臨床リウマチ,29: 147~154,2017 147 IgG4 関連涙腺 唾液腺炎 ( ミクリッツ病 ) の診療とトピックス Key words: abatacept, IgG4-related disease, Mikulicz s disease, rituximab 札幌医科大学医学部免疫 リウマチ内科学山本元久高橋裕樹 要 旨 はじめに :IgG4 関連疾患の概念が形成されてからまだ数年しか経過しておらず, 日常診療においても不明な点が多い. 私たちは,IgG4 関連疾患症例登録システム (Sapporo Medical University and related institutes database for investigation and best treatments against IgG4-related disease: SMART) を構築し, そこから得られたデータを解析することで, その臨床像を明らかにすることを目的としている. 本稿では, IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の臨床像, 日常診療の実際, 治療における問題点と新しい可能性について概説したい. 臨床像 :IgG4 関連涙腺 唾液腺炎患者の性差はほぼ同一で,60 歳以上に好発する. 約 6 割の患者において涙腺 唾液腺炎以外に臓器病変があり, 自己免疫性膵炎が最も多い. 診断時に悪性腫瘍が見つかるケースがある. ステロイド薬により容易に寛解導入できるが, ほとんどの患者では維持療法が必要である. ステロイド薬の漸減とともに再燃もしやすい. 再燃を繰り返す患者では, 生物学的製剤が有用な場合がある. 結論 :IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の診断には, 他臓器病変と悪性腫瘍の合併を念頭に全身検索が重要である. また組織診断を実施し, 悪性リンパ腫をはじめとした鑑別診断を行う必要がある. ステロイド依存例, 再燃を繰り返す患者に生物学的製剤を含めた免疫抑制剤が有用である可能性が高いが, 治療アルゴリズムにどのように位置づけるか, 今後の課題である. はじめに IgG4 関連疾患は, 高 IgG4 血症と腫大した罹患臓器への IgG4 陽性形質細胞浸潤と線維化を特徴とする, 慢性炎症性疾患である. 涙腺 唾液腺, 膵 胆管, 下垂体, 甲状腺, 肺, 腎, 大動脈周囲 後腹膜腔, 前立腺などに病変を惹起し得る全身疾患である 1)2). 英国 3) や中国 4) における IgG4 関連疾患のコホートから, 涙腺 唾液腺と膵 胆管病変の頻度が非常に高いことが判明している. 本稿で は, この2 大病変の一つである涙腺 唾液腺炎について, 私たちは SMART(Sapporo Medical University and related institutes database for investigation and best treatments against IgG4-related disease) レジストリー 5) のデータをもとに, 新しい知見を交えて概説したい. IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の臨床像 SMART レジストリーは, 札幌医科大学を中心にその関連施設とともに構築している IgG4 関 The clinical practice and the topics of IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis, so called Mikulicz s dsease. Motohisa Yamamoto, Hiroki Takahashi. Department of Rheumatology, Sapporo Medical University School of Medicine. DOI: 10.14961/cra.29.147 (2016. 11. 21 受付,2016. 12. 20 受理 )
148 Clin Rheumatol Rel Res,29: 147~154,2017 連疾患患者登録システムである. 北海道における IgG4 関連疾患患者の臨床情報を, 臨床医に還元し, より良い IgG4 関連疾患の診断及び治療法の確立を目的としている.2015 年末の時点で,163 名の患者が登録されている. 平均観察期間 4.46 年 ( 最長 21.58 年 ),727.2 人年のデータベースとなっている. このレジストリーに登録されているほとんどの症例が, 涙腺 唾液腺炎症例である. このレジストリーに登録されている症例の性差は, ほぼ1:1( 男性が50.3%) であった. 自己免疫性膵炎で報告されている性差 6) と比較すると, 女性例が非常に多い. 長年, その傾向が続いているが, その理由については判明していない. また 平均年齢は65.7 歳であった. これもこの十数年, 60 歳代前半から半ばの傾向は変わらない. さらに年齢分布を検討すると,60 歳代が最も多く41.7% であった. 続いて70 歳代が22.7%,50 歳代が13.5%, 80 歳代が12.3% であった.60 歳以上で全体の約 3/4を占めることから, 高齢者に多い疾患であることが改めて認識される ( 図 1). また発症時の年齢を検討すると, やはり60 歳代が多く38.7%, 50 歳代が22.1%,70 歳代が16.6% と続いた. 一方, 20 歳 30 歳代も合わせて7.9% 存在しており, 若年発症群の存在も留意しなければならない点だと考えられた. 図 1 SMART レジストリーにおける患者群の年齢分布 (2015 年末時点 ) 60 歳以上が全体の3/4を占め, 高齢者に多い疾患である. 涙腺 唾液腺炎からみた場合の腺外病変の頻度は,58.3% であった. これも近年おおよそ6 割の傾向が続いている. その臓器病変の数に関して, 涙腺 唾液腺炎以外に1 臓器病変を有した割合が 31.3%,2 臓器病変が17.2%, 最大 6 臓器病変を認めた症例も存在した. 臓器病変の内訳は, 膵 ( 自己免疫性膵炎 ) が最も多く21.5%, 後腹膜腔 ( いわゆる後腹膜線維症 ) が17.2%, 腎 (IgG4 関連腎 臓病 ) が16.0% と続いた ( 図 2). 自己免疫性膵炎の集団からみた涙腺 唾液腺炎の合併頻度が 16.7% 6),IgG4 関連腎臓病の集団からみた唾液腺炎の合併頻度は70.7% と報告されており 7), 改めて IgG4 関連疾患の臓器病変の主体は涙腺 唾液腺と膵であることを認識させられる. 従って, IgG4 関連涙腺 唾液腺炎と診断した場合には, 他の臓器病変のスクリーニングが必要である.
臨床リウマチ,29: 147~154,2017 149 図 2 IgG4 関連涙腺 唾液腺炎からみた腺外病変の頻度 自己免疫性膵炎が最も多く, 後腹膜線維症,IgG4 関連腎臓病と続いた.(Yamamoto M, et al. Nat Rev Rheumatol. 10: 148-59, 2014. より一部改変 ) 診療の実際 私たちは, リウマチ 膠原病内科医であるため, 上眼瞼 顎下部腫脹を呈した患者を, シェーグレン症候群との鑑別のために紹介して頂くことが多い. ここで実際, どのように診断し, 治療していくのかを, 症例を提示しながら説明したい. 症例は,58 歳女性, 主婦. 従来, アレルギー性疾患の既往はない.5 年前から持続する咳嗽を認めるようになり, 近医呼吸器内科で気管支喘息と診断され, 吸入薬で加療されていた.2 年前に友人より上眼瞼の腫脹を指摘されるも放置していた. また同時期より鼻閉と嗅覚障害を自覚していた. 半年前から両側顎下部に無痛性の腫瘤を触知するようになり, 近医耳鼻咽喉科を受診した. そこでシェーグレン症候群もしくは IgG4 関連疾患を疑われ, 当科に紹介となった. 初診時, 両上眼瞼及び顎下部に, 弾性硬で圧痛のない腫瘤性病変を触知した ( 図 3). 頭頸部 CT を撮影すると, 両側涙腺, 耳下腺, 顎下腺腫脹を呈していることが判明した ( 図 4). 血液検査では, シェーグレン症候群の診断に有用である抗 SS-A 抗体は陰性であり, 高 IgG4 血症を呈していることが判明した. 図 3 IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の顔貌両側上眼瞼の腫脹を認める ( 矢印 ).
150 Clin Rheumatol Rel Res,29: 147~154,2017 図 4 IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の頭頸部 CT 両側涙腺 ( 左 ), 耳下腺 ( 中央 ), 顎下腺 ( 右 ) 腫脹を認める. ここで IgG4 関連疾患を疑い, 全身スクリーニングと顎下腺生検を行う. 前述したとおり,IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の約 6 割に他臓器病変を合併していることから, 全身評価はとても重要である. 当科では可能な限り, 18 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography(fdg-pet) を撮影している. 現時点で本疾患に対しての保険適応はないが, その有用性は非常に大きい 8). 活動性の高い病変の検出 9) だけではなく, 潜在する悪性腫瘍のスクリーニングにも有用である.IgG4 関連疾患と悪性腫瘍の関連については,IgG4 関連疾患があると悪性腫瘍の罹患リスクが上昇する報告 10)11) としない報告 12) があり, 結論は出ていない. しかし近年, 長期間フォローされた患者群の検討から,IgG4 関連疾患診断 1 年未満での悪性腫瘍の標準化罹患比が有意に高いことが示された 13). このため罹患臓器として典型的ではない臓器に異常な集積を認める場合には, やはり悪性腫瘍を念頭に積極的に検索しなければならないだろう. IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の確定診断のためには, 腫脹を呈している涙腺もしくは顎下腺の生検を実施する. 両側とも腫脹している場合には, FDG-PET で集積が強い (SUVmax 値が高い ) 方を選択する.IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の鑑別疾患として, 悪性リンパ腫が挙げられるため, これを除外しなければならない. 組織診断において, 著明な IgG4 陽性形質細胞浸潤 (IgG4/IgG 陽性細胞比が40% 以上, かつ IgG4 陽性細胞が10/HPF 以上 ) と線維化を確認する. 特に花筵様線維化や閉塞性静脈炎の所見 ( 図 5) があれば, 診断の特異度は上がるものと考えられる. さらに私たちは, 悪性リンパ腫の除外のため, 顎下腺組織を用いて重鎖遺伝子再構成がないことを確認する作業を加えている. 診断は,IgG4 関連ミクリッツ病診断基準 ( 日本シェーグレン症候群研究会,2008 年 ) 14) もしくは IgG4 関連疾患包括診断基準 ( 厚生労働省研究班,2011 年 ) 15) に従って行われる. どちらの診断基準を使用しても構わない. 但し, 悪性病変除外の観点から, 包括診断基準が用いられる傾向にある. 新しい治療の可能性を求めて IgG4 関連涙腺 唾液腺炎に対する治療方針に関してはまだコンセンサスが得られていないが, 私たちは絶対的治療適応と相対的治療適応に分けて考えている. 涙腺 唾液腺炎以外に他に臓器病変が存在しない場合には, 患者の治療希望, 治療薬の副作用などとのバランスを鑑みて, 慎重に無治療にて経過観察することもある. 一方で自己免疫性膵炎や IgG4 関連腎臓病などの他臓器病変が存在する場合には, 不可逆的な臓器障害を回避するために積極的に治療を行う 16).
臨床リウマチ 29 147 154 2017 図５ 151 IgG4 関連涙腺 唾液腺炎の病理所見 花筵状線維化 左 と閉塞性静脈炎 右 が IgG4 関連疾患に特徴的な病理所見である この場合の第一選択は ステロイド薬である 当 近年 これらの経口免疫抑制剤の他 生物学的 科では 涙腺 唾液腺炎のみの場合にはプレドニ 製剤の有効性が報告されている 現在 最も注目 ゾロン0.6mg/kg/日より 他臓器病変を合併し されているのがリツキシマブである リツキシマ ている場合には0.8mg/kg/日より治療を開始し ブは キメラ型抗 CD20モノクローナル抗体で ４週間継続後に ステロイド薬を２週間毎に10% それを発現している pre B 細胞 mature B 細胞 ずつ漸減していく 涙腺 唾液腺腫脹がなく 他 及び memory B 細胞を除去することで その効 臓器病変も消失している状態を臨床的寛解と定 果を発揮すると考えられている Curruthers ら めた場合 当科の検討では寛解導入率は100%で は再燃例を対象にリツキシマブ1000mg/body を あった しかしステロイド薬を休薬できている症 ２週間あけて２回投与し ６か月後を評価した結 例は全体の3.7%しかおらず ほとんどの患者に対 果 彼らが提唱する疾患活動性指標 responder して維持療法が行われていることが明らかに index18)は投与直後より低下し 患者 VAS 血清 なった また維持療法を継続していても再燃する IgG4値も低下することを報告した19) 当科でも 症例が多く 2015年の年間再燃率は6.2%と高率で ステロイド増量困難な再燃例に投与し 速やかな あった このことから ステロイド薬は IgG4 関 寛解導入と顕著なステロイド減量効果を経験し 連涙腺 唾液腺炎に対する寛解導入に極めて有用 た しかしリツキシマブもステロイド薬と同様に であるが 維持療法が必要であり ステロイド薬 維持療法が必要であり20) さらにリツキシマブ二 単剤では治癒に導くことは非常に難しいことが 次無効例が存在することも明らかになり 21) 明らかになってきた IgG4関連涙腺 唾液腺炎の治療アルゴリズムを 私たちは 再燃を繰り返す症例 またはステロ イド依存性が高い症例には免疫抑制剤を併用す 考えた際に リツキシマブをどのように位置づけ るか 今後の課題となっている ることがある SMART レジストリーのデータ リツキシマブ二次無効を示す２例に対して 私 においては 8.5%の症例で併用されていた その たちは患者の同意を得た上で アバタセプトを投 内訳は アザチオプリンが最も多く シクロスポ 与している しかし若年かつステロイド再増量困 リンやタクロリムスなどのカルシニューリン阻 難例で B 型肝炎ウイルスの感染歴のない者に 害剤が続いた アザチオプリンは当初より自己免 限っている 投与法は関節リウマチと同様に 疫性膵炎の寛解維持療法における有用性が指摘 500mg/body を４週間毎に静脈投与している 投 17) されている 与された２症例は リツキシマブとは異なり 緩
152 Clin Rheumatol Rel Res,29: 147~154,2017 徐に腺腫脹が改善し, 血清 IgG4 値も後を追うようにゆるやかに低下を示した. そのうち1 例は現在 2 年近く経過したが, ともにステロイド薬を減量しても臨床的寛解を維持している. 問題となる有害事象の発生も認めていない 22). アバタセプトが本疾患のどの点に作用するかは不明であるが, 二つの可能性が考えられる.2 型ヘルパー T(Th2) 細胞と濾胞性ヘルパー T(Tfh) 細胞を制御することである.IgG4 関連疾患の罹患臓器には,Th2 型と制御性 T 細胞に起因するサイトカインの発現が亢進していることが知られており 23), 病態に大きく関与することが考えられている. アバタセプトを投与している関節リウマチ患者では, 喘息などのアレルギー性疾患が改善する症例が存在することから,Th2 型サイトカインの制御が作用メカニズムの一つと考えられる. また近年, アバタセプトは Tfh 細胞にも作用を示すことが明らかになっている.IgG4 関連疾患の病理では, 拡大した胚中心が非常に多く観察される. 胚中心の維持には Tfh 細胞が必須である.Iwata らは関節リウマチに対し, アバタセプトを投与した後の末梢血循環中の Tfh 細胞は有意に減少していることを示している 24). このことから,Tfh 細胞が本疾患においても重要であり, それを制御することで病態を改善させる可能性がある. 今後, これらの可能性を検証することにより, アバタセプトといった T 細胞の制御を標的とした治療戦略も生まれることが予想される. 結語本稿では,IgG4 関連涙腺 唾液腺炎に対する診療の実際, 新しい治療戦略の可能性について述べた. 診断に関しては, 臨床像も明らかになりつつあり, 診断基準も作成され, 日常診療でも容易となってきたが, 一方, 治療においては, 適応も含めてどのように行っていくのが最善か, 未だに多くの課題を抱えている. 今後, これらのメディカル アンメットニーズを解決することを目指していかなければならない. 文献 1)Yamamoto M, Takahashi H, Shinomura Y: Mechanisms and assessment of IgG4- related disease: lessons for the rheumatologists. Nat Rev Rheumatol, 10:148-159, 2014. 2)Stone JH, Zen Y, Deshpande V: IgG4-related disease. N Engl J Med, 366:539-551, 2012. 3)Huggett MT, Culver EL, Kumar M, et al: Type 1 autoimmune pancreatitis and IgG4-related sclerosing cholangitis is associated with extrapancreatic organ failure, malignancy, and mortality in a prospective UK cohort. Am J Gastroenterol, 109:1675-1683, 2014. 4)Lin W, Lu S, Chen H, et al: Clinical characteristics of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 118 Chinese patients. Rheumatology (Oxford), 54: 1982-1990, 2015. 5)Yamamoto M, Yajima H, Takahashi H, et al: Everyday clinical practice in IgG4- relaated dacryoadenitis and/or sialadenitis: results from the SMART database. Mod Rheumatol, 25:199-204, 2015. 6)Kanno A, Masamune A, Okazaki K, et al: Nationwide epidemiological survey of autoimmune pancreatitis in Japan in 2011. Pancreas, 44:535-539, 2015. 7)Kawano M, Saeki T, Nakashima H, et al: Proposal for diagnostic criteria for IgG4- related kidney disease. Clin Exp Nephrol, 15:615-626, 2011. 8)Nakatani K, Nakamoto Y, Togashi K: Utility of FDG PET/CT in IgG4-related systemic disease. Clin Radiol, 67:297-305, 2012. 9)Nakatsukasa Y, Handa T, Namamoto Y, et al: Total lesion glycolysis as an IgG4- related disease activity marker. Mod
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154 Clin Rheumatol Rel Res,29: 147~154,2017 ABSTRACT The clinical practice and the topics of IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis, so called Mikulicz s dsease Motohisa Yamamoto, Hiroki Takahashi Department of Rheumatology, Sapporo Medical University School of Medicine Introduction: Only a few years have passed since the concept of IgG4 related diseases was formed. There are also many unclear points in daily clinical practice. We aim to clarify its clinical features by development of an IgG4 related disease case registration system (Sapporo Medical University and related institutes database for investigation and best treatments against IgG4-related disease: SMART) and analyzing the data obtained from it. In this article, I would like to outline the clinical features of IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis (IgG4-DS), the actuality of daily clinical practice, the problems and new possibilities in the treatment. Clinical features: The sex ratio of the patients with IgG4-DS is almost same. The average age of the onset is over sixties. About 60% of the patients have other organ involvements. There are some cases that malignancies are found at the diagnosis of IgG4-DS. Although glucocorticoid can easily induce the clinical remission, almost patients require maintenance therapy. It is easy to relapse as the steroid gradually decreases. In patients presented with repeating relapse, biological agents may be useful. Conclusion: It is important to perform systemic screening for the detection of other organ involvements and malignancies at the diagnosis of IgG4-DS. Further, it is necessary to carry out the histopathological examination to rule out malignant lymphoma. It is highly probable that immunosuppressants including biological agents are useful for the patients who need high dose of prednisolone or present with repeated relapse, but how to position them in the treatment algorithms is a future subject.