男性生殖器の構造

前立腺癌の診断と治療 独立行政法人国立病院機構 岡山医療センター泌尿器科 津島知靖 2010 年 11 月 18 日真庭医師会

男性生殖器の構造

前立腺細胞内における副腎由来のアンドロゲンの関与 下垂体 LHRH LH CRF ACTH 精巣 副腎 テストステロン Δ 4 -DIONE DHEA DHEA-S LHRH : 黄体形成ホルモン放出ホルモン CRF : 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン LH : 黄体形成ホルモン ACTH : 副腎皮質刺激ホルモン DHEA : デヒドロエピアンドロステロン DHEA-S : デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩 Δ 4 -DIONE : アンドロステンジオン HSD : ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ T DHT AR 17β-HSD 3β-HSD Δ 4 -DIONE DHEA 5α- 還元酵素 アンドロゲン受容体 前立腺細胞 Sulfatase DHEA-S (Labrie F et al. ; Endocrine-Related Cancer 3,243,1996.)

わが国におけるがん罹患数の将来予測 ( 人 ) 100,000 90,000 80,000 70,000 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 肺がん 前立腺がん 胃がん 大腸がん 肝がん 直腸がん 食道がん 胆嚢がん 膵がん 膀胱がん 腎がん 悪性リンパ腫 0 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 ( 年 ) 2003 年厚労省津熊班班研究より : がんの統計 2004( 篠原出版新社 ), 2004

2008 年 9989 人

前立腺癌 症状 排尿障害, 血尿, 疼痛 早期癌では無症状 他覚所見 硬い結節 US 左右非対象, 不整 腫瘍マーカー PSA 特徴 男性ホルモン感受性 骨転移

前立腺癌の診断法 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 酸性フォスファターゼ (ACP)(Huggins,1941) 直腸指診 (DRE) 早期癌発見は困難 (30%) 前立腺特異抗原 (PSA) の導入 (Wang,1979) 超音波ガイド下 systematic biopsy による診断率の向上 (Hodge,1989) 早期癌発見が可能 (60%) 無症状だが,PSA が高値 生検で診断

PSA の歴史 1966 年原ら 精漿中の特異物質を見出し, -seminoprotein( - SM) と命名した ( 法医学上の精液痕の研究 ) 1979 年 Wang ら 前立腺組織より分離精製,prostate specific antigen と命名した 前立腺癌の腫瘍マーカーとして研究された 1987 年 Lundwall ら,Schaller ら PSA と -seminoprotein のアミノ酸配列が明らかとなり, 両者は同一の糖タンパクであることが判明した

PSA Prostate Specific Antigen( 前立腺特異抗原 ) 237 個のアミノ酸からなる糖蛋白, 分子量約 3 万 前立腺で産生される 前立腺管腔に分泌される 精漿, 前立腺組織中には1~4mg/ml 存在する ( 正常血清の約 100 万倍 ) 尿道, 乳腺においても極微量は産生される serine proteaseの一種でchymotrypsin 様の酵素活性をもつ 射精時に形成されたseminal coagulumを液化する

PSA 濃度が上昇 癌組織では導管がないので PSA を分泌できない

岡山市前立腺がん検診 - 平成 15 年 ~19 年までの 5 年間の集計について - 津島知靖 (NHO 岡山医療センター ), 近藤捷嘉 ( 岡山赤十字 ), 赤澤信幸 ( 岡山済生会 ), 入江伸 ( 岡山中央 ), 津川昌也 ( 岡山市民 ), 小澤秀夫 ( 岡山労災, 川崎病院 ), 櫻本耕司 ( 岡山協立 ), 公文裕巳 ( 岡山大 ) 岡山泌尿器科研究支援機構 (Okayama Urological Research Group, OURG)

PSA による前立腺癌検診 基本健康診査がん検診 市内の医療機関 ( 岡大病院を除く ) PSA を追加自己負担 900 円 異常値を要精検 二次検診医療機関 触診 PSA 再検画像診断生検 岡山大学病院岡山医療センター岡山赤十字病院岡山済生会総合病院岡山市立市民病院岡山労災病院川崎医大付属川崎病院岡山中央病院岡山協立病院平島クリニック森末泌尿器科内科クリニック藤田病院岡村一心堂病院その他

岡山市前立腺がん検診 ( 平成 15 年 ~ 平成 19 年の 5 年間の合計 ) 基本検診受診者 91,739 名 (33.5%) 前立腺検診受診者 52,926 名 (57.7%) 精密検診対象者 3,900 名 (7.4%) 精密検診受診者 1,528 名 (39.2%) 前立腺生検実施数 875 名 (57.3%) 生検による癌発見数 442 名 (50.5%) 前立腺癌発見数 456 名 ( 臨床的に診断された症例を含む ) 検診受診者に対する発見率 :0.86%

見率(%2.5 各種がん検診によるがん発見率 ( 平成 18 年 ) 日本対がん協会ホームページより引用, 改変, グラフ化発2 1.5 )0 1 0.5

PSA 階層別生検陽性率 (5 年間の推移 ) PSA 15 16 17 18 19 4.1-10.0 36.4 39.4 35.2 43.5 54.0 10.1-20.0 67.7 51.7 55.6 57.1 58.3 20.1-50.0 93.9 64.7 100 100 90.9 50.1-100 100 100 100 100 全症例 51.1 45.1 45.8 52.6 60.3 生検実施率 74.7 61.9 53.3 45.2 39.5

検診では病期 B が多い がんの発見契機別の臨床病期 外来 7% 38% 32% 検診 11% 29% 61% 24% 病期 A 病期 B 病期 C 病期 D 伊藤一人 : 泌尿器外科 13(8) 997-1001 2000 改変

死亡率の減少は米国 オーストリアで報告済 ➁ ➀ 厚労省ではなく 単なる班研究 論文は 30 程度否定論文の質は低く 最新の研究は すべて有効との結果 経過観察でよいがんは 10% 程度 前立腺針生検は合併症の多い検査ではない 悪性度が高くても早期発見であれば完治が期待できる 3 4 5 7 ➅ 早期発見すれば治療法に多くの選択肢があり副作用の少ない治療法も可能

European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) Schroder FH, N Engl J Med, 2009;360:1320

European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) Schroder FH, N Engl J Med, 2009;360:1320

前立腺生検 適応 PSAが4.0ng/ml( あるいは基準値 ) 以上の症例 PSA 高値以外に癌を疑う所見がなくても生検を行う 直腸診や画像所見で癌を疑う 入院 (2 泊 3 日 )( 外来でも可能 ) 手術室 ( 外来, 検査室でも可能 ) 砕石位 ( 側臥位 ) 無麻酔 ( 仙骨麻酔, 脊椎麻酔 ) 超音波ガイド下 経直腸的針生検 ( 経会陰的 )(10~12ヵ所)

経直腸的プローブとバイオプティーガン

経直腸的プローブとバイオプティーガン ( セットした状態 )

PSA 疑陽性 前立腺肥大症 特に高度肥大の症例 急性前立腺炎 尿閉 射精 泌尿器科学的検査 膀胱鏡検査, カテーテル操作 経直腸的超音波 前立腺マッサージ

急性前立腺炎の 1 例 症例 :75 歳現病歴 :3 日前より, 発熱, 頻尿を認め, 近医を受診した 抗菌薬を投与されるも症状が軽快せず, また,PSAが49.6ng/mlと高値であったため, 当科を紹介された

経過 PSA(ng/ml) 100 LVFX FLRX 200mg/day 10 4.0 1 10/22 11/6 11/20 12/18 1/27 4/7

PSA 値を低下させる薬剤 前立腺癌治療薬 前立腺肥大症治療薬 黄体ホルモン剤 ( プロスタール, パーセリン デポスタット ) 5-α 還元酵素阻害薬 前立腺肥大症治療薬アボルブ 男性型脱毛症用薬プロペシア 1 年間の投与で,PSA を約 50% 低下

前立腺癌の 病期分類

前立腺癌 の治療

前立腺癌病期別生存率 (%) 100 存率生60 53% 80 40 20 100% 87% 病期 C 病期 D 病期 A,B 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10( 年 ) 岡山大学データ

前立腺全摘術 75 歳程度まで 自己血貯血 合併症 尿失禁 電気刺激, 磁気刺激 勃起障害 PDE5 阻害剤, 海綿体注射

(%) 100 80 PSA 非再発率 ( 治療前 PSA 値 ) 85% 60 40 20 0 52% PSA<11 (n=83) PSA 11 (n=80) Logrank test p=0.0041 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Year)

放射線療法 ( 外照射 ) 80 歳程度まで 手術と同等の治療成績 ホルモン療法を併用 ( 病期 C など ) 合併症 勃起傷害 直腸障害 ( 直腸出血, 血便 ) 皮膚障害 膀胱, 尿道障害 ( 血尿, 尿道直腸膀胱瘻 ) 治療期間が長い 照射に約 2 ヶ月 内分泌療法は数ヶ月から 2 年程度

放射線治療群 症例 : 20 例 年齢 : 52~81 歳 ( 中央値 70 歳 ) PSA 値 : 7.1~102.1ng/ml( 中央値 35.99ng/ml) 病期 : B:4 例, C:16 例 観察期間 : 5~91ヶ月 ( 中央値 22ヶ月 ) 方法 : ホルモン療法を6~12ヶ月先行し,PSA 値が nadirになったところで66(~70)gyの外照射を行う 結果 : 20 例中 1 例にのみPSA-failure となる (37ヶ月) も, その後 72ヶ月まで無治療で経過観察しSDである 岡山大学症例

前立腺がん密封小線源治療 限局癌 ( 病期 B) が対象 腰椎麻酔 入院 5 日 平成 16 年 1 月より岡山大学で開始

125 I 線源

前立腺癌の内分泌療法 前立腺は男性ホルモン標的臓器 男性ホルモンの作用で分化, 増殖 前立腺癌も男性ホルモン依存性 男性ホルモンの作用で細胞分裂, 増殖 男性ホルモンを遮断すると, 増殖停止 90% 以上の症例で,PSA の低下や病巣の縮小あり

(%) 100 80 60 病期別癌特異的生存率 ( 内分泌療法群 ) 100% 81% 61% 40 20 Stage A (n=8) Stage B (n=49) Stage C (n=77) Stage D (n=73) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Year)

シグナル伝達タンパク合成細胞分裂

去勢 ホルモン療法の基本的治療 血中の男性ホルモンを除去 外科的去勢 薬物的去勢 LH-RHアゴニスト リュープリン ゾラデックス 1ヶ月製剤と3ヶ月製剤

CAB 療法 (Combined Androgen Blockade) (Complete Androgen Blockade ) (Maximum AndrogenBlockade) 去勢により, テストステロン値は低下 副腎性アンドロゲンは残存 癌細胞増殖 抗アンドロゲン薬で残存する男性ホルモン作用をブロック ホルモン療法の効果持続期間, 生存期間を延長させる

ステロイド性抗アンドロゲン剤 プロスタール ( 酢酸クロルマジノン ) 25mg 錠,1 日 4 錠まで 前立腺肥大症では 1 日 2 錠まで 女性化乳房 (3.0%), 肝機能異常 (1.5%), 浮腫 (1.3%) うっ血性心不全, 血栓症 テストステロン低下作用 ホットフラッシュ予防効果

非ステロイド性抗アンドロゲン剤 オダイン ( フルタミド ) 125mg 錠,1 日 3 錠まで 重篤な肝障害の報告あり ( 肝機能異常は 10% 以上 ) 少なくとも 1 か月に 1 回肝機能検査 (30 日以上の処方は不可 ) 女性化乳房 (3.1%), 下痢 (1.7%), 悪心 嘔吐 (1.1%) カソデックス ( ビカルタミド ) 80mg 錠,1 日 1 錠 (2 錠以上は不可 ) 女性化乳房 (50%), 肝機能異常 (4.6%) ワーファリンの効果を増強する可能性あり

進行前立腺癌 ( 病期 D) に対して CAB 療法が優れていたとする報告 研究名 NCI INT-0036 1 EORTC 30853 2 IASG 3 方法 CAB 群対照群 リュープロレリン + フルタミドリュープロレリン + プラセボ ゴセレリン + フルタミド除睾術単独 除睾術 + ニルタミド除睾術 + プラセボ 例数 CAB 群対照群 311 306 164 163 225 232 追跡期間 Not Available 中央値 7.2 年 最長 8.5 年 P F S CAB 群 対照群 17ヵ月 (p=0.039) 14ヵ月 Not Available (p=0.02) Not Available 21.2ヵ月 (p=0.0024) 14.7ヵ月 生存期間 CAB 群 対照群 35.6ヵ月 (p=0.03) 28.3ヵ月 34ヵ月 (p=0.04) 27ヵ月 27.3ヵ月 (p=0.0326) 23.6ヵ月 NCI INT : National Cancer Institute Intergroup EORTC : the European Organization for Research and Treatment of Cancer IASG : the International Anandron Study Group PFS : Progression-Free Survival ( 非再燃生存期間 ) 1 Crawford ED ; Eur Urol 29(suppl.2),54,1996. 2 Denis LJ et al. ; EurUrol 33,144,1998. 3 Dijkman GA et al. ; J Urol 158,160,1997.

無作為割付追跡調査未治療進行前立腺癌患者を対象としたビカルタミド +LHRHa 併用療法と LHRHa 単独療法との多施設共同ランダム化二重盲検比較試験 未治療進行前立腺癌 Stage C, D ( 評価例数 203 例 ) ビカルタミド CAB 群 ( ビカルタミド 80mg/ 日 ) +LHRHa 付追LHRHa 単独群 ( プラセボ +LHRHa) 査登録例数 205 例 症例登録期間 :2000 年 2 月 ~2001 年 12 月一斉開鍵 :2002 年 9 月 20 日割付治療終了 :2003 年 11 末 LHRHa: ゴセレリン リュープロレリン 試験期間 :1999 年 12 月 ~2004 年 3 月 Akaza, H., et al.:jpn. J. Clin. Oncol., 34(1), 20, 2004.

病勢進行を認めなかった患者の割合無増悪期間 (TTP) 1.00 0.75 0.50 0.25 ビカルタミド CAB 群 (n=102) LHRHa 単独群 (n=101) 追跡期間 ( 中央値 ):127 週 HR 0.40; 95% CI 0.26~0.63; p<0.001 中央値 :96.9 週 < イベント発生例数 > ビカルタミド CAB 群 30 例 (29.4%) LHRHa 単独群 57 例 (56.4%) 中央値 :NR 0.00 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 追跡期間 ( 週 ) Usami M, et al: Prostate Cancer Prostatic Dis, 10(20), 194-201, 2007

生存期間 ( 長期成績 ) Akaza H: Cancer, 115:3437, 2009

進行前立腺癌の治療 Castration CAB 療法 ホルモン療法再燃前立腺癌 (PSA の持続的上昇, 病変の増大, 新病変の出現 ) ( 癌に起因する症状の増悪 ) アンチアンドロゲン剤の追加 ( 中止 ) アンチアンドロゲン剤の変更 ( 中止 ) アンチアンドロゲン剤の中止 アンチアンドロゲン剤の変更 ( 中止 ) エストロゲン剤 エストラサイト単独あるいは併用化学療法 糖質ステロイド ( モルヒネ製剤 )

エストロゲン剤 プロセキソール ( エチニールエストラジオール ) 0.5mg 錠,1~2 錠を 1 日 3 回 血栓症 心筋梗塞, 心不全 ( 定期的心電図検査 ) アスピリンの併用を考慮

糖質ステロイド プレドニン, デカドロンなど 末期癌の症例にステロイドを投与すると, 食欲増加など症状の緩和効果が得られる 前立腺癌では, 症状緩和効果に加えて,PSA の低下や, 転移巣の縮小が認められる

前立腺癌に適応のある抗がん剤 エストラサイト (Estracyt, EMP) イホマイド (IFM) シスプラチン (CDDP) ペプレオ (PEP) UFT (tegafur and uracil) タキソテール (Docetaxel,TXT)

エストラサイト O-PONa 2 ClCH 2 CH 2 ClCH 2 CH 2 NCOO H 2 O Molecular formula;c 23 H 30 Cl 2 Na 2 O 6 P H 2 O Molecular weight ;582.37 Generic name;estramustine sodium phosphate Chemical name;1,3,5(10) estratriene-3,17β-diol 3-[bis (2-chloroethl) carbamate] 17-disodium phosphate hydrate

Estramustine phosphate ( エストラサイト ) 1 日 4 カプセル投与 作用機序 抗癌剤としての作用 エストロゲン作用 副作用 消化器症状 血栓症 浮腫 女性化乳房 エストラサイトとタキソテールの併用療法はホルモン抵抗性前立腺癌の標準的化学療法

ホルモン療法抵抗性前立腺癌に 対する化学療法の効果 疼痛緩和効果 PSA 低下 病巣の縮小 生存期間の延長 最近まで, 有意の生存期間の延長を証明した抗癌剤はなかった ドセタキセルが生存期間を延長する

Treatment for Prostate Cancer Androgen deprivation Death Tumor Burden (PSA) Symptomatic Palliative therapy Chemotherapy Other hormonal manipulations Time

長期の尿道留置の合併症 亀頭から尿道が裂けていく 尿道皮膚瘻 カテーテル挿入困難 尿道でカフを膨らませた 前立腺炎, 精巣上体炎 カテーテルを太くすると合併症が多くなる 通常は14Frを使用 太くしても16Frまで

男性生殖器の構造 湾曲 外尿道括約筋

膀胱瘻にすると 皮膚から膀胱まで5cm 程度 直線的に挿入 Fr20 程度の太いカテ 挿入部が清潔 尿道留置の合併症をほとんど解決