平成 24 年度肝炎免疫研究センター肝炎情報センター主催看護師向け研修会平成 24 年 12 月 7 日 B 型肝炎の最新情報 国立病院機構 (NHO) 長崎医療センター八橋弘 B 型肝炎 14 の質問に答える 撮影 / 花井健朗
Q1. 肝炎ウイルスとは 感染経路は? 肝炎ウイルス A 型肝炎ウイルス B 型肝炎ウイルス C 型肝炎ウイルス D 型肝炎ウイルス E 型肝炎ウイルス 感染経路経口感染 -- A & E 慢性化しない 経血液感染 --- B, C, & D 慢性化する 慢性肝炎肝硬変 肝癌
Q2. 大人で B 型肝炎に感染すると 1-2%
Q3. 出生後 乳児期に B 型肝炎に感染すると 年間 2-4% 年間 0.2%
Q4.B 型肝炎の診断は? HBs 抗原陽性 :B 型肝炎の診断マーカーである 血液中にウイルスが存在することを意味する HBe 抗原陽性 : ウイルスの量が多いことを意味する HBV-DNA 量 : ウイルスの量を正確に示すマーカー : 病状と関連する : 肝癌リスクと関連する HBs 抗原陽性者では HBV-DNA 量の測定が必要 HBc 抗体陽性 : :HBs 抗原陰性かつ HBc 抗体陽性は B 型肝炎感染の既往を意味する
Q5.B 型肝炎に罹患している人の数は 頻度は? 現在 B 型肝炎に持続感染している人 HBs 抗原陽性者数 ( 陽性率 ) 過去に B 型肝炎に感染するも治った人 HBc 抗体陽性者数 ( 陽性率 ) 日本 香港 130 万人 /1 億 2800 万人 (1%) 78 人 /626 人 (12%) 764 人 /3874 人 (20%) 152 人 /244 人 (62%) 世界 (WHO 報告より ) 3 億 5 千万人 /67 億万人 (5%) 20 億人 /67 億万人 (30%) B 型肝炎感染は 世界的なウイルス感染症である
Q6.B 型肝炎の治療薬とは 1. 週 2-3 回投与のインターフェロン ( 従来型インターフェロン ) ( フェロン 1986 年から スミフェロンなど 1988 年から ) 2. 内服の抗ウイルス剤 2-1. ラミブジン (LMV) ( ゼフィクス ) 2000 年 11 月から 2-2. アデホビル (ADV)( ヘプセラ ) 2004 年 11 月から 2-3. エンテカビル (ETV)( バラクルード ) 2006 年 9 月から 3. 週 1 回投与のインターフェロン ( ペグインターフェロン ) ペガシス 2011 年 9 月から
累積変異出現率 (%) 薬剤耐性 HBV 遺伝子変異の出現頻度 24% 38% 0% 3% 6% 15% 49% 文献 1:Chany MG,DooEC. Antiviral resistance and Hepatitis B therapy Hepatology. 2009;49(5 Suppl):S174-184. 文献 2 Tenney DJ et al.long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleosidenaïve patients is rare through 5 years of therapy.hepatology 2009;49:1503-1514) 71% 65% 11% 18% 29% 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% 36% 47% 51% 1 2 3 4 5 ( 年 ) ラミブジン アデホビル ( 単独投与 ) エンテカビル ( 初回投与例 ) エンテカビル ( ラミブジン耐性例 )
HBV-DNA 量 (log copies/ml) HBeAg (U/mL) 800 ALT (IU/L) 800 エンテカビル ( バラクルード ) 投与をおこなった 34 歳男性例 (F3A3) エンテカビル 0.5 mg/day 600 600 400 400 200 200 0 2007 年 0 Alb 値 (g/dl) 3 月 4 月 5 月 6 月 7 月 8 月 7.0 5.0 5.0 4.0 3.0 3.0
Q7. 月あたりの薬剤費はどの程度か? 6 万円 ゼフィックス (100mg) 622 円 (1 錠 ) 1 万 8666 円 ( 月 ) ヘプセラ (10mg) 1252 円 (1 錠 ) 3 万 7563 円 ( 月 ) 1874 円 (2 錠 ) 5 万 6229 円 ( 月 ) 5 万円 4 万円 3 万円 2 万円 1 万円 バラクルード (0.5mg) 1032 円 (1 錠 ) 3 万 0969 円 ( 月 ) ゼフィックス (100mg) 622 円 (1 錠 ) 1 万 8666 円 ( 月 ) ヘプセラ (10mg) 1252 円 (1 錠 ) 3 万 7563 円 ( 月 )
ALT 値 (IU/L) 600 Q8. 薬を中止することは可能か? 37 歳 38 歳 39 歳 40 歳 41 歳 42 歳 43 歳 ラミブジン (LMV) 100mg/day 44 歳 45 歳 46 歳 47 歳 400 200 HBV-DNA 量 (log copies/ml) 0 7.0 5.0 3.0 2.0 1999 年 2000 年 01 02 03 HBe 抗原 (+) 治療前 HBs 抗原量 7775.49 IU/ml HBV-DNA 量 04 05 HBe 抗原 (-) HBs 抗原量 06 07 08 09 LMV 中止 1 年後の HBs 抗原量 40.03IU/ml 500 400 300 200 100 0 HBs 抗原量 (IU/ml)
Q9. 治療方針はどのようにして決めるの? 肝炎の治療について B 型慢性肝炎は 年間約 10% の頻度で肝炎が自然治癒する疾患である 35 歳以下の若年 女性では より治癒しやすい インターフェロンは 年間 10% の治癒率を20-30% に上昇させる効果がある 内服の抗ウイルス剤 ( エンテカビル等 ) は 1. 確実に肝炎を沈静化させ 痛んだ肝臓を回復させる効果がある 2. 発癌リスクを低下させる効果がある 3. 長期間 服用する必要がある 肝癌の早期診断について HBs 抗原陽性 HBe 抗原陰性 ALT(GPT) 値正常の無症候性 B 型肝炎ウイルスキャリアーでも 1 年間で5 百人にひとり (0.2%) 肝癌が発生する 肝炎の治癒は肝癌発生ゼロを意味しない 早期発見の為には最低年 1 回腹部エコー検査が必要である HBs 抗原陽性の方は 一度肝疾患専門医療施設を受診し 治療方針を決定することが必要である
Q10. 欧米型 B 型肝炎とは 欧米人によくみられるタイプの B 型肝炎ウイルスによる日本人の B 型肝炎患者が急増している このタイプのウイルスは 1990 年ごろから増え始め グローバル化に比例して増え続けている 2012 年 欧米型 B 型肝炎 ウイルス, 都市から地方に拡散
(%) 100 80 60 40 散発性 B 型急性肝炎 HBV genotype の頻度と年次推移 (NHO 研究 1991-2011 年, N=616) Gt A Gt B Gt C Gt D Gt E Gt G(+A) Gt H 1, each (0.2%, each) 20 0 N 33 26 26 25 22 18 8 24 15 22 31 23 24 43 34 39 44 42 49 42 26 GtA 1991 1995 2000 2005 2010 1991-1999 7.6% (15/197) 2000-2004 2005-2009 23.1% (33/143) **** *** **** **** 42.3% (88/208) 年 2010-2011 35.3% (24/68) 402 (65.3%) N=589 160 (26.0%) 50 (8.1%) GtB 6.1% (12/197) 11.2% (16/143) 9.6% (20/208) 2.9% (2/68) * *** p<0.001 **** p<0.0001 Y.Tamada,H Yatsuhashi.Gut 2012
Genotype A Y.Tamada,H Yatsuhashi.Gut 2012 Genotype B
Q11 de novo B 型肝炎とは? 以前は HBs 抗原が消失し HBs 抗体や HBc 抗体が出現すると B 型肝炎は治癒したものと思われていた しかし 肝移植例での HBV 感染事例の報告などから ウイルスは血中から排除されても肝臓内に存在し続けていることが証明された そのような症例に免疫抑制剤や抗癌剤などを投与すると潜んでいるウイルスが増殖し始め 肝炎を引き起こすことが問題となっている 免疫抑制剤や抗がん剤などを使用する際は HBs 抗原だけでなく HBs 抗体や HBc 抗体を測定し ウイルスマーカーやウイルス量を定期的に追っていくことが重要である ウイルスの増殖が確認された場合は 抗ウイルス剤の併用が必要となる de novo は ラテン語で 新たに 再び を意味する言葉 リツキシマブによる B 型肝炎ウイルスの再活性化について B 細胞リンパ腫の治療に用いられているリツキシマブ (CD20 抗体 ) は 2003 年に認可され よい治療成績を上げている 副作用のひとつに B 型肝炎ウイルスの再活性化が報告されており 注意が必要である (Sera T, et al. Intern Med 45:721-724, 2006) B 型のキャリアーである場合 リツキシマブ投与時には抗ウイルス剤を併用することが推奨されている また HBs 抗体が陽性であってもウイルスが再活性化することがあり 治療中のモニタリング 抗ウイルス剤の併用の適応について考慮する必要がある
B 型肝炎免疫抑制薬に注意を 2011 年 NHK 9 月 8 日 B 型肝炎ウイルスに感染したことのある人が 血液のがんなどの治療で免疫を抑える作用のある薬を使ったところ 劇症肝炎を起こして死亡するケースが相次いでいたことが 厚生労働省の研究班の調査で分かりました 専門家は こうした薬を使う場合は ウイルスの検査を徹底するよう呼びかけています 厚生労働省の研究班が行っている劇症肝炎の実態調査で B 型肝炎ウイルスに感染したことのある人が悪性リンパ腫や白血病 それに乳がんなどの治療をきっかけに劇症肝炎を引き起こし 死亡したケースは おととしまでの 6 年間で少なくとも 17 人に上ることが分かりました このため研究班では 全国のおよそ 100 施設で B 型肝炎に感染したことがあり がんなどの治療をしている患者 180 人の協力を得て血液を分析しました その結果 4.3% に当たる 7 人でウイルスが活性化していたということです 死亡が分かった患者や ウイルスが活性化していた患者は いずれも免疫を抑える作用のある治療薬を使っていたということで 研究班では 体内に潜んでいたウイルスの遺伝子が治療をきっかけに活性化し 劇症肝炎を引き起こしたとみています 研究班の代表を務める埼玉医科大学の持田智教授は がんやリウマチなどの治療で こうした免疫を抑えるタイプの薬を使う場合は B 型肝炎のウイルスの検査を徹底してほしい と話しています
がん患者 リウマチ患者 炎症性腸疾患患者に免疫抑制剤を用いる前の測定結果が 下記のA-Dの場合に HBVの再活性化がおきる可能性があるのは? B,C,D である A B C D HBs 抗原 (-) (+) (-) (-) HBs 抗体 (-) (-) (-) (+) HBc 抗体 (-) (+) (+) (+)
Q12 B 型肝炎関連肝癌の特徴とは? 症例 40 歳代男性家族歴 : 兄がHBV 肝癌で死亡 現病歴 :200X 年 4 月 AST:39 IU/L ALT:25 IU/L HBeAg:29.2(+) HBeAb:11.1(+) HBV-DNA:6.3 log copy/ml 近医でHealthy HBVキャリアと診断されるも その後画像検査はおこなわれず. 200X+4 年 10 月体重減少 食指不振にて近医受診. エコーにて肝腫瘍指摘. 5cm HBV-DNA:6.3 log copies/ml PIVKA-II: 20279 mau/ml AFP:26 ng/ml L3 分画 :66% 8cm HCC の進行による消化管出血 肝不全により 8 か月で死亡
年齢層別ウイルス起因別肝癌の頻度九州肝癌研究会 18 施設 1996~2008 年男性肝癌 7257 例 B 型とC 型重複感染非 B 非 C C 型肝炎 B 型肝炎 100% 80% 100 % 100 % 非 BC 60% 40% 20% 0% 75 % B 型肝炎 64 % 54 % 症例数 1 4 8 48 378 1433 2569 2420 378 18 歳代 0-10- 20-30- 40-50- 60-70- 80-90- 年齢層 C 型肝炎 35 % 11% 6% 2% N.Taura,N Fukushima,H Yatsuhashi :Medical Science Monitor 2010
HBV キャリアーでの年間肝病変進展率の推定 ( 日本の非活動性 HBV キャリア -100 万人 慢性肝炎 20 万人 代償性肝硬変 5 万人 非代償性肝硬変 5 千人での HBV 関連年間肝癌発生推定数 : 八橋試算 ) HBV キャリアー B 型慢性肝炎 (20 万人 ) 1.0% (2000 人 ) 非活動性 HBV キャリアー状態 (100 万人 ) 2-6% : HBeAg 陽性慢性肝炎 8-10% : HBeAg 陰性慢性肝炎 代償性肝硬変 (5 万人 ) 2-3% (1500 人 ) 0.2% (2000 人 ) 非代償性肝硬変 (5 千人 ) 3-5% 7-8% (400 人 ) 20-50% 肝細胞癌 (5900 人 ) 20-50% 死亡 Yim HJ. Lok AS. Hepatology 43:S173-181(2006) Fattovich G et al. Gastroenterology 127:S35-s50(2004)
R.E.V.E.A.L.-HBV Cohort Study HBVDNA 量が HBV 発ガンを規定する 4.0 log cp/ml 未満 Copyright restrictions may apply. Chen CJ JAMA. 2006;295(1):65-73.
APASL2011.Oral, Chen CJ JGH. 2011 HBV キャリアーの肝癌進展リスクを計算する - genotype C リスク因子 性差 年齢 肝癌の家族歴 飲酒の習慣 女性 男性 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 いいえはい いいえ はい R.E.V.E.A.L.-HBV Cohort Study リスクスコア 0 2 0 1 2 3 4 5 6 0 2 0 2 例 男性 51 歳 肝癌家族歴なし 飲酒歴あり ALT 値 (U/L) HBe 抗原 HBe 抗原 HBV DNA 量 (copies/ml) リスク因子 陽性 陰性 < 15 15-44 45 <300 (Undetectable) 4.0 log 未満 4.0 log 以上 -5.0 log 未満 5.0 log 以上 -6.0 log 未満 6.0 log 以上 - リスクスコア 0 1 1 6 0 1 4 7 7 合計 16 ALT 46 U/L HBe 抗原陰性 5.1Log
R.E.V.E.A.L.-HBV Cohort Study APASL 2011.Oral, Chen CJ JGH. 2011 男性 51 歳肝癌家族歴なし 飲酒歴あり スコアの総計 5 年目のリスク, % 10 年目のリスク % 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0.64 1.09 1.85 3.13 5.27 8.81 14.52 23.44 36.54 53.89 73.23 89.39 97.81 ALT46 U/L HBe 抗原陰性 HBVDNA 量 5.1Log 1.79 3.02 5.09 8.51 14.05 22.72 35.51 52.62 71.96 88.52 97.49 99.81 100.00 (%) 100 80 60 40 20 0 肝癌進展リスクスコアは 16 点 10 年目の肝癌進展率 (%) 5 年目の肝癌進展率 (%) 0 5 10 15 20 スコアの総計
HBV-DNA 量と発癌 50 歳以上の B 型慢性肝炎患者では HBV-DNA 量は 肝癌発生リスクと関連する 1. 男性 2.50 歳以上 3.HBs 抗原陽性で HBVDNA 量 5.0 log 以上 4. お酒を毎日飲む この 4 つの条件が揃うと 10 年以内の肝癌発生率は 70%
HBV-DNA 量と発癌 HBV-DNA 量が低い例は癌ができにくい 1. 男性 2.50 歳以上 3.HBs 抗原陽性だが HBVDNA 量は検出されない 4. お酒を飲まない この 4 つの条件の場合 10 年以内の肝癌発生率 1% 抗ウイルス剤を長期間服用する目的は HBVDNA 量を低下させて癌ができにくい体にすることである
Q13 ウイルス遺伝子変異と急性肝炎の劇症化 HBV 感染に関する主な出来事 1964. 昭和 39. オーストラリア抗原発見 1973. 昭和 48. 供血者 HBs 抗原スクリーニング開始 1974. 昭和 49. 東大第二外科講師 HBV 劇症肝炎で死亡 1985. 昭和 60. HBワクチン市販化 1986. 昭和 61. HBV 母子感染予防対策開始 1987. 昭和 62. 三重大学医学部医師 2 名死亡 1988. 昭和 63. 国立病院職員公費 HBワクチン接種開始 1989. 平成 1. 供血者 HBc 抗体スクリーニング開始
針刺し事故後感染成立率 HBV(e 抗原陽性 ) 33 % HCV HIV 3 % 以下 0.5 % 以下 急性肝炎の死亡率国立病院急性肝炎共同研究班報告 HAV 2 / 659 (0.3%) HBV 4 / 227 (1.8%) HCV 1 / 84 (1.2%) Non-ABC 4 / 250 (1.6%) H.Yatsuhashi NMC
1374 1835 X Gene Precore Region C Gene 1814 1901 2449 DR2(1590-1600) DR1(1824-1834) 1742 1849 Basic Core Promoter 1762 1764 1783/1784 Wild-type * * * TTAAAGGTCTTT * * * Mutant * * * - - - - T - A - - - - - * * * PreC mrna Precore mrna Transcription 1896 Wild-type ATG* * * * TGGGGC ATG * Mutant - - - * * * * - A - - - - - - - * Stop C-start HBeAg Precursor HBeAg Translation Processing H.Yatsuhashi NMC
B 型急性肝炎の劇症, 重症化とHBV 遺伝子 PreC,CP 変異出現率 (%) ( 信州大学第二内科 久留米大学第二内科 宮崎大学第二内科 国立大阪医療センター 国立長崎医療センター ) 1980-1996 年 (n=133) 劇症肝炎 (12 / 12:100%) 死亡例 変異 (+) 重症肝炎 (13 / 23 : 57%) 変異 (-) 通常型肝炎 (14 / 98 : 14%) 1980-1996 年 5 施設の成績 劇症化 重症化の確率は 変異 (+) 例では 64%(25/39) 変異 (-) 例では 11%(10/84) で 5.8 倍高い H.Yatsuhashi NMC
B 型急性肝炎重症例に対するステロイド投与後の PT(%) 値の推移 100 ステロイド 80 PT (%) 60 40 20 0 PEx PEx -1 0 1 2 3 4 PEx 通常型 :n=1 重症型 :n=8 劇症型 :n=1 5 6 7 days H.Yatsuhashi NMC
Q14 感染予防法とは? 針刺し事故後の対応 刺入部を直ちに 数分間 ( 止血するまで ) 洗浄する 上司に報告する 患者の感染状態を確認する ( HBsAg HBeAg HCV 抗体 肝機能 ) 自分のHBs 抗体の有無を確認する カルテに針刺し事故の記録をする 患者 自分の採血を行い 保存する 事故後 6 ケ月間は経過を観察する
B 型肝炎感染の予防方法 HBIG(human anti-hbs ImmunoGlobulin : 抗 HBs 人免疫グロブリン ) ヒト血液中の HBs 抗体を製剤化したもの 即効性があるも 効果持続は 約 3 月間 HB ワクチン HBs 抗原を遺伝子工学的に生産し製剤化したもの 通常 0.1.6 月目の 3 回投与後 感染予防効果出現する 平均 5 年間は HBs 抗体陽性持続 HBs 抗体陰性化した場合でも 1 回の追加ワクチンで良好な反応が得られる 即効性はないも 感染予防効果は 15 年間以上持続すると報告されている
針刺し事故の場合 B 型肝炎感染予防の実際 1: 被感染者が HB ワクチン未接種の場合 HBIG を早急に投与 HB ワクチンを 1 週目,1 ヶ月目,6 ヶ月目の 3 回投与する 2: 被感染者が HB ワクチン接種の既往がある場合 処置不要