平成 25 年度山口大学大学院医学系研究科産婦人科学高年次臨床重点コース臨床系特別専門講義 2013 年 10 月 3 日 不妊症 ( 生殖医療の最前線 ) 医療法人蔵本ウイメンズクリニック蔵本武志

2010 年 10 月 5 日 ( 火 ) 朝日新聞 1 面より ロバート エドワーズ博士 2010 年ノーベル医学 生理学賞受賞 受賞理由 : 体外受精技術の開発 体外受精の技術が確立され 安全性が認められた この技術の普及により 400 万近くの児が出生 国内でも 年間約 2 万人が生まれ 累計で約 20 万人にのぼる ( 日本産科婦人科学会による ) 世界初の体外受精児のルイーズ ブラウンさんは その後 自然妊娠し男児を 1 人出産

Question1 生殖年齢のカップルで 子供ができない割合 はどれくらいでしょうか? Kuramoto Women s Clinic

Answer : 約 6 人に 1 人 ( 約 16%) の割合です Kuramoto Women s Clinic

不妊症とは 通常の夫婦生活を営んで 2 年経過しても 妊娠しない状態 頻度 ; 生殖可能な年齢夫婦の 6 人に 1 人

わが国における少子化の現状 * 合計特殊出生率が 2.06 人以上でないと人口が減少していく 人口動態統計厚生労働省大臣官房統計情報部

わが国の人口ピラミッドの推移 (2010 年 ) ART の対象となる女性の推定人口 53 万 7 千人 ICMART( 国際生殖補助技術監視委員会 ) 不妊症 : 生殖可能女性人口の 10% ART 対象 : 不妊症女性の 30% 生殖可能女性人口 ( 約 1790 万人 ) ( 国立社会保障 人口問題研究所ホームページより引用 )

わが国の人口ピラミッドの推移 (2035 年 ) ART の対象となる女性の推定人口 36 万 3 千人 (2010 年度比約 67.6%) 生殖可能女性人口約 1210 万人 ( 国立社会保障 人口問題研究所ホームページより引用 )

わが国の人口ピラミッドの推移 (2050 年 ) ART の対象となる女性の推定人口 28 万 8 千人 (2010 年度比約 53.6%) 生殖可能女性人口約 960 万人 ( 国立社会保障 人口問題研究所ホームページより引用 )

卵子と精子が出会い受精するまで 受精 80%

受精から着床まで 着床 1/3 20 歳代のカップルが排卵日に 妊娠できる確率は約 20~25%

妊娠に大切なホルモンの働き Kuramoto Women s Clinic

卵子 精子 直径 120μm 頭部の長さ 5μm 尾部の長さ 55μm Kuramoto Women s Clinic Kuramoto Women s Clinic

不妊の原因と頻度 原因不明 10% その他 ( 頚管因子を含む ) 5% 排卵因子 15% 卵管 腹膜因子 35% 男性因子 35% (WHO 1999) Kuramoto Women s Clinic

不妊症治療の方針 1. 検査 2. 原因究明 3. 適切な治療 基本 : 軽い治療よりステップアップ Kuramoto Women s Clinic

一般不妊検査の流れ 月経卵胞期排卵期黄体期 ホルモン基礎値測定子宮卵管エコー図検査 HSG 超音波検査 Lチェック / クリアプラン頸管粘液検査フーナーテスト超音波検査基礎体温表チェック黄体ホルモン測定 月経卵胞期排卵期黄体期月経 月経 精液検査子宮頚癌 細胞診クラミジア抗原 Kuramoto Women s Clinic

精液検査 正常精液所見 (WHOの基準 2010 年 ) 精液量 1.5ml 以上 精子濃度 1ml 中に1500 万個以上 運動率 前進する精子が40% 以上, または高速で直進する精子が32% 以上 正常形態精子 4% 以上 精子生存率 58%(55~63) 禁欲期間は2~5 日 2 時間以内に提出何回か検査します Kuramoto Women's Clinic

精子 正常 異常 Kuramoto Women s Clinic

女性側からみた妊娠不成功の問題点 女性の一生と原始卵胞数の推移 子宮環境の問題受精卵の問題 卵子と精子が出会わない加齢とともに卵質が低下卵の質の低下妊孕性低下 排卵障害卵管障害 卵管閉塞 卵管癒着

不妊治療 一般不妊治療 タイミング法人工授精 Assisted Reproductive Technology ART( 生殖補助技術 ) 体外受精 (IVF-ET) 顕微授精 (ICSI) ( 凍結融解胚移植 )

卵管 男性抗精子抗体 ( 子宮内膜症 ) 卵管因子 FT ( 卵管鏡下卵管形成術 ) 不妊治療の流れ 不妊検査タイミング法人工授精 原因不明 3~5 周期 4~5 周期 IVF ICSI 生殖補助医療 (ART) Kuramoto Women s Clinic

ART( 生殖補助技術 ) Assisted Reproductive Technology 体外受精 顕微授精

体外受精 採卵受精 胚培養胚移植 体外受精のメリット 卵子と精子が確実に出会える夫婦間での受精が確認できる受精 分割した形態の良い受精卵を選択して子宮に戻すことができる 妊娠率が高くなる

体外受精のステップ (5 つのステップ ) 1. 卵巣刺激 複数卵胞を閉鎖させることなく成熟させ 複数の成熟卵子を採取する 2. 採卵 成熟卵子を経膣超音波下で採取する 3. 媒精 卵子に調整した精子をかけ合わせる 4. 胚培養 受精した卵 ( 胚 ) を体内と同じ環境下 ( 培養液 培養器 ) で培養して胚の細胞分裂 ( 卵割 ) を促す 5. 胚移植 卵割した胚をカテーテルを用いて子宮腔内に戻す

ART の技術変遷 年 報告者 1978 Steptow & Edwards ヒトでの体外受精により児が誕生 1983 鈴木雅洲 日本における初のIVF 児誕生 ( 東北大学 ) 1983 Trounson 凍結後の胚移植による児の誕生 1984 Asch GIFT 法 1985 Wikland 経腟エコー下採卵の開始 1986 Devroey ZIFT 法 1988 Ng SUZI 1988 Cohen PZD 1990 Cohen AHA 1990 Gordts ガラス化保存法後の児の誕生 1991 Cha IVMによる妊娠 1992 Palermo ICSIによる児の誕生 1995 Devroey TESE-ICSIによる児の誕生 1998 Gardner 胚盤胞移植

わが国の出生数 体外受精児数の推移 出生数 ( 人 ) 体外受精児数 ( 人 ) 体外受精児の割合 2000 年 1,190,547 12,274 96.9/ 人 2001 年 1,170,662 13,158 88.9/ 人 2002 年 1,153,855 15,223 75.8/ 人 2003 年 1,123,610 17,400 64.6/ 人 2004 年 1,110,721 18,168 61.1/ 人 2005 年 1,062,530 19,112 55.6/ 人 2006 年 1,092,662 19,587 55.8/ 人 2007 年 1,089,818 19,595 55.6/ 人 2008 年 1,091,156 21,704 50.3/ 人 2009 年 1,070,025 26,680 40.1/ 人 2010 年 1,071,304 28,945 37.0/ 人 2011 年 1,050,698 32,426 32.4/ 人 体外受精によりわが国で約 27 万人出生世界で500 万人以上出生

卵子を採取し子宮に戻すまで 体外受精 顕微授精の 各ステップ 1. 卵巣刺激

ART における卵巣刺激のポイントは 複数の胞状卵胞 (antral-follicle) を閉鎖させることなく成熟させ 複数の成熟卵子を採取することである.

AMH( 抗ミュラー管ホルモン ) とは 卵巣の中の前胞状卵胞 ( 発育過程にある小卵胞 ) や小胞状卵胞から分泌されるホルモンで 女性の卵巣予備能を知る指標になると考えられています AMH は 年齢とともに低下し AMH が低下すると採卵数 受精卵数が減少します 月経周期や薬剤による影響をほとんど受けません

(ng/ml) 9 8.5 年齢別平均 AMH 蔵本ウイメンズクリニック 2011.12~2013.7 n=1872 8 7 6 7.4 7.6 6 6.3 6.4 5 4 3 2 5.4 5.7 4.9 4 3.4 3.6 3 3.1 2 1.9 1.7 1.5 1.2 1 0 0.9 0.8 0.8 0.3 0.4 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 ( 歳 )

ART の卵巣刺激において 血中 LH の早期上昇は卵質の低下 排卵をもたらし妊娠率を低下させる 従来法 (HMG-HCG 法 ) では 複数卵胞を発育させる際 LH の早期上昇が問題であった LH の早期上昇を回避させる方法として 1.GnRH アゴニスト法 (Long 法 ) 2.GnRH アンタゴニスト法 が導入された

ART における GnRH アゴニスト法 GnRH アゴニスト反復投与後 ART における GnRH アンタゴニスト native GnRH native GnRH GnRH 受容体 FSH LH GnRHアゴニスト非投与時 FSH LH GnRH 受容体 GnRH アンタゴニスト非投与時 GnRH アゴニスト GnRH アンタゴニスト FSH LH GnRH アゴニスト投与初期 GnRH 受容体 FSH LH GnRH アンタゴニスト投与後 GnRH 受容体 GnRH アゴニスト FSH LH GnRH 受容体

よい卵子を複数採取する方法 (Long 法 ) 採卵日の2 日前の夜 HCG 投与高温相 7 日目 (21:00~22:00) スプレキュア点鼻薬採卵 (GnRHアゴニスト) 胚移植 妻 : 治療計画 術前検査 夫 : 感染症のチェック精液検査 月経 生理 2 日目ホルモン検査エコー ゾンデ診 注射 5 日目から診察 ( エコー E2 採血 ) Kuramoto Women s Clinic

アンタゴニスト法 LH FSH E 2 P 4 E 2,P 4 HCG 5,000 IU 採卵 34~35 時間後 胚移植 D2 ~ D5 月経開始 3~5 日目 FSH 150 ~ 300 IU HMG 150 IU 卵胞 14~15mm セトロタイト (GnRH アンタコ ニスト ) Kuramoto Women s Clinic

卵巣刺激による卵胞の発育と血中 E2 値の変化 血中 E 2 値 ( pg/ml ) 2000 1500 1000 500 E2 卵胞 卵胞径 (mm ) 0 D3 FSH HMG 卵巣刺激 HCG 採卵 胚移植 卵胞径右 7mm 4 6mm 2 左 6mm 2 5mm 2 18mm 17.5mm 18mm 16.5mm

採卵

採卵システム

卵子を探している様子と採卵された卵子 卵丘細胞 卵子 女性の卵巣から 採取された卵子

2

: 37.0 O 2 : 5.0% CO 2 : 6.0% CO2 O2 24

Kuramoto Women s Clinic

( Day 3 ) Good 3~4 Fair 2.5 Poor 1~2 Kuramoto Women s Clinic

A-A (Good) B-B (Fair) C-C (Poor) Kuramoto Women s Clinic

CryoTop

10%EG mpbs 15%EG+ 15%DMSO+ 0.5M S mpbs seal seal 0.5M S +mpbs 0.5M S +mpbs 0.25M S +mpbs 0.1M S +mpbs 0M S +mpbs AH Minimum Volume Cooling Method (MVC )

E ( 8mm ) ( Kuramoto Women s Clinic

Kuramoto Women s Clinic

1. -196 2. 1 1. 100% 2. Kuramoto Women s Clinic

HIV McGill Monash IVF

Kuramoto Women s Clinic

ICSI

ICSI

Piezo-ICSI ICSI

ICSI ICSI 1 1 1

ICSI ICSI Polscope Kuramoto Women s Clinic

IMSI 1 IMSI 1000

IMSI 200 400 1000

Kuramoto Women s Clinic

Kuramoto Women s Clinic

Kuramoto Women s Clinic

9 00 13:00 14 30 17 00 1 3 5

IVM : In Vitro Maturation 24-48 IVM24

IVM McGill 4,018 (12.7 5.2) 3,147 (78.3) 67.8(2,134/ 3,147) 89.7(1,914/2,134) 3.5 0.9 87/316) 11.5

1998 2012,n=12658 (%) 14 12 10 11.1 165/1485 10.4 547/5282 8.3 379/4557 8 6 4.0 53/1339 4 2 0 29 30-34 35-39 40

(%) IVF 1998 2012

ICSI 1998 2012 (%)

26.4 ET 2566 23.4 396 20.2 16.5 17.8 15.2 12.4 12.5 11.7 8.8 5.7 2.8 7.3 5.2 4.9 2.5 2.4 1.1 1.0 1.7 0.3 1.0 0 0 GS FHB

1995 2013 9 27 1684 1123 2123 1639 1456 2124 Total 10149 6240 ART 4543 2807 3762 3580 6240 ( 3144 3096 ) ART 4543 ( 2265 2278 ) ART 6569

Kuramoto Women s Clinic

Kuramoto Women s Clinic

OHSS

- Kuramoto Women s Clinic

. AIH.... - Kuramoto Women s Clinic

1. 2. 3.

19.0 17.7 17.3 18.0 17.5 16.2 16.3 16.2 15.6 11.9 29.8 29.5 25.8 26.9 21.4 23.0 24.3 25.9 24.9 23.8 19.9 7.8 7.2 8.0 23.7 20.1 5.4 5.2

2 ( ) 2.64 49.4 38.1 57.3 ( ) 43 56.9 26.9 46.2 1.84 54.5 2001 49.7 50.7 41.4 40.5 40.7 41.6 40.4 40.6 1.29 8.2 1.12 1.14 1.19 4.9 1.9 0 (%)

1. 2. 3.

ISO9001:2000 2004 7 26 ISO9001 2000 ISO9001 2008 ISO9001 2004 ISO9001:2008 2009 6

24

24 10:53 6 9:30 11:30

3 24 PC

1. 2. 3.

Quality Control ART Quality Control

Coordinator

Psychologist Sex Less Ph,D Coordinator 60 Counseling

PGD

3 OK IQ

? Y 18 18 X Y

ART

1. 80% 0.3% 2. 3. 35 40 45 35 40 Kuramoto Women s Clinic

18 36 42 6 3 7 2 121 1 % ART 4 36-42 36 42 38 40 26 26/26 100% 14/23 60.9% 3 ET 1/3 33.3% Kuramoto Women s Clinic

2004 Donnez 25 6 11 2013 1 22 Kuramoto Women s Clinic

2

QOL