いだした れることを見いだした そこで そこで ペリサイトにNox4を過剰発現 ペリサイトにNox4を過剰発現 脳虚血により脳梗塞周囲領域の微小血管ペリサイトに発現誘導 脳虚血により脳梗塞周囲領域の微小血管ペリサイトに発現誘導 させたトランスジェニックマウス させたトランスジェニックマウス Tg-PC-Nox4 Tg-PC-Nox4 を作製し を作製し 脳 脳 されるNox4は されるNox4は MMP-9の産生により血液脳関門破綻を誘導 MMP-9の産生により血液脳関門破綻を誘導 ま ま 頂き 頂き この場をお借りして深謝申し上げます この場をお借りして深謝申し上げます 引き続き 引き続き 研究への 研究への 虚血におけるNox4の役割について検討した 虚血におけるNox4の役割について検討した MCAOにおいて MCAOにおいて た た IL-8の産生により炎症細胞の動員を増加させ IL-8の産生により炎症細胞の動員を増加させ 局所炎症反応 局所炎症反応 ご支援 ご支援 ご指導をよろしくお願い申し上げます ご指導をよろしくお願い申し上げます Tg-PC-Nox4は野生型マウスに比し Tg-PC-Nox4は野生型マウスに比し 脳梗塞周囲領域における 脳梗塞周囲領域における の増幅 の増幅 病態悪化に関与している可能性が示唆された 病態悪化に関与している可能性が示唆された 脳内酸化ストレス反応を介した精神疾患の 病態 治療機序の解明 ミクログリアに焦点付けた橋渡し研究 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 特任准教授 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 特任准教授 加藤 隆弘 九州大学大学院 九州大学大学院 医学研究院 医学研究院 精神病態医学分野 精神病態医学分野 第4回 レドックスナビ研究拠点セミナー Valery Khramatsov 教授による講演会 Department of Internal Medicine, The Ohio State University Janus-faced tumor microenvironment from multifunctional EPR-based tissue profiling towards diagnostics and therapy も倫理的にも至極困難であった精神疾患患者の脳内ミクログリ も倫理的にも至極困難であった精神疾患患者の脳内ミクログリ 日時 平成26年7月3日 木 15 00-17 00 精神医学研究に従事させていただいております 精神医学研究に従事させていただいております 私が精神科医 私が精神科医 アのモレキュラーレベルでの解析が代替的に可能になりました アのモレキュラーレベルでの解析が代替的に可能になりました 会場 九州大学病院地区 ウエストウイング棟6階会議室 613 になった2000年当時 になった2000年当時 精神疾患の病態仮説はもっぱら神経 精神疾患の病態仮説はもっぱら神経 シ シ すでに すでに 本技術は国内特許出願を終え 本技術は国内特許出願を終え 国際特許出願中です 国際特許出願中です こ こ ナプス異常説ばかりで ナプス異常説ばかりで 神経 神経 シナプスの制御のみが治療ター シナプスの制御のみが治療ター の技術の有用性を証明するために の技術の有用性を証明するために Nasu-Hakola病という非常 Nasu-Hakola病という非常 した した Valery教授には Valery教授には 磁気共鳴法を用いてがん微小環境を化学的に解析 磁気共鳴法を用いてがん微小環境を化学的に解析 及びその治療戦略についてお話いただき 及びその治療戦略についてお話いただき がん治療におけるレドッ がん治療におけるレドッ ゲットでした ゲットでした 私は幸いにも 私は幸いにも 本拠点において 本拠点において 脳内免疫細胞ミ 脳内免疫細胞ミ に稀な一次性ミクログリア病患者から血液を提供してもらい に稀な一次性ミクログリア病患者から血液を提供してもらい 患 患 クス制御の有用性について再認識いたしました クス制御の有用性について再認識いたしました クログリアに着目した基礎研究 クログリアに着目した基礎研究 特に 特に 齧歯類由来細胞を用いた 齧歯類由来細胞を用いた 者 者由 由来iMG細 来iMG細胞 胞の の解 解析 析を を行 行い い 特 特異 異的 的な な免 免疫 疫応 応答 答を を発 発見 見し し in in vitro実験によって vitro実験によって ミクログリアが産生するフリーラジカル ミクログリアが産生するフリーラジカル Nature姉妹誌に成果を報告したばかりです Nature姉妹誌に成果を報告したばかりです Ohgidani, Ohgidani, Kato Kato et et を幾つかの抗精神病薬が制御することを見出し を幾つかの抗精神病薬が制御することを見出し ミクログリアに ミクログリアに al. al. Scientific Scientific Reports Reports 2014 2014 私は2010年 私は2010年 平成22年 平成22年 度より 度より 若手育成事業枠で本拠点での 若手育成事業枠で本拠点での 焦 焦点 点付 付け けた た病 病態 態治 治療 療仮 仮説 説を を提 提唱 唱し して てい いま ま す す 治 治療 療的 的に に は は 1 14 4 九州大学病院 九州大学病院 腎 高血圧 脳血管内科 腎 高血圧 脳血管内科 がんのレドックスについて著名な研究者であるオハイオ州立大学Valery がんのレドックスについて著名な研究者であるオハイオ州立大学Valery Khramatsov Khramatsov 教授が来日され 教授が来日され 当拠点においてもご講演いただきま 当拠点においてもご講演いただきま 私達が提唱している新しい精神疾患仮説を解明するためには 私達が提唱している新しい精神疾患仮説を解明するためには NADPHオキシダーゼ2 NADPHオキシダーゼ2 NOX2 NOX2 経路を特定の抗精神病薬が阻害 経路を特定の抗精神病薬が阻害 動物モデルでの知見とヒト患者での知見の融合が不可欠です 動物モデルでの知見とヒト患者での知見の融合が不可欠です することでミクログリア活性を抑制することを発見しました することでミクログリア活性を抑制することを発見しました そのためのツールとして そのためのツールとして 本拠点にはReMIがあり 本拠点にはReMIがあり 今回開発した 今回開発した こうした こうした in in vitro系の発見を vitro系の発見を in in vivo系で証明するために vivo系で証明するために 現在 現在 img技術があります img技術があります これらをうまく融合し これらをうまく融合し データを双方向性 データを双方向性 本拠点でReMIを用いた統合失調症関連マウスの実験を推進して 本拠点でReMIを用いた統合失調症関連マウスの実験を推進して に検証することで に検証することで ミクログリア過剰活性化の精神医学的な意義 ミクログリア過剰活性化の精神医学的な意義 います います が解明され が解明され その制御がどのように精神疾患治療に貢献するかを その制御がどのように精神疾患治療に貢献するかを 上述のミクログリア基礎研究と臨床研究の橋渡しのために 上述のミクログリア基礎研究と臨床研究の橋渡しのために つ つ 検証することが可能になります 検証することが可能になります この検証こそが私のこれからの この検証こそが私のこれからの い最近 い最近 本拠点内の私のラボでは 本拠点内の私のラボでは 画期的な技術を開発しました 画期的な技術を開発しました 課題です 課題です 本課題を必ずや解明し 本課題を必ずや解明し こころの時代 こころの時代 といわれる21 といわれる21 それは それは ヒト末梢血からわずか2週間でミクログリア様細胞 ヒト末梢血からわずか2週間でミクログリア様細胞 以下 以下 世紀の新しい医療に貢献できればと期しております 世紀の新しい医療に貢献できればと期しております みなさま みなさま img img を作製するという技術です を作製するという技術です このiMG技術により このiMG技術により 技術的に 技術的に 今後とも 今後とも 御指導御鞭撻の程 御指導御鞭撻の程 どうぞよろしくお願いいたします どうぞよろしくお願いいたします Valery Valery Khramtsov Khramtsov教授 教授 内海研究統括 内海研究統括 講演風景 講演風景 1 15 5