みんなで備える! 日常診療に潜む感染症の脅威

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1 2016 年 6 月 2 日三重大学大学院セミナー 一生使える! 抗菌薬を使う前に 知っておきたいこと 三重大学名張地域医療学講座 名張市立病院総合診療科 谷崎隆太郎

2 抗菌薬投与前に考えること 1. 診断は? 2. 狙っている細菌は? 3. リスクと利益は?

3 あらが抗菌薬とは細菌に抗う薬である 寄生虫 ウイルス 細菌 真菌 プリオン 細菌 に使う薬である

4 感染症診療の原則 1 患者背景 たったの 5 つ! 2 問題の臓器 3 原因微生物 4 適切な治療 5 適切な経過観察

5 感染症診療の原則 1 患者背景 たったの 5 つ! 2 問題の臓器 3 原因微生物 4 適切な治療 5 適切な経過観察

6 ある患者さん々々々 45 歳男性 38 発熱 前頭部痛 鼻汁

7 問診身体診察感染症病名 頭痛, 嘔気 嘔吐, 後頸部痛, 羞明感意識障害, 意識変容, 髄膜刺激徴候, 神経学的異常所見 髄膜炎, 脳炎, 脳膿瘍 咽頭痛咽頭発赤, 扁桃腫大咽頭炎 扁桃炎 耳痛, 耳閉塞感, 耳漏, 聴力低下鼓膜混濁 発赤 腫脹中耳炎 膿性鼻汁, 前頭部痛, 顔面痛, 上顎痛顔面叩打痛, 前傾姿勢で症状増悪副鼻腔炎 咳嗽, 喀痰, 呼吸困難呼吸回数増加,SPO2 低下, 肺雑音肺炎 腹痛 ( 特に右上腹部痛 ), 胆石の既往腹部圧痛,Murphy 徴候, 右季肋部叩打痛, 黄疸 下痢, 嘔気 嘔吐, 腹痛腹部圧痛, 腸蠕動音の異常腸炎 肝炎, 肝膿瘍胆嚢炎, 胆管炎 腰背部痛, 下腹部痛膿尿, 血尿,CVA 叩打痛腎盂腎炎 頻尿, 残尿感, 精巣痛膿尿, 血尿, 前立腺圧痛, 精巣腫大, 圧痛 下腹部痛, 異常帯下, 不正性器出血, 排尿困難 皮膚または褥瘡周囲の疼痛, 熱感, 発赤, 腫脹 腹部圧痛, 子宮頸部の圧痛 皮膚の炎症所見, 褥瘡からの浸出液増加, 排膿 前立腺炎, 精巣上体炎 骨盤腹膜炎 蜂窩織炎, 褥瘡感染壊死性筋膜炎 関節痛, 関節腫脹関節可動域制限, 関節の可動時痛化膿性関節炎 頸部痛, 背部痛, 腰痛, 四肢しびれ, 筋力低下, 尿閉, 失禁 脊椎叩打痛, 四肢の筋力低下, 感覚障害, 筋力低下, 肛門括約筋弛緩 化膿性脊椎炎

8 たぶん 急性副鼻腔炎

9 急性副鼻腔炎 抗菌薬投与について 軽症例には抗菌薬を使用しないことを推奨 適応〆鼻炎症状が 7日 以上持続し 臨床症状の改善が ない場合 強い顔面痛 膿性鼻汁が見られる場合 処方例 成人 〆ゕモキシシリン 1回500mg 1日3回 5-7日間 急性副鼻腔炎診療ガイドライン2010年度版 日本鼻科学会 谷崎隆太郎 レジデントノート2015年12月号 風邪薬の使いかた かぜ に抗菌薬を処方する 早期の症状緩和に寄与するので ステロ ド点鼻薬の 併用は推奨されている Zalmanovici A, et al. Intranasal steroids for acute sinusitis. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD

10 ある患者さん々々々 84 歳女性 38 発熱 背部痛 尿混濁

11 たぶん 急性腎盂腎炎

12 と いうように 感染症の中でも抗菌薬を使うべき感染症と最初から抗菌薬を使うべきではない感染症があります 軽症の中耳炎もね

13 重症じゃない急性副鼻腔炎の初期には 抗菌薬を 使わない 重症度に関わらず急性腎盂腎炎なら 抗菌薬を 使う だから診断が大事!!

14 さらに々々々

15 抗菌薬が届くのか気にすべき臓器 1 中枢神経 2 眼 3 前立腺

16 中枢神経感染症への抗菌薬投与量 ( 正常腎機能 ) 通常投与量 中枢神経量 ゕンピシリン 1-2g 4-6 時間ごと 2g 4 時間ごと セフトリゕキソン 1-2g 24 時間ごと 2g 12 時間ごと セフォタキシム 1-2g 8 時間ごと 2g 4 時間ごと セフェピム 1-2g 8~12 時間ごと 2g 8 時間ごと メロペネム 1g 8 時間ごと 2g 8 時間ごと Sanford guide 2016, John s Hopkins Abx guide 2016

17 中枢神経感染症への抗菌薬投与量 ( 正常腎機能 ) 通常投与量 中枢神経量 ゕンピシリン 1-2g 4-6 時間ごと 2g 4 時間ごと セフトリゕキソン 1-2g 24 時間ごと 2g 12 時間ごと 増量が必要! セフォタキシム 1-2g 8 時間ごと 2g 4 時間ごと セフェピム 1-2g 8~12 時間ごと 2g 8 時間ごと メロペネム 1g 8 時間ごと 2g 8 時間ごと Sanford guide 2016, John s Hopkins Abx guide 2016

18 抗菌薬投与前に考えること 1. 診断は? 2. 狙っている細菌は? だから診断が大事!! 3. リスクと利益は?

19 とはいえ 問診と身体診察でも 臓器が想定できなかった 場合は々々々?

20 問診と身体診察だけでは診断が 難しい感染症なのでは々々々? と考えてみると良いです

21 問診と身体診察だけでは診断が難しい感染症 感染症病名 診断方法 感染性心内膜炎血液培養 (3 セット以上 ) 心エコー ( 経食道 > 胸壁 ) 急性胆管炎 採血で肝胆道系酵素上昇 腹部エコー 腹部 CT Clostridium difficile 感染症 膿瘍 ( 特に肝膿瘍 腸腰筋膿瘍 子宮留膿腫など ) 便の CD トキシン検査 腹部造影 CT 検査 腹部エコー 特発性細菌性腹膜炎腹水検査 ( 白血球数 グラム染色々培養 ) 眼内炎 感染性大動脈瘤 眼底検査 血液培養 血液培養 大血管造影 CT マラリゕやデング熱などの熱帯感染症も

22 抗菌薬投与前に考えること 1. 診断は? 2. 狙っている細菌は? とにかく診断を 3. リスクと利益は? うやむやにしない!!

23 抗菌薬投与前に考えること 1. 診断は? 2. 狙っている細菌は? 3. リスクと利益は?

24 感染症診療の原則 1 患者背景 たったの 5 つ! 2 問題の臓器 3 原因微生物 4 適切な治療 5 適切な経過観察

25 ある患者さん々々々 65 歳男性 昨日からの 37.8 発熱 咽頭痛 鼻汁 バタルサン安定 SpO2: 99% (room) 咽頭発赤あり 頸部リンパ節腫脹なし ( たぶん ) かぜ

26 かぜの主な原因微生物 ラノウルス コロナウルス パランフルエンザウルス RSウルス ンフルエンザウルス ゕデノウルスなど

27 かぜと診断したら 抗菌薬は使わない

28 例えば肺炎々々々 84 歳女性 38 発熱 咳 痰 肺炎

29 肺炎の原因菌は?

30 ( 例 ) 市中肺炎の原因菌 肺炎球菌 ンフルエンザ菌 グラム染色 染まる モラキセラ々カタラーリス マコプラズマ クラミドフゖラ レジオネラ 染まらない

31 グラム染色

32 肺炎球菌 グラム陽性球菌 グラム陰性桿菌 ンフルエンザ菌 グラム染色染まるグラム陰性球菌 モラキセラ

33 ペニシリンG ゕンピシリン 肺炎球菌 グラム陽性球菌 グラム陰性桿菌 ンフルエンザ菌 第 3 世代セフェムなど グラム染色染まるグラム陰性球菌 モラキセラ β ラクタマーゼ阻害剤 配合ペニシリン

34 ( 例 ) 市中肺炎の原因菌 肺炎球菌 ンフルエンザ菌 β ラクタム剤 ( ペニシリン系 セフェム系 カルバペネム系 ) は効かない モラキセラ々カタラーリス 染まる マコプラズマ クラミドフゖラ レジオネラ マクロラド 染まらない テトラサクリンフルオロキノロン

35 Q. では 肺炎の患者には全例 β ラクタム系に マクロラド系 ( やテトラサクリン系など ) の薬剤を併用すべきか??

36 ICU に入室しない市中肺炎 レジメン 例数 90 日死亡率 ( 有意差なし ) β ラクタム単独 % β ラクタム + マクロラド % フルオロキノロン % N Engl J Med 2015;372: β ラクタム単剤で OK <β ラクタム系 > ペニシリン系 セフェム系 カルバペネム系 注〆本研究では 18 歳以上の例に限る非定型肺炎は全体の2.1% 重症例での意義は不明

37 例えば尿路感染症 1 患者背景 2 問題の臓器 腎盂 前立腺 精巣上体 3 原因微生物 4 適切な治療 5 適切な経過観察 大腸菌 緑膿菌

38 尿路感染症 臓 器 ( 発熱していれば々々々 ) 1 急性腎盂腎炎 2 急性前立腺炎 3 急性精巣上体炎 微生物 原因菌 市中感染 医療関連感染 大腸菌 >> クレブシエラ プロテウス 大腸菌 > 緑膿菌 腸球菌

39 尿グラム染色所見 大腸菌 緑膿菌

40 抗菌薬を選ぶ際は緑膿菌カバーまで広げるかどうかが重要なので 大腸菌ぽいか 緑膿菌ぽいか分かれば良 い 大腸菌緑膿菌 ST 合剤 CTRX (or CTM) 抗緑膿菌作用のある抗菌薬 (CAZ, CFPM, PIPC/TAZ, LVFX など )

41 感染症病名髄膜炎咽頭炎中耳炎副鼻腔炎肺炎胆嚢炎 胆管炎腸炎 細菌が原因となる場合の主な原因菌 肺炎球菌 髄膜炎菌 (50 歳以上 新生児 免疫不全ではリステリゕも ) レンサ球菌 (A 群 C 群 ) Fusobacterium necrophorum 肺炎球菌 ンフルエンザ菌 肺炎球菌 ンフルエンザ菌 肺炎球菌 大腸菌 Klebsiella pneumoniae 嫌気性菌 腸球菌など カンピロバクター サルモネラ ビブリオ 病原性大腸菌 腎盂腎炎 前立腺炎 大腸菌 Klebsiella pneumoniae Proteus 属精巣上体炎 骨盤腹膜炎蜂窩織炎化膿性関節炎化膿性脊椎炎 大腸菌 Klebsiella pneumoniae Proteus 属 黄色ブドウ球菌 レンサ球菌 黄色ブドウ球菌 レンサ球菌 黄色ブドウ球菌 大腸菌 レンサ球菌 コゕグラーゼ陰性ブドウ球菌など

42 抗菌薬投与前に考えること 1. 診断は? 2. 狙っている細菌は? 3. リスクと利益は?

43 抗菌薬投与前に考えること 1. 診断は? 2. 狙っている細菌は? 3. リスクと利益は?

44 感染症診療の原則 1 患者背景 たったの 5 つ! 2 問題の臓器 3 原因微生物 4 適切な治療 5 適切な経過観察

45 今日出てきた感染症 急性副鼻腔炎 肺炎 かぜ 尿路感染症 ( 例〆急性腎盂腎炎 ) 々々々抗菌薬を使う?

46 今日出てきた感染症 急性副鼻腔炎 肺炎 使わない かぜ 尿路感染症 ( 例〆急性腎盂腎炎 ) 使う 々々々抗菌薬を使う?

47 もし細菌感染症だった場合 悪くなったら嫌だから とりあえず抗菌薬を使う もし細菌感染症じゃなかった場合 有害事象が出たら嫌だから とりあえず抗菌薬を使わない 抗菌薬を使うか使わないかは 基本的にはリスクとベネフゖットの天秤です

48 風邪に抗菌薬いらないっていうけど 後で肺炎でも起こしたら怖いし々々々 よし 抗菌薬を予防投与しとくか!! OUT!!

49 かぜに抗菌薬を使うメリット (?) NNT かぜ後の肺炎を 1 人予防するのに 処方必要 Ann Fam Med 2013;11: NNT 4000 BMJ 2007;335:982 上気道炎後の肺炎咽頭炎後の扁桃周囲膿瘍中耳炎後の乳突蜂巣炎を1 人予防するのに々々々 ( 以下同文 )

50 それでもオレはかぜに抗菌薬を使うッ!! 主な副作用 頻度 4000 人に抗菌薬を 投与したら ゕナフゖラキシー 0.01 % 0.4 人 皮疹 1~3 % 40~120 人 下痢 1~19 % 40~760 人 山本舜悟編著 かぜ診療マニュゕルより 1 人の合併症を予防するために これだけの副作用を許容すべきか

51 え? でも この間かぜに抗菌薬出したら 治ってたんですけど々々々 やっぱりかぜに抗菌薬て効くんじゃ ないですか? OUT!!

52 3 た論法 ( ダメな例です 念のため ) かぜに抗菌薬使った かぜが治った だから抗菌薬が効いた 自然に治ったの では? かぜに抗がん剤使った かぜが治った だから抗がん剤が効いた かぜにネギ巻いた かぜが治った だからネギが効いた 実際に試しましたが ネギ 臭いっす! 谷崎隆太郎. レジデントノート 2015 年 12 月号, 風邪薬の使いかた かぜ に抗菌薬を処方する?

53 大切なのは患者の心情だったりする Fam Med 2009;41: 患者が医師の共感を感じると かぜ症状が 1 日早く良くなる

54 もし細菌感染症だった場合 悪くなったら嫌だから とりあえず抗菌薬を使う もし細菌感染症じゃなかった場合 有害事象が出たら嫌だから とりあえず抗菌薬を使わない とにかくバランス感覚をもって 診療することが大事

55 抗菌薬の主なリスク ゕレルギー ( ゕナフゖラキシー 薬疹 ) 薬剤熱 下痢 ( 特に Clostridium difficile 腸炎 ) 肝障害 腎障害 血球減少 電解質異常 血糖異常 QT 延長症候群など

56 マクロラドと心臓 (QT 延長 ) 65 歳以上で AZM の使用が心血管ベント増加と関連 90 日死亡リスクは低下 JAMA 2014;311: AMI or 狭心症と診断された退院後の 18~85 歳の患者に CAM 使うと全死亡リスク 心血管リスク増加 BMJ 2006;332:22-27 COPD 急性増悪への CAM 使用が ACS リスクを 1.67 倍 増加させる BMJ 2013;346:f1235

57 マクロラドとその他のリスク CYP3P4 阻害作用のせいで相 互作用を起こす薬剤が多い ( 例 ) マクロラドとスタチンを併用すると横紋筋融解症に よる 入院 2.17 倍 急性腎障害 1.78 倍 総死亡 1.56 倍 Ann Intern Med 2013;158:

58 キノロンとリスク キノロン系抗菌薬の使用でぶどう膜炎発症リスクが増加 arr 95% CI モキシフロキサシン シプロフロキサシン レボフロキサシン JAMA Ophthalmol 2015;133:81-4 キノロン系抗菌薬の使用で網膜剥離が増加 JAMA 2012;307: キノロン系抗菌薬の使用で不整脈と全死亡が増加 Ann Fam Med 2014;12:121-7

59 キノロンと肺結核 キノロン ( クラビット など ) は肺結核に奏功する キノロン単剤では肺結核は治療できない 肺結核診断前にキノロンが使用されると 死亡率が 1.8 倍増加する Int J Tuberc Lung Dis 2012;16:1162-7

60 その他の抗菌薬リスク スピロノラクトン内服中の患者に ST 合剤を使うと 全死亡リスクが 2.46 倍増加 メトロニダゾール投与で末梢神経障害 ~ 脳症 CMAJ 2015;187:E Clin Neuropharmacol 2011;34:241-7 AZM 500mg/day 3 日間投与された人の 40%. CAM 500mg 2/day 7 日間投与された人の 46% が投与半年後 でもマクロラド耐性レンサ球菌が検出される Lancet 2007; 369:482-90

61 ( 医薬品医療機器総合機構 PMDA からの医薬品適正使用のお願い.No. 8, 2012 年 4 月.)

62

63

64 ピボキシル基を有する抗菌薬 一般名 主な商品名 Bioavailability セフカペンピボキシル フロモックス 不明 (20-30%?) セフジトレンピボキシル メゕクト 16% セフテラムピボキシル トミロン 記載なし テビペネムピボキシル オラペネム マウス〆 71.4% ラット〆 59.1% ヌ〆 34.8% サル〆 44.9% オラペネムのデータはンタビューフォームより抜粋

65 内服抗菌薬はそもそも 吸収されないと 意味がない

66 Bioavailability の高い抗菌薬 一般名主な商品名 Bioavailabilit y ゕモキシシリンサワシリン 90% ゕモキシシリン々 クラブラン酸 オーグメンチン 90/60% セフゔレキシンケフレックス 99% スルフゔメトキサゾール々 トリメトプリム バクタ 98% メトロニダゾールフラジール 100% クリンダマシンダラシン 90% レボフロキサシンクラビット 99%

67 主な商品名 通常量 Bioavailabilit y サワシリン 1 回 500mg 1 日 3 回 90% オーグメンチン 1 回 1 錠 1 日 3 回 サワシリン1 回 250mg1 日 3 回を追加してAMPCの1 日量を1500mg にする 90/60% ケフレックス 1 回 500mg 1 日 3 回 99% バクタ 1 回 2 錠 1 日 2 回 98% フラジール 1 回 500mg 1 日 3 回 100% ダラシン 1 回 mg 1 日 3 回 90% クラビット 1 回 500mg 1 日 1 回 99%

68 第 3 世代セフェム系内服薬 抗菌薬 セフカペン々ピボキシル ( フロモックス ) セフジニル ( セフゾン ) セフジトレン ( メゕクト ) セフポドキシム ( バナン ) セフゖキシム ( セフスパン ) Bioavailabili ty 代替薬 20-30% AMPC, ST 合剤 16% AMPC, ST 合剤 16% AMPC, ST 合剤 50% AMPC, ST 合剤 50% AMPC, ST 合剤 (Burke A, et al. Antibiotics Essentials. 12 th edition, 2013.)

69

70 第3世代セフェム系内服薬の問題点 肺炎球菌の遺伝子変異 (pbp2x)を誘導し PISP や PRSP などの耐性を誘導する PRSP PISP (Pbp2x変異) PSSP 小児 45 % 28% (16%) 21% 成人 29 % (26%) 31% 髄液検体 千葉ら 日本化学療法学会雑誌 2003; 51:

71 感冒への第 3 世代セフェム系抗菌薬投与後に発症し 中毒性巨大結腸症を呈した 市中発症の Clostridium difficile 腸炎の一例 東京高輪病院小俣智子ら 第 86 回日本感染症学会西日本地方会学術集会々第 59 回日本感染症学会 中日本地方会学術集会々第 64 回日本化学療法学会西日本支部総会 研修医セッション

72 いやあ なんか複雑ですね々々々 でも そういう副作用が改善された新しい薬が 開発されたら安心ですよね? やっぱ使うなら新しい薬ですよねー OUT!!

73 新規抗菌薬 副作用や効果の評価が不十分

74 NEJM 2006;354:

75 他の領域でも々々々

76 抗菌薬投与前に考えること 1. 診断は? 2. 狙っている細菌は? 3. リスクと利益は?

77 いざ! 抗菌薬を使うときも メリット デメリット いつも心に天秤を々々々

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