日本イーライリリー株式会社 トルリシティの情報提供について 謹啓時下 ますますご盛栄のこととお慶び申し上げます ご確認頂きましたトルリシティに関する情報につきまして 別途の通りご案内申し上げます 今回提供致します情報は医療関係者のご要望に応じてご提供させて頂くものでございます 従いまして 貴院での参考資料としてのみご使用いただき 貴院の外部への持ち出しはお控えいただきますようお願い申し上げます なお 本邦でのトルリシティの 効能 効果 用法 用量 は下記の通りでございますのでご留意の程お願い申し上げます 今後とも 弊社製品をご愛顧賜りますようよろしくお願い申し上げます 謹白 記 効能 効果 2 型糖尿病 用法 用量 通常 成人には デュラグルチド ( 遺伝子組換え ) として 0.75 mg を週に 1 回 皮下注射する 本剤の使用に際し 最新の添付文書をご参照ください 以上 651-0086 神戸市中央区磯上通 7-1-5
デュラグルチド抗体産生 本文書には 本邦承認外のデュラグルチドの用法 用量を一部含んでおりますので ご注意ください 本邦におけるデュラグルチドの承認用法用量通常 成人には デュラグルチド ( 遺伝子組換え ) として 0.75 mg を週に 1 回 皮下注射する 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 要約 デュラグルチドの成分に対し過敏症の既往歴のある患者は 本剤の禁忌に設定されています [ トルリシティ 皮下注 0,75mg アテオス 添付文書, 2016] デュラグルチドは 免疫原性を軽減するよう構造的に工夫されていますが デュラグルチドを使用している患者は 抗薬物抗体 ( 抗デュラグルチド抗体 ) の産生など免疫反応を生じる可能性があります [Glaesner, 2010] 国内第 3 相臨床試験では 1.4%(13/910 例 ) の患者に抗デュラグルチド抗体が発現しました [ トルリシティ 皮下注 0,75mg アテオス 添付文書, 2016] 臨床試験において デュラグルチドが投与された患者の抗デュラグルチド抗体の発現及び抗体価を評価しました その結果 国内外の臨床試験 9 件の併合解析においてデュラグルチド治療下における抗デュラグルチド抗体の発現率は 1.6% でした [Milicevic, 2015] 免疫原性 タンパク質製剤による治療は免疫反応を誘発する可能性があり [Koren, 2002; Baker, 2010] デュラグルチドを投与している患者においても 抗デュラグルチド抗体の産生を含む免疫反応を生じる可能性があります 免疫原性を軽減するため デュラグルチドは 抗体産生及び免疫学的細胞傷害の原因となる高親和性 Fc 受容体との相互作用を抑制するために IgG4-Fc 領域に改変が加えられています [Glaesner,2010] 1 / 5
抗体産生と過敏症 国内及び海外で実施された各臨床試験における抗体産生及び過敏症に関する情報を以下に示します 国内臨床試験 国内第 3 相臨床試験では 1.4% の患者に抗デュラグルチド抗体が発現しました [ トルリシティ 皮下注 0,75mg アテオス 添付文書, 2016] 抗デュラグルチド抗体発現の定義は 抗体価がベースラインの 4 倍以上に上昇した場合としています 各試験における抗デュラグルチド抗体の発現状況 及び 過敏症と注射部位反応に関連する有害事象の発現割合を表 1 2 に示します 表 1. 国内第 3 相臨床試験で見られた抗デュラグルチド抗体の発現状況 [ 審査報告書 ] 試験抗デュラグルチド抗体の発現状況 GBDP 試験治験薬投与後の抗デュラグルチド抗体発現が認められた被験者はデュラグルチド 0.75mg ( プラセボ及びリラグルチドを対照と投与群の 3 例 (1.1%) であり そのうち 2 例で内因性 GLP-1 との交叉反応性が認められした単独療法試験 ) た GBDY 試験 (SU 及び / 又は BG 併用下でインスリングラルギンを対照とした試験 ) GBDQ 試験 ( 経口血糖降下薬単剤との併用療法長期投与試験 ) デュラグルチド 0.75mg 投与群で 1 例 (0.6%) に抗デュラグルチド抗体発現が認められた この被験者は治験薬投与前に脂質異常症 脊柱管狭窄症及び季節性アレルギー症が 試験期間中に軽度の悪心が認められたが 後観察期も含めて試験を完了した 治験薬投与後の抗デュラグルチド抗体発現は 全体の 2.3%(9/394 例 ) に認められた また 9 例全例でデュラグルチド中和活性と内因性 GLP-1 との交叉反応性が認められ 3 例 (TZD 併用群 1 例 グリニド併用群 2 例 ) で内因性 GLP-1 の中和活性が認められた 抗デュラグルチド抗体が発現した 9 例の併用薬は以下の通り SU 併用群 :1 例 α-gi 併用群 :1 例 TZD 併用群 :3 例 グリニド併用群:4 例 略語 :α-gi=α- グルコシダーゼ阻害薬 BG= ビグアナイド SU= スルホニルウレア剤 TZD= チアゾリジン誘導薬 表 2. 国内第 3 相臨床試験で見られた過敏症及び注射部位反応に関連する有害事象の発現割合 [ 審査報告書 ] 試験 過敏症関連の有害事象の発現割合 注射部位反応に関連する有害事象の発現割合 GBDP 試験 ( プラセボ及びリラグルチドを対照とした単独療法試験 ) デュラグルチド 0.75mg 投与群 :0.7%(2/280 例 眼瞼浮腫 薬疹 各 1 例 ) リラグルチド投与群 :2.2%(3/137 例 蕁麻疹 3 例 ) プラセボ / デュラグルチド 0.75mg 投与群 :1.4%(1/70 例 喘息 プラセボ投与期間中に発現 ) デュラグルチド 0.75mg 投与群 :2.1%(6/280 例 ) リラグルチド群 :4.4%(6/137 例 ) プラセボ群 :0.0% GBDY 試験 (SU 及び / 又は BG 併用下でインスリングラルギンを対照とした試験 ) GBDQ 試験 ( 経口血糖降下薬単剤との併用療法長期投与試験 ) その他 デュラグルチド 0.75mg 投与群で認められた軽度の薬疹 1 例が 過敏症の可能性があると判断された デュラグルチド 0.75mg 投与群 :0.0% インスリングラルギン投与群 :0.4%(1/180 例 慢性蕁麻疹 ( 軽度 )) デュラグルチド 0.75mg 投与群全体 :1.5%[6/394 例 蕁麻疹 5 例 (α-gi 併用群 2 例 SU 併用群 BG 併用群 TZD 併用群 各 1 例 ) 顔面腫脹 1 例 (BG 併用群 ) いずれの事象も重症度は軽度 ] 2 / 5 最も多く認められた事象は 注射部位そう痒感であり デュラグルチド 0.75mg 投与群 3 例 リラグルチド群 4 例に認められた いずれの事象も重症度は軽度又は中等度 デュラグルチド 0.75mg 投与群の 1 例が 中等度の注射部位発疹により試験を中止 デュラグルチド 0.75mg 投与群 :1.7%(3/181 例 ) インスリングラルギン群 :0.6%(1/180 例 ) 特定の事象が多く発現する傾向は認められず いずれの事象も重症度は軽度 試験を中止した被験者はいなかった デュラグルチド 0.75mg 投与群全体 :4.8%(19/394 例 ) 最も多く認められた事象は 注射部位そう痒感 [2.5% (10/394 例 )] いずれの事象も重症度は軽度又は中等度 SU 併用群で 中等度の注射部位反応により 1 例が試験を中止 a) MedDRA 標準検索式 (SMQ) の アナフィラキシー反応 ( 狭域 ) 血管浮腫 ( 狭域 ) 及び 重症皮膚副作用 ( 狭域 ) に該当する事象 b) MedDRA の高位用語 (HLT) の注射部位反応に分類される事象略語 :α-gi=α- グルコシダーゼ阻害薬 BG= ビグアナイド SU= スルホニルウレア剤 TZD= チアゾリジン誘導薬
海外臨床試験 ( 一部国内試験成績を含む ) プラセボ又は実薬を対照とした国内外の第 2 相及び第 3 相試験の併合解析 国内第 2 相臨床試験 (GBCZ 試験 ) 海外第 2 相及び第 3 相臨床試験の計 9 試験の併合解析において デュラグルチドの免疫原性が評価されました 本解析では デュラグルチド投与群 4006 例 非 GLP-1 受容体作動薬投与群 [ プラセボ対照 703 例 実薬 ( シタグリプチン メトホルミン 及びインスリングラルギン ) 対照 1141 例 ] を対象に 抗デュラグルチド抗体の発現割合 抗デュラグルチド抗体発現例における内因性 GLP-1 に対する交叉反応性 デュラグルチド中和活性 全身及び局所の過敏症 及び血糖コントロールを評価しました デュラグルチド投与群の 3907 例と非 GLP-1 受容体作動薬投与群 1114 例がベースライン以降の評価を有していました これらの患者のうち 治療下における抗デュラグルチド抗体の発現がデュラグルチド投与群の 1.6%(64 例 ) 非 GLP-1 受容体作動薬投与群の 0.7%(8 例 ) に認められました ( 表 3) デュラグルチド投与群において デュラグルチド中和活性は 0.9%(34 例 ) 内因性 GLP-1 交叉反応性は 0.9%(39 例 ) 内因性 GLP-1 中和活性は 0.1%(4 例 ) に認められました 抗デュラグルチド抗体発現例が少なかったため 試験期間における HbA1c 変化量に対する抗デュラグルチド抗体の影響は明らかになっていません [Milicevic, 2015] 全身性及び局所の過敏症関連の有害事象については デュラグルチド投与群とプラセボ投与群で同程度でした プラセボ対照試験の併合解析における過敏症関連の有害事象は デュラグルチド投与群の 0.3%(7 例 ) プラセボ投与群の 0.7%(5 例 ) に認められました 過敏症関連の有害事象の中では 蕁麻疹がデュラグルチド投与群及びプラセボ投与群で最も高頻度に報告されました [ それぞれ 0.2%(5 例 ) 及び 0.3%(2 例 )] また プラセボ対照試験の併合解析において デュラグルチド投与群の 1.7%(38 例 ) プラセボ投与群の 0.9%(6 例 ) に注射部位反応が認められました [Milicevic, 2015] 表 3. 国内外の第 2 相及び第 3 相臨床試験 9 試験の治療下において抗デュラグルチド抗体を発現した患者 [Milicevic, 2015] デュラグルチド投与群 (n=4006) 非 GLP-1 受容体作動薬投与群 (n=1141) ベースライン以降の評価を有する患者, 例数 3907 1114 少なくとも1 回以上の治療下抗デュラグルチド抗体発現患者, 例数 (%) + デュラグルチド中和活性 + 内因性 GLP-1 交叉反応性 + 内因性 GLP-1 中和活性 + 内因性 GLP-1 交叉反応性及び中和活性 64 (1.6) 34 (0.9) 36 (0.9) 4 (0.1) 2 (<0.1) 8 (0.7) 4 (0.4) 3 (0.3) 3 (0.3) 2 (0.2) 略語 :GLP-1=glucagon-like peptide-1 n= 症例数 AWARD-1 試験 最大耐用量のメトホルミンとピオグリタゾンを服用している 2 型糖尿病患者を対象として デュラグルチド [0.75mg 又は 1.5mg 週 1 回皮下投与 ( 本邦未承認用量 )] とエキセナチド (5µg 1 日 2 回皮下投与を 4 週間継続後 10µg1 日 2 回皮下投与 ) の有効性及び安全性を比較する 52 週間の無作為化 並行群間 プラセボ対照試験が実施されました デュラグルチド投与群に無作為割付された患者のうち 1.8%(10 例 ) でデュラグルチド投与後に抗デュラグルチド抗体が発現しました 26 週時点でプラセボからデュラグルチドに切り替えた後 新たに 3 例に抗デュラグルチド抗体が発現しました デュラグルチド 1.5 mg 投与群で デュラグルチド投与後に抗デュラグルチド抗体が発現した患者 1 例で注射部位反応が発現し 1 日持続しました 試験最終時点では デュラグルチド 1.5 mg 投与群で 1.8%(5 例 ) 0.75 mg 投与群では 1.1%(3 例 ) で抗デュラグルチド抗体が発現していました [Wysham, 2014] 3 / 5
AWARD-2 試験 メトホルミンとグリメピリド併用下で血糖コントロール不十分な 2 型糖尿病患者を対象として デュラグルチド (0.75mg 又は 1.5mg 週 1 回皮下投与 ) とインスリングラルギン (1 日 1 回 目標血糖値に合わせて用量調整 ) の有効性及び安全性を比較する 78 週間の無作為化 並行群間 非盲検 ( デュラグルチド用量に対する二重盲検 ) 実薬 ( インスリングラルギン ) 対照試験が実施されました 患者は試験期間中 メトホルミン (1500mg/ 日以上 ) とグリメピリド (4mg/ 日以上 ) を服用しました ベースライン以降少なくとも 1 回以上治療下における抗デュラグルチド抗体を発現した患者は 2.8%(15 例 ) でした デュラグルチド中和活性は 5 例で報告されましたが 内因性 GLP-1 中和活性が認められた患者はいませんでした [Giorgino, 2015] AWARD-3 試験 2 型糖尿病患者を対象として デュラグルチド (0.75mg 又は 1.5mg 週 1 回皮下投与 ) とメトホルミン (1500~2000mg/ 日 ) の有効性及び安全性を比較する 52 週間の無作為化 並行群間 二重盲検試験が実施されました デュラグルチド 1.5 mg 投与群の 2.2%(6 例 ) とデュラグルチド 0.75 mg 投与群の患者の 1.5%(4 例 ) を合わせた全患者の 2%(10 例 ) で治療下の抗デュラグルチド抗体が発現しました 治療下で抗デュラグルチド抗体が発現した 10 例のうち 6 例では中和活性がみられました [Umpierrez, 2014] AWARD-4 試験 メトホルミン併用あるいは非併用 及び 食前インスリンリスプロ併用下の 2 型糖尿病患者を対象として デュラグルチド (0.75mg 又は 1.5mg 週 1 回皮下投与 ) とインスリングラルギン (1 日 1 回 ) の有効性及び安全性を比較する 52 週間の無作為化 並行群間 非盲検 ( デュラグルチド用量に対する二重盲検 ) 実薬 ( インスリングラルギン ) 対照試験が実施されました 患者は試験期間中 メトホルミン一定量 (1500mg/ 日以上 ) を服用することが可能でした ベースライン以降 フォローアップ期間も含め 少なくとも 1 回以上治療下における抗デュラグルチド抗体を発現した患者はデュラグルチド投与群の 2%(9 例 ) でした このうち デュラグルチド中和活性は 1%(6 例 ) 内因性 GLP-1 交叉反応性は 1%(4 例 ) 内因性 GLP-1 中和活性は 1% 未満 (1 例 ) に報告されました [Blonde, 2015] AWARD-5 試験 メトホルミンによる治療にもかかわらず 血糖コントロール不十分な 2 型糖尿病患者を対象として デュラグルチド (0.75mg 又は 1.5mg の週 1 回皮下投与 ) とシタグリプチン (100 mg/ 日 ) の有効性及び安全性を比較する 104 週間の無作為化 並行群間 プラセボ対照 アダプティブ 用量探索 シームレス試験が実施されました 52 週時点で デュラグルチド投与群のうち 1.3%(9 例 ) で治療下での抗デュラグルチド抗体が発現しました そのうち 2 例で治療下でのデュラグルチド中和活性がみられましたが いずれの患者においても 内因性 GLP-1 中和活性は認められませんでした [Nauck, 2014] AWARD-6 試験 少なくとも 3 ヵ月以上メトホルミン一定量 (1500mg/ 日以上 ) による治療を受けて血糖コントロール不十分な 2 型糖尿病患者を対象として デュラグルチド (1.5mg 週 1 回皮下投与 ) とリラグルチド (1 週目は 0.6 mg 2 週目は 1.2 mg 以降 1.8mg を 1 日 1 回皮下投与 ) の有効性及び安全性を比較する 26 週間の無作為化 並行群間 非盲検 実薬対照 非劣性試験が実施されました 治療期間において デュラグルチド投与群で 1%(3 例 ) に治療下での抗デュラグルチド抗体が発現し 1%(2 例 ) にデュラグルチド中和活性がみられました [Dungan,2014] 最終更新日 :2016 年 5 月 13 日 (GML_GLP037_ANTIBODY_v.2.0) 4 / 5
引用文献 トルリシティ 皮下注 0,75mg アテオス 添付文書, 2015 日本イーライリリー株式会社社内資料 Baker MP, Reynolds HM, Lumicisi B, Bryon CJ. Immunogenicity of protein therapeutics: the key causes, consequences and challenges. Self Nonself. 2010;1(4):314-322. Wysham C, Blevins T, Arakaki R, et al. Efficacy and safety of dulaglutide added on to pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomized, open-label, phase 3, non-interiority study. Lancet. 2015;385:2057-2066. Dungan KM, Povedano ST, Forst T, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformintreated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. Giorgino F, Benroubi M, Sun JH, et al. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus on metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care. 2015; Epub ahead of print. Glaesner W, Vick AM, Millican R, et al. Engineering and characterization of the long-acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265, an Fc fusion protein. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4):287-296. Koren E, Zuckerman LA, Mire-Sluis AR. Immune responses to therapeutic proteins in humans clinical significance, assessment and prediction. Curr Pharm Biotechnol. 2002;3(4):349-360. Milicevic Z, Anglin G, Harper K, et al. Low incidence of anti-drug antibody in type 2 diabetes patients treated with once-weekly dulaglutide. Presented as a poster at the 75 th Annual American Diabetes Association Scientific Sessions: June 5-9, 2015. Boston, MA. Poster 1135-P. Nauck M, Weinstock RS, Umpierrez GE, et al. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. Umpierrez G, Tofé Povedano S, Pérez Manghi F, et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014;37(8):2168-2176. 5 / 5
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