小児用医薬品のための 幼若動物を用いた非臨床安全性試験 / 承認審査の現状 ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構西村拓也
おことわり 本発表は 発表者の個人的見解に基づくものであり 独立行政法人医薬品医療機器総合機構の公式見解を示すものではありません
本日の内容 1. 小児用医薬品開発と非臨床安全性評価 2. 本邦承認品目の幼若動物試験の実施状況 3. 幼若動物試験のデザインと結果
1. 小児用医薬品開発と 非臨床安全性評価
小児用医薬品の年度別承認数の推移 国内小児臨床試験 なし 国内小児臨床試験 あり 8 14 11 12 18 26 22 17 17 16 16 25 H21 H22 H23 H24 H25 H26 PMDA HP に掲載された審査報告書より
小児用医薬品の開発 成人での適応取得後に小児へ適応拡大する開発 ( 新効能医薬品 / 新用量医薬品 一変 ) 成人と小児での同時開発 ( 新有効成分含有医薬品 新規 ) 小児のみの適応薬として開発 ( 新有効成分含有医薬品 新規 ) ヒトでの安全性情報量
小児開発における非臨床安全性に係る規制 2006 2008 2010 2012 2015 Guidance for Industry; Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products (FDA, CDER) Guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals of pharmaceuticals for paediatric indication (EMA/CHMP/SWP/169215/2005) 医薬品の臨床試験及び製造販売承認申請のための非臨床安全性試験の実施についてのガイダンス ( 薬食審査発 0219 第 4 号 ) 12. 小児における臨床試験 小児用医薬品開発のための幼若動物を用いた非臨床試験ガイドライン ( 薬食審査発 1002 第 5 号 ) ICH S11:Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Pediatric Medicines
小児開発における非臨床安全性試験 必要 成熟動物を用いた反復投与毒性試験 安全性薬理コアバッテリー試験 標準的な組合わせの遺伝毒性試験 ( 医薬品の臨床試験及び製造販売承認申請のための非臨床安全性試験の実施についてのガイダンス ( 薬食審査発 0219 第 4 号 ) ICH-M3(R2) 実施を検討 生殖発生毒性試験 : 小児患者の年齢 性別に応じ検討 幼若動物を用いた試験 : 既存の安全性データが十分でない場合にのみ検討 がん原性試験 : 懸念がなければ不要
小児臨床試験前の幼若動物試験 and 一般的には重要ではない 短期の PK 試験 (1~3 回投与程度 ) 先行する臨床使用経験での安全性データ成熟動物の反復投与毒性試験 or 幼若動物の試験の必要性を検討 ( 通常 1 種での実施 ) 短期 / 長期の反復投与試験
国内ガイドラインにおける 幼若動物の試験が必要な場合とは 小児の臨床試験を実施するのに安全性情報が十分に存在しない場合に実施すべき 実施を考慮すべき事例 (Q&A Q4より ) 新規の薬効機序をもつ 同じ薬理学的分類に属する他の薬物で小児や幼若動物に特異的な副作用 ( 毒性 ) がある 成人でのデータが限定的 神経 生殖器 骨格 肺 免疫 腎臓 心臓等への副作用 ( 毒性 ) が危惧される 小児または幼若動物で暴露が著しい増加の可能性がある 小児用医薬品開発のための幼若動物を用いた非臨床試験ガイドライン ( 薬食審査発 1002 第 5 号 )
2. 本邦承認品目における 幼若動物試験の実施状況
幼若動物試験の年度別実施状況 ( 国内小児臨床試験を実施した小児用医薬品中 ) 幼若試験 実施なし 幼若試験 実施済 幼若試験 新規実施 ( 数値 : 品目数 ) 13 12 8 5 7 1 4 2 5 1 1 4 3 3 4 4 3 17 H21 H22 H23 H24 H25 H26 PMDA HP に掲載された審査報告書より
幼若動物試験の薬効分類別実施状況 ( 国内小児臨床試験を実施した小児用医薬品中 ) 幼若試験 新規実施実施済未実施 アレルギー用薬 呼吸器用薬抗生物質 抗菌剤 抗ウイルス薬抗てんかん薬 麻酔薬 精神神経用剤代謝性医薬品 酵素薬消化器用薬 糖尿病薬 消化薬ワクチン血液製剤 ホルモン剤 血液代用剤等 腫瘍薬 ( 品目数 ) 0 5 10 15 ( 平成 21 年 ~ 平成 25 年の承認品目 )
幼若動物試験を実施しなかった背景? [3] 対象 12 歳以上 [3] 他 [1] 薬効分類 ワクチン類 ホルモン剤等 [2] 小児での豊富な安全性情報 海外 / 小児承認あり ( 国内 / 別効能 承認済 ) [3] 小児使用経験 [2] 海外 小児承認 実施済 [3] その他 国内小児の使用経験? 小児臨床試験の対象が 12 歳以上? 12 歳以上のみの適応の場合は通常の毒性データで安全性評価可能な場合がある ( 国内ガイドライン Q&A A8) 平成 21~25 年 72 品目中 [1] 薬物分類
小児用医薬品 ( 新有効成分医薬品 ) の 幼若動物試験実施状況 (H21-H26) 幼若動物試験あり幼若動物試験なし 13 48 アシテアダニ舌下錠イナビル吸入粉末剤イノベロン錠イラリス皮下注用オラペネム小児用細粒ストラテラカプセルデビケイ錠ピミジム点滴静注液プルモザイム吸入液プレベナープレベナー 13 水性懸濁注プレーザベスカプセルラスリテック点滴静注用 赤字は小児のみの適応薬
新有効成分医薬品における 幼若動物試験実施状況 (H21-H26) (PMDA HP に掲載の審査報告書より ) 26 幼若動物試験あり 幼若動物試験なし 148 成人用医薬品 13 48 小児用医薬品
幼若動物の実施状況 / まとめ 今回の調査においては 国内小児臨床試験のための幼若動物試験の実施率は 直近の 6 年間で 4 割前後 幼若動物試験を実施していない品目は ワクチン類 血液製剤 ホルモン剤 血液代用剤等や 小児での臨床使用経験が十分な品目が多かった
3. 幼若動物試験のデザインと結果
調査内容 平成 21~26 年度の承認済み品目で幼若動物試験の実施が審査報告書に公開されている計 49 品目の幼若動物試験の動物種 投与開始時期 投与期間の傾向 小児用医薬品 新規 小児用医薬品 一変 成人用医薬品 13 品目 10 品目 26 品目
幼若動物試験で利用されている動物種 5 7 小児医薬品 ( 一変 ) 小児医薬品 ( 新規 ) 成人医薬品 16 5 2 3 3 1 2 1 3 1 ラットサルイヌマウスラット & イヌラット & サル (H21-H26 の間に幼若試験実施が審査報告書に公開されている 49 品目 )
ラットを用いた幼若動物試験のデザイン 投与開始日 / 週齢 4 日齢 赤 : 幼若特有の毒性あり 5-7 日齢 10 日齢 2 週齢 3 週齢前後 1 か月齢 0 20 40 60 80 100 120 新生児相当 2 歳児相当 6 週齢 ( 日 ) (H21-H26 の間に幼若試験実施が審査報告書に公開されている 49 品目 )
薬剤名 ガパペン錠 同シロップ 幼若ラットで認められた所見 1 効能 効果 他のてんかん薬で十分な効果がみとめられないてんかん患者の部分発作 幼若動物でのみ認められた所見 前立腺重量及び副腎重量の低値 小児適応 あり 添付文書に記載された幼若動物所見 前立腺 副腎の発育抑制 イメンドカプセル 抗悪性腫瘍剤 ( シスプラチン等 ) 投与に伴う消化器症状 包皮分離の遅延 膣開口の早期化 あり 包皮分離の遅延 膣開口の早期化 ( 類薬 : イヌで雌雄生殖器への変化 ) ストラテラカプセル 注意欠陥 / 多動性障害 (AD/HD) 膣開口の遅延 包皮分離の遅延 精子数の減少 精巣上体尾部重量の低下 あり 性成熟の遅延 精巣上体尾部重量の減少 精子数減少 プレーザベスカプセル ニーマン ピック病 C 型 膣開口日の遅延 平均精子数の低値 ( 精子の形態異常 ) 亀頭包皮分離の遅延 あり 雄性生殖器重量及び精子形成の低下 受胎率の低下
幼若ラットで認められた所見 2 薬剤名 効能 効果 幼若動物でのみ認められた所見 添付文書に記載された幼若動物の所見 アデムパス錠 外科的治療不適応又は外科的治療後に残存 再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症 大腿骨及び頸骨の骨端及び骨髄腔の形態異常 過骨症 リモデリングの促進等 なし ブリディオン静注 ロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物による筋弛緩状態からの回復 大腿骨発育低下 尺骨発育低下 なし リリカカプセル 神経障害性疼痛 線維筋痛症に伴う疼痛 体重増加抑制 中枢神経症状 (FOB): 覚醒亢進状態 聴覚性驚愕反応の低下 発情休止期の延長等 中枢神経症状及び成長への影響 聴覚性驚愕反応の低下 発情休止期の延長 カナグル錠 2 型糖尿病尿細管拡張 腎盂拡張 腎盂及び尿細管の拡張
イヌを用いた幼若動物試験 投与開始週齢 2 週齢 3 週齢 赤 : 幼若特有の毒性あり 生殖器 ( 子宮内膜の肥厚 膣粘膜固有層の浮腫 精巣の小型化等 ) 腎 ( 腎臓の多発性白色化 塩基性尿細管上皮を伴う巣状の線維化 ) 5-7 週齢 8 週齢以降 心 肝 骨格筋 生殖器 ( 肝細胞の変性 壊死 心乳頭筋の変性壊死 骨格筋の変性壊死 ) ( 週 ) 0 10 20 30 40 50 腎臓 2wks 認知機能 12-16wks 性成熟 25-35wks 骨格筋 40-50wks 2 歳児相当 12 歳児相当 (FDA-GL より ) (H21-H26 の間に幼若試験実施が審査報告書に公開されている 49 品目 )
幼若動物試験のデザイン及び結果 / まとめ ラットの幼若動物試験は 様々なデザインで実施されていた 成熟ラットでは認められていない種々の毒性所見が認められた イヌを用いた幼若動物試験の実施もよくみられた ( なお ラットや成熟イヌ等の毒性所見と顕著に異なる事例は少なかった )
ご清聴ありがとうございました