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たみえこしの
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1 Page 1 タルセバ錠 25, 100, 150 mg ( エルロチニブ塩酸塩 ) 第 2 部資料概要薬理試験概要表中外製薬株式会社

2 Page 2 略語一覧表略語英語名和名 ATP adenosine triphosphate アデノシン三リン酸 APD 50 action potential duration at 50% 50% 活動電位持続時間 repolarization APD 90 action potential duration at 90% 90% 活動電位持続時間 repolarization bfgf basic fibroblast growth factor 塩基性線維芽細胞増殖因子 BrdU 5-bromodeoxyuridine 5-ブロモデオキシウリジン CHO 細胞 chinese hamster ovary 細胞チャイニーズハムスター卵巣細胞 c-src c:cellular src: sarcoma 癌遺伝子 c-src DNA deoxyribonucleic acid デオキシリボ核酸 ED 50 50% effective dose 50% 有効量 EGF epidermal growth factor 上皮増殖因子 EGFR epidermal growth factor receptor 上皮増殖因子受容体 EGFR-TK epidermal growth factor receptortyrosine kinase 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ FRE cells Fischer rat embryo cells FRE 細胞 G1 期 gap phase 1 GLP good laboratory practice HEC hydroxyethyl cellulose ハイドロキシエチルセルロース herg human ether-a-go-go-related gene IC 20 20% inhibitory concentration 20% 阻害濃度 concentration required for 20% inhibition IC 50 50% inhibitory concentration 50% 阻害濃度 concentration required for 50% inhibition IGF-I insulin-like growth factor-i I 型インスリン様増殖因子 IGF-IR insulin-like growth factor-i receptor I 型インスリン様増殖因子受容体 IR insulin receptor インスリン受容体 IRS-1 insulin receptor substrate-1 インスリン受容体基質 1 i.v. intravenous 静脈内 MC methylcellulose メチルセルロース MTD maximal tolerated dose 最大耐用量 N/A 該当せず PCO 2 動脈血炭酸ガス分圧 PDGF platelet derived growth factor 血小板由来増殖因子 p.o. per os 経口 PO 2 動脈血酸素分圧 prb retinoblastoma gene protein 網膜芽細胞腫蛋白質 RI radioisotope 放射性同位体 S 期 synthetic phase SHC 蛋白 src homology and collagen protein SD Sprague-Dawley (rat) SD( 系 ) ラット TUNEL 法 terminal deoxynucleotidyl transferase dutp nick end labeling v-abl v: viral abl: Abelson 癌遺伝子 v-abl V max maximum upstroke velocity 最大立ち上がり速度

3 Page 3 目次頁薬理試験概要表薬理試験一覧表効力を裏付ける試験安全性薬理試験 ( 一般薬理試験を含む ) 薬力学的薬物相互作用試験... 26

4 2.6.3 薬理試験概要表薬理試験一覧表被験物質 : エルロチニブ塩酸塩試験の種類試験系試験方法 / 投与方法実施施設 Study No 書類番号効力を裏付ける試験全長型 EGFR-TK に対する選択的阻害作用全長型 EGFR-TK に対するエルロチニブの ATP 競合的な阻害作用細胞内領域の EGFR-TK に対する選択的阻害作用 EGF で誘導される細胞増殖に対する選択的抑制作用精製全長型ヒト EGFR 精製全長型ヒト EGFR 組み換え型ヒト EGFR 細胞内領域 TK ドメイン FRE(Fisher rat embryo) 細胞 in vitro I in vitro I in vitro I in vitro I EGFR 発現ヒト癌細胞に対する in vitro 増殖抑制作用 DiFi 大腸癌細胞株及び HN5 頭頸部癌細胞株 in vitro I Page 4

5 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法実施施設 Study No 書類番号 EGFR 発現ヒト癌細胞株移植ヌードマウスにおける連日投与での in vivo 腫瘍増殖抑制作用ヒト癌細胞株移植ヌードマウスにおける in vivo 併用効果 (1): ゲムシタビン及びシスプラチンとの併用効果 (a) MTD での併用試験 HN5 頭頸部癌及び A431 外陰部癌細胞株移植雌性ヌードマウス A549 非小細胞肺癌細胞株移植雌性ヌードマウス 20 日間連日経口投与, 0~100 mg/kg/ 日, 又は 0~92 mg/kg/ 日 * * 本試験のみエルロチニブ遊離塩基を使用その他の試験ではエルロチニブ塩酸塩を使用ゲムシタビンとの併用 : エルロチニブ塩酸塩 100 mg/kg/day( 連日経口投与 )/ ゲムシタビン 120 mg/kg(3 日ごとに 3 週間, 計 6 回腹腔内投与 ) シスプラチンとの併用 : エルロチニブ塩酸塩 100 mg/kg/day( 連日経口投与 )/ シスプラチン 6 mg/kg(6 日ごとに 2 週間, 計 3 回腹腔内投与 ) M M ( ) Page 5

6 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法実施施設 Study No 書類番号ヒト癌細胞株移植ヌードマウスにおける in vivo 併用効果 (1): ゲムシタビン及びシスプラチンとの併用効果 (b) 1/4 MTD での併用試験 A549 非小細胞肺癌細胞株移植雌性ヌードマウスゲムシタビンとの併用 : エルロチニブ塩酸塩 25 mg/kg/day( 連日経口投与 )/ ゲムシタビン 30 mg/kg(3 日ごとに 3 週間, 計 6 回腹腔内投与 ) シスプラチンとの併用 : エルロチニブ塩酸塩 25 mg/kg( 連日経口投与 )/ シスプラチン 1.5 mg/kg(6 日ごとに 2 週間, 計 3 回腹腔内投与 ) M ( ) Page 6

7 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法実施施設 Study No 書類番号ヒト癌細胞株移植ヌードマウスにおける in vivo 併用効果 (2): シスプラチン, ゲムシタビン及びパクリタキセルとの併用効果 H460 非小細胞肺癌,GEO 結腸癌,Calu-6 非小細胞肺癌, A431 外陰部癌,CFPac-1 膵臓癌, 及び KB 類表皮癌細胞株移植雌性ヌードマウスシスプラチンとの併用試験 : エルロチニブ塩酸塩 (100,150 mg/kg p.o.)/ シスプラチン (9 mg/kg i.v.) ゲムシタビンとの併用試験 : エルロチニブ塩酸塩 (100,150 mg/kg p.o.)/ ゲムシタビン (100,120,400 mg/kg i.v.) パクリタキセルとの併用試験 : エルロチニブ塩酸塩 (150 mg/kg p.o.)/ パクリタキセル (60 mg/kg i.v.) M In vitro における EGFR 自己リン酸化阻害作用 EGFR アダプター蛋白 SHC のリン酸化に対する選択的阻害作用 HN5 頭頸部癌細胞株,DiFi 大腸癌細胞株, MDA-MB-468 乳癌細胞株 HN5 頭頸部癌細胞株 in vitro I in vitro I Page 7

8 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法実施施設 Study No 書類番号 In vivo における EGFR 自己リン酸化阻害作用 In vitro における細胞周期停止作用 In vivo における細胞周期停止作用 HN5 頭頸部癌細胞株移植雌性ヌードマウス HN5 頭頸部癌細胞株及び DiFi 大腸癌細胞株 H460 非小細胞肺癌,A549 非小細胞肺癌, SW48 結腸癌, GEO 結腸癌, 及び KB 類表皮癌細胞株移植雌性ヌードマウス 2.9~92 mg/kg 単回経口投与 M in vitro I mg/kg 単回経口投与,10 mg/kg BrdU 腹腔内投与 M アポトーシス誘導作用副次的薬理試験各種受容体に対する in vitro 結合試験 DiFi 大腸癌細胞株マウス, ラット, ニワトリ, ブタ, ウシ, モルモット, 及びヒト由来細胞より調製 in vitro I in vitro I Page 8

9 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法実施施設 Study No 書類番号安全性薬理試験 ( 一般薬理試験を含む ) 中枢神経系に及ぼす影響マウスの一般症状に対する影響 (Irwin の変法 ) ラットの一般症状に対する影響 ( 機能観察試験 ),GLP 試験 CD-1 マウス 0,1,3.2,10,32, 100,320,1000 mg/kg 経口投与 CD(SD) ラット 0,50,225,1000 mg/kg 経口投与マウスの誘発性痙攣に対する影響 CD-1マウス 0,10,50,100 mg/kg 経口投与 (85 mg/kg pentylenetetrazol 腹腔内投与 ) 心血管系に及ぼす影響ラットの血圧, 心拍数及び血液ガスに対する影響 CD(SD) ラット I R ( 9001) I ,50 mg/kg 経口投与 I イヌの血圧, 心拍数, 心拍出量, 総末梢血管抵抗, 及び心電図に対する影響イヌ ( 雑種 ) 0,50,100 mg/kg 経口投与 I イヌの血圧, 心拍数及び心電図に対する影響 ( テレメトリー試験 ),GLP 試験イヌ ( ビーグル ) 0,10,20,50,100 mg/kg 経口投与 D ( ) Page 9

10 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法実施施設 Study No 書類番号 herg チャネルに対する影響 (1): herg チャネル発現 CHO 細胞による試験 herg チャネルに対する影響 (2): herg チャネル発現 HEK293 細胞による試験ウサギの摘出プルキンエ線維に対する影響,GLP 試験呼吸系に及ぼす影響ラットの換気量, 呼吸数に対する影響, GLP 試験腎 / 泌尿器系に及ぼす影響ラットの腎機能に対する影響組み換え型 herg チャネル発現 CHO 細胞組み換え型 herg チャネル発現 HEK293 細胞ウサギプルキンエ線維 CD(SD) ラット CD(SD) ラット in vitro V ( ) in vitro V ( ) in vitro V ( ) 0,50,225,1000 mg/kg 経口投与 0,5,10,50 mg/kg 経口投与 R ( 477) I 胃腸管系に及ぼす影響ラットの胃腸管内輸送能に対する影響 (1): 経口投与試験 CD(SD) ラット 0,5,10,50 mg/kg + 0.5,1,5 mg/kg( 追加試験 ) 経口投与 I ラットの胃腸管内輸送能に対する影響 (2): 静脈内投与試験 CD(SD) ラット 0,2.5,5,10 mg/kg + 0.5,1,5 mg/kg( 追加試験 ) 静脈内投与 I Page 10

11 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法実施施設 Study No 書類番号自律神経系及び平滑筋 / 心筋に及ぼす影響摘出平滑筋及び摘出心筋に対する影響摘出モルモット胸部大動脈, 摘出モルモット右心房, 摘出モルモット回腸, 摘出モルモット回腸縦走筋, 摘出ラット子宮 in vitro I Page 11

12 効力を裏付ける試験被験物質 : エルロチニブ塩酸塩試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) 全長型 EGFR-TK に対する選択的阻害作用全長型 EGFR-TK に対するエルロチニブの ATP 競合的な阻害作用細胞内領域の EGFR-TK に対する選択的阻害作用精製全長型ヒト EGFR 精製全長型ヒト EGFR 組み換え型ヒト EGFR 細胞内領域 TK ドメイン in vitro 0~1000 nm in vitro 0~10 nm ATP 濃度 :5~3000 μm in vitro 0~10000 nm エルロチニブは, 精製全長型 EGFR- TK を IC 50 値 2 nm(0.79 ng/ml) で阻害した EGFR と異なる構造を有する他の非受容体型チロシンキナーゼの c-src 及び v-abl に対する本薬の阻害活性は, いずれも EGFR-TK に比べて 1/1000 以下であったエルロニチブの精製全長型 EGFR- TK に対する阻害作用は,ATP 濃度の増加に伴って抑制されたエルロニチブは, 細胞内領域 EGFR- TK を IC 50 値 1 nm(0.39 ng/ml) で阻害した EGFR と同じく膜貫通型受容体チロシンキナーゼである IR 及び IGF-IR に対する本薬の阻害活性は, いずれも EGFR-TK に比べて 1/10000 以下であった ( I 0176 ) ( I 0176 ) ( I 0176 ) Page 12

13 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) EGF で誘導される細胞増殖に対する選択的抑制作用 EGFR 発現ヒト癌細胞に対する in vitro 増殖抑制作用 FRE 細胞 DiFi 大腸癌細胞株及び HN5 頭頸部癌細胞株 in vitro 0~10000 nm in vitro 0~1200 nm エルロニチブは,EGF で誘導された FRE 細胞の増殖を IC 50 値 70 nm (27.5 ng/ml) で抑制したその他の増殖因子の bfgf, IGF-I 及び PDGF で誘導される細胞増殖に対しては, いずれも 1000 nm 以上で抑制作用を示したエルロニチブの DiFi 細胞の増殖に対する IC 50 値は 100 nm(39.3 ng/ml) であった HN5 細胞に対しては 50 nm で顕著な増殖抑制を示し,250 nm(98.4 ng/ml) で完全な抑制作用を示した ( I 0176 ) ( I 0176 ) Page 13

14 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) EGFR 発現ヒト癌細胞株移植ヌードマウスにおける連日投与での in vivo 腫瘍増殖抑制作用 HN5 頭頸部癌及び A431 外陰部癌細胞株移植雌性ヌードマウス腫瘍径 2~4 mm( 初期癌 ) の HN5 頭頸部及び A431 外陰部癌細胞株移植ヌードマウス腫瘍径 1 cm 以上 ( 進行癌 ) の HN5 頭頸部癌細胞株移植ヌードマウス * 20 日間連日経口投与, 初期癌 :0~100 mg/kg/ 日, 進行癌 :0 ~92 mg/kg/ 日 * * 本試験のみエルロチニブ遊離塩基を使用その他の試験ではエルロチニブ塩酸塩を使用腫瘍径 2~4 mm の初期癌におけるエルロチニブの腫瘍増殖抑制作用 : HN5 頭頸部癌細胞株移植ヌードマウスにおいて, エルロチニブは 12.5 mg/kg/ 日で腫瘍増殖停止作用 (100% 増殖阻害活性 ) を示したまた, エルロチニブの ED 50 値は,7 mg/kg/ 日であった A431 外陰部癌細胞株移植ヌードマウスにおいて, エルロチニブは 50~ 100 mg/kg/ 日で腫瘍増殖停止作用を示したまた, エルロチニブの ED 50 値は,14 mg/kg/ 日であった腫瘍径 1 cm 以上の進行癌におけるエルロチニブの腫瘍増殖抑制作用 : 進行癌モデルの HN5 頭頸部癌細胞株移植ヌードマウスにおいても, エルロチニブは 11 mg/kg/ 日で腫瘍増殖停止作用を示した初期癌, 進行癌共に休薬後に腫瘍増殖は再開するが, その増殖速度は対照群よりも遅かった ( M 0223 ) Page 14

15 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) ヒト癌細胞株移植ヌードマウスにおける in vivo 併用効果 (1): ゲムシタビン及びシスプラチンとの併用効果 (a) MTD での併用試験 A549 非小細胞肺癌細胞株移植雌性ヌードマウスゲムシタビンとの併用 : エルロチニブ塩酸塩 100 mg/kg/day( 連日経口投与 )/ ゲムシタビン 120 mg/kg(3 日ごとに 3 週間, 計 6 回腹腔内投与 ) シスプラチンとの併用 : エルロチニブ塩酸塩 100 mg/kg/day( 連日経口投与 )/ シスプラチン 6 mg/kg(6 日ごとに 2 週間, 計 3 回腹腔内投与 ) エルロチニブ (100 mg/kg)/ ゲムシタビン (120 mg/kg) 及びエルロチニブ (100 mg/kg)/ シスプラチン (6 mg/kg) の MTD での併用投与は, 死亡例が出現し, 併用効果を評価できなかった ( M20 314/ ) Page 15

16 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) ヒト癌細胞株移植ヌードマウスにおける in vivo 併用効果 (1): ゲムシタビン及びシスプラチンとの併用効果 (b) 1/4 MTD での併用試験 A549 非小細胞肺癌細胞株移植雌性ヌードマウスゲムシタビンとの併用 : エルロチニブ塩酸塩 25 mg/kg/day( 連日経口投与 )/ ゲムシタビン 30 mg/kg(3 日ごとに 3 週間, 計 6 回腹腔内投与 ) シスプラチンとの併用 : エルロチニブ塩酸塩 25 mg/kg/day( 連日経口投与 )/ シスプラチン 1.5 mg/kg(6 日ごとに 2 週間, 計 3 回腹腔内投与 ) エルロチニブ (25 mg/kg)/ ゲムシタビン (30 mg/kg) 及びエルロチニブ (25 mg/kg)/ シスプラチン (1.5 mg/kg) の 1/4 MTD の併用投与では, 相加効果が認められたその相加効果は, 各薬剤単独投与の MTD の抗腫瘍効果と, ほぼ同じであった ( M20 314/ ) Page 16

17 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) ヒト癌細胞株移植ヌードマウスにおける in vivo 併用効果 (2): シスプラチン, ゲムシタビン及びパクリタキセルとの併用効果 H460 非小細胞肺癌,GEO 結腸癌,Calu-6 非小細胞肺癌, A431 外陰部癌,CFPac-1 膵臓癌, 及び KB 類表皮癌細胞株移植雌性ヌードマウスシスプラチンとの併用試験 : エルロチニブ塩酸塩連日又は間欠投与 (100,150 mg/kg p.o.)/ シスプラチン (9 mg/kg i.v.) ゲムシタビンとの併用試験 : エルロチニブ塩酸塩連日又は間欠投与 (100,150 mg/kg p.o.)/ ゲムシタビン (100,120,400 mg/kg i.v.) パクリタキセルとの併用試験 : エルロチニブ塩酸塩連日又は間欠投与 (150 mg/kg p.o.)/ パクリタキセル (60 mg/kg i.v.) シスプラチンとの併用 : 6 種の癌細胞株移植ヌードマウスのうち H460 及び GEO 移植系においてのみ, シスプラチンとの併用により, 抗腫瘍効果の増強が認められたしかしながら, 死亡例が出たために, 併用効果を検証することはできなかったゲムシタビンとの併用 : ゲムシタビンとの併用により, 抗腫瘍効果の増強はみられなかったパクリタキセルとの併用 : パキリタキセルとの併用では, パクリタキセル投与により, 腫瘍増殖がほぼ完全に抑制されたため, 併用効果を検証することができなかったエルロチニブの連日投与及び間欠投与の投与スケジュールの違いは, 抗腫瘍効果の増強に対して顕著な差を示さなかった毒性の発現に関しては, 連日投与の方が間欠投与よりも毒性の増強が観察された ( M ) Page 17

18 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) In vitro における EGFR 自己リン酸化阻害作用 EGFR アダプター蛋白 SHC のリン酸化に対する選択的阻害作用 HN5 頭頸部癌細胞株,DiFi 大腸癌細胞株, MDA-MB-468 乳癌細胞株 HN5 頭頸部癌細胞株 in vitro 0~1000 nm in vitro 1000 nm HN5 細胞における EGF 誘導の EGFR 自己リン酸化に対して, エルロチニブは IC 50 値 20 nm(7.9 ng/ml) で濃度依存的な抑制作用を示した DiFi 及び MDA-MB-468 細胞でも同様にエルロチニブによる自己リン酸化阻害作用が確認されたエルロチニブは,EGFR のアダプター蛋白である SHC のリン酸化は阻害したが, インスリン受容体のアダプター蛋白である IRS-1 のリン酸化は阻害しなかった ( I 0176 ) ( I 0176 ) Page 18

19 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) In vivo における EGFR 自己リン酸化阻害作用 HN5 頭頸部癌細胞株移植雌性ヌードマウス 2.9~92 mg/kg 単回経口投与エルロチニブの腫瘍組織中 EGFR の自己リン酸化阻害作用 : エルロチニブを単回経口投与し, 投与 1 時間後に HN5 頭頸部癌細胞株移植ヌードマウスの腫瘍組織中の EGFR 自己リン酸化活性を測定した本薬は, 腫瘍組織中の EGFR 自己リン酸化を ED 50 値 9.9 mg/kg で阻害したまた, その時の血漿中濃度は 8 μm(3.1 μg/ml) であったエルロチニブの腫瘍組織中の EGFR 自己リン酸化阻害作用の持続性 : エルロチニブ 92 mg/kg 単回投与 24 時間後の血漿中濃度は 38 μm(14.9 μg/ml), 腫瘍組織内濃度は 4.0 μmol/kg と, 本薬の血漿中及び腫瘍組織中濃度は維持されていた腫瘍組織内の EGFR 自己リン酸化阻害作用は 24 時間後も 25~40% の有意な阻害作用が認められた ( M 0223 ) Page 19

20 試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) In vitro における細胞周期停止作用 HN5 頭頸部癌細胞株及び DiFi 大腸癌細胞株 in vitro 細胞周期停止作用 : HN5 並びに DiFi 細胞をエルロチニブ 1 μm で処理後, フローサイトメトリーで細胞周期を測定 p27 KIP1 発現誘導作用及び過リン酸化 prb の発現量の減少作用 : HN5 並びに DiFi 細胞をエルロチニブ 0, 0.05,0.25,1 μm で処理後, ウエスタンブロット法で p27 KIP1, リン酸化 prb の発現量を測定細胞周期停止作用 : エルロチニブは,DiFi 細胞並びに HN5 細胞の G1 期細胞の割合を増加させ,S 期細胞の割合を減少させた本薬の細胞周期の G1 期停止作用が確認された p27 KIP1 発現誘導作用及び過リン酸化 prb の発現量の減少作用 : エルロチニブは,DiFi 細胞並びに HN5 細胞の p27 KIP1 を発現誘導させ, prb の過リン酸化量を減少させた ( I 0176 ) In vivo における細胞周期停止作用ヒト H460 非小細胞肺癌, A549 非小細胞肺癌,SW48 結腸癌,GEO 結腸癌, 及び KB 類表皮癌細胞株移植雌性ヌードマウス 150 mg/kg 単回経口投与,10 mg/kg BrdU 腹腔内投与エルロチニブ投与により, 腫瘍組織への BrdU の取り込み量は,4~48 時間後に最低値を示し,72 時間後までに投与前値に回復した本薬投与により, 対照組織 ( 腸管組織 ) の BrdU 取り込み量は,8~24 時間後に最低値に達した ( M ) Page 20

21 アポトーシス誘導作用被験物質 : エルロチニブ塩酸塩試験の種類試験系試験方法 / 投与方法結果書類番号 (Study No) 副次的薬理試験各種受容体に対する in vitro 結合試験 DiFi 大腸癌細胞株マウス, ラット, ニワトリ, ブタ, ウシ, モルモット, 及びヒト由来細胞より調製した 67 種類の受容体 in vitro エルロチニブ 1 μm で DiFi 細胞を処理アポトーシス誘導作用は,TUNEL 法, アガロースゲル電気泳動による DNA ラダー像及び sub-g1 期細胞の同定で評価 in vitro RI 標識リガンド TUNEL 法 : エルロチニブ処理により, アポトーシス細胞の増加が確認された DNA ラダー像 : エルロチニブ処理により,DNA ラダー像の増加が確認された Sub-G1 期細胞の同定 : エルロチニブ処理により,DNA 含量の少ない sub-g1 期細胞の増加が確認されたエルロチニブは, 多くの受容体において最高濃度の 1.0 μm まで有意な結合阻害作用を示さなかった末梢型ベンゾジアゼピン受容体に対しては, 他の受容体に比べて比較的強い結合阻害作用を示したものの, その IC 50 値は 2.5 μm(984 ng/ml) と低い親和性であった ( I 0176 ) ( I 0031 ) Page 21

22 安全性薬理試験 ( 一般薬理試験を含む ) 試験の種類種 / 系統投与方法 ( 溶媒 ) 中枢神経系に及ぼす影響マウスの一般症状マウス /CD-1 に対する影響 (Irwin の変法 ) ラットの一般症状に対する影響 ( 機能観察試験 ), GLP 試験マウスの誘発性痙攣に対する影響ラット /CD (SD) マウス /CD-1 単回経口投与 (0.1% MC) 単回経口投与 (6% Captisol) Pentylenetetrazol 腹腔内投与 30 分前に単回経口投与 ( 溶媒 : 0.5% MC) 投与用量又は適用濃度 0,1,3.2, 10,32,100, 320,1000 mg/kg 0,50,225, 1000 mg/kg 0,10,50, 100 mg/kg 性別 ( 動物数 / 群 ) 雄 (3) 雌 (10) 雄 (20) 被験物質 : エルロチニブ塩酸塩特記すべき所見 GLP 書類番号適用 (Study No) 320 mg/kg まで一般症状に対する影響はみられなかった 1000 mg/kg で自発運動減少がみられ ( 投与後 30 分 ),1/3 例が inverted screen test で落下した ( 投与後 1 及び 2 時間 ) 神経行動学的作用はみられなかった抗痙攣作用及び痙攣誘発作用はみられなかった否 ( I 0031 ) 適 ( R20 124/ 9001 ) 否 ( I 0007 ) 心血管系に及ぼす影響ラットの血圧, 心ラット /CD 拍数及び血液ガス (SD) に対する影響単回経口投与 (0.5% MC) 0,50 mg/kg 雄 (6) 血圧, 心拍数,PO 2,PCO 2,pH に対する影響はみられなかった否 ( I 0007 ) Page 22

23 試験の種類種 / 系統投与方法 ( 溶媒 ) イヌの血圧, 心拍数, 心拍出量, 総末梢血管抵抗, 及び心電図に対する影響イヌの血圧, 心拍数及び心電図に対する影響 ( テレメトリー試験 ), GLP 試験 herg チャネルに対する影響 (1): herg チャネル発現 CHO 細胞イヌ / 雑種イヌ / ビーグル組み換え型 herg チャネル発現 CHO 細胞単回経口投与 (0.5% MC) 単回経口投与 (0.5% HEC) 投与用量又は適用濃度 0,50,100 mg/kg 0,10,20, 50,100 mg/kg 性別 ( 動物数 / 群 ) 雄 (3) 雌 (2) 雄 (3) 雌 (3) 被験物質 : エルロチニブ塩酸塩特記すべき所見 GLP 書類番号適用 (Study No) 心血管系に影響はみられなかった ( 心拍数, 血圧, 心拍出量, 総末梢血管抵抗, 及び心電図に影響なし ) 血圧, 心拍数, 心電図に影響はみられなかった in vitro 曝露 3~100 μm N/A herg チャネルを介したカリウムイオンの流れを用量依存的に阻止したしかしながら, 最高濃度においても50% を超える阻害がみられなかったため,IC 50 値を算出できなかった ( 薬物の溶解性のためと考えられる ) IC 20 値は約 2.9 μm(1141 ng/ml) であった否 ( I 0007 ) 適 ( D / ) 否 ( V / ) herg チャネルに対する影響 (2): herg チャネル発現 HEK293 細胞組み換え型 herg チャネル発現 HEK293 細胞 in vitro 曝露 0.1~100 μm N/A herg チャネルを介したカリウムイオンの流れを用量依存的に阻止し, その IC 50 値は約 7 μm (2754 ng/ml),ic 20 値は約 0.6 μm(236 ng/ml) であった否 ( V20 140/ ) Page 23

24 試験の種類種 / 系統投与方法 ( 溶媒 ) ウサギの摘出プルキンエ線維に対する影響,GLP 試験呼吸系に及ぼす影響ラットの換気量, 呼吸数に対する影響,GLP 試験ウサギプルキンエ線維ラット /CD (SD) 腎 / 泌尿器系に及ぼす影響ラットの腎機能にラット /CD 対する影響 (SD) 投与用量又は適用濃度性別 ( 動物数 / 群 ) 被験物質 : エルロチニブ塩酸塩特記すべき所見 GLP 書類番号適用 (Study No) in vitro 曝露 0.1~30 μm N/A ウサギプルキンエ線維の静止膜電位, 活動電位の大きさ, 最大脱分極速度 ( 最大立ち上がり速度 :V max ), 活動電位持続時間 (APD 90,APD 50 ) に影響はみられなかった単回経口投与 (6% Captisol) 単回経口投与 (0.5% MC) 0,50,225, 1000 mg/kg 0,5,10,50 mg/kg 雌 (6) 雄 (12) 1 回換気量,1 分間呼吸数,1 分間換気量に影響はみられなかったカリウム排泄量減少 (5 mg/kg:35%,10 mg/kg: 43%) 及び尿量減少 (5 mg/kg:21%,50 mg/kg: 20%) がみられた適 ( V / ) 適 ( R / 477 ) 否 ( I 0007 ) 胃腸管系に及ぼす影響ラットの胃腸管内ラット /CD 輸送能に対する影 (SD) 響 (1): 経口投与試験単回経口投与 (0.5% MC) 0,5,10,50 mg/kg + 0.5, 1,5 mg/kg( 追加試験 ) 雄 (6~13) 5 mg/kg 以上で胃排出能の抑制 (5 mg/kg:24%,10 mg/kg: 40%,50 mg/kg:69%) 及び胃腸管輸送能の抑制がみられた否 ( I 0007 ) Page 24

25 試験の種類種 / 系統投与方法 ( 溶媒 ) ラットの胃腸管内輸送能に対する影響 (2): 静脈内投与試験ラット /CD (SD) 静脈内投与 (20% sulfobutyether-βcyclodextrin in 50 mm クエン酸, ph3) 投与用量又は適用濃度 0,2.5,5,10 mg/kg + 0.5, 1,5 mg/kg( 追加試験 ) 性別 ( 動物数 / 群 ) 雄 (6~14) 被験物質 : エルロチニブ塩酸塩特記すべき所見 GLP 書類番号適用 (Study No) 2.5 mg/kg 以上で胃排出能の抑制 (2.5 mg/kg:16%, 5 mg/kg:29%,10 mg/kg: 53%) 及び胃腸管輸送能の抑制がみられた自律神経系及び平滑筋 / 心筋に及ぼす影響摘出平滑筋及び摘出心筋に対する影響摘出モルモット胸部大動脈 in vitro 曝露 1 nm~10 μm N/A エルロチニブ自体の収縮惹起作用はみられなかったノルエピネフリン惹起収縮に対する影響はみられなかった摘出モルモット右心房 in vitro 曝露 1 nm~10 μm N/A 10 μm(3934 ng/ml) で基礎拍動数が10% 減少したが, ヒスタミン惹起拍動数増加作用に対する影響はみられなかった否 ( I 0007 ) 否 ( I 0031 ) 否 ( I 0031 ) 摘出モルモット回腸 in vitro 曝露 1 nm~10 μm N/A 10 μm(3934 ng/ml) でヒスタミン惹起収縮の抑制 (42%) がみられた否 ( I 0031 ) 摘出モルモット回腸縦走筋 in vitro 曝露 1~100 μm N/A 100 μm(39340 ng/ml) で Ca 2+ 惹起収縮の抑制 (34%) がみられた否 ( I 0031 ) 摘出ラット子宮 in vitro 曝露 1 nm~10 μm N/A オキシトシン惹起収縮に対する影響はみられなかった否 ( I 0031 ) Page 25

26 Page 薬力学的薬物相互作用試験該当せず

グルコースは膵 β 細胞内に糖輸送担体を介して取り込まれて代謝され A T P が産生されるその結果 A T P 感受性 K チャンネルの閉鎖細胞膜の脱分極電位依存性 Caチャンネルの開口細胞内 Ca 2+ 濃度の上昇が起こりインスリンが分泌されるこれをインスリン分泌の惹起経路と呼ぶイ

グルコースは膵 β 細胞内に糖輸送担体を介して取り込まれて代謝され A T P が産生されるその結果 A T P 感受性 K チャンネルの閉鎖細胞膜の脱分極電位依存性 Caチャンネルの開口細胞内 Ca 2+ 濃度の上昇が起こりインスリンが分泌されるこれをインスリン分泌の惹起経路と呼ぶイ薬効薬理 1. 作用機序アナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ -4(DPP-4) の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤であるインクレチンであるグルカゴン様ペプチド-1(GL P-1) 及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (GI P) はグルコース依存的なインスリン分泌促進作用やグルカゴン分泌抑制作用等 ( 主にGLP-1の作用 ) を有するが 24) DPP-4により分解されて活性を失う

Page 2 略語一覧表 略語 英語名 和名 ATP adenosine triphosphate アデノシン三リン酸 APD 50 action potential duration at 50% 50% 活動電位持続時間 repolarization APD 90 action potentia

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