過敏性肺炎の慢性線維化病態 Table 1. 過敏性肺炎の原因抗原 ( 文献 3 より引用改変 ) 疾患名発生状況抗原鳥関連過敏性肺炎鳥飼育鳥排泄物自宅庭への鳥飛来鳥排泄物鶏糞肥料使用鳥排泄物剥製羽毛 ( 羽毛ふとん肺 ) 羽毛布団使用羽毛農夫肺酪農作業 Sacchar

Size: px

Start display at page:

Download "過敏性肺炎の慢性線維化病態 Table 1. 過敏性肺炎の原因抗原 ( 文献 3 より引用改変 ) 疾患名発生状況抗原鳥関連過敏性肺炎鳥飼育鳥排泄物自宅庭への鳥飛来鳥排泄物鶏糞肥料使用鳥排泄物剥製羽毛 ( 羽毛ふとん肺 ) 羽毛布団使用羽毛農夫肺酪農作業 Sacchar"

ゆきつくとの
5 years ago
Views:

1 過敏性肺炎における慢性線維化病態に関する研究宮崎泰成要旨過敏性肺炎は, 特異抗原を吸入した際にアレルギー反応を起こす間質性肺炎である. 本疾患の40 80% が慢性で,5 年生存率は45% と特発性肺線維症と類似し予後不良であるため, 慢性線維化機序の研究を行った. 急性過敏性肺炎では,Th1 ケモカインサイトカインにより肉芽腫と胞隔炎を形成する. 一方で, 慢性におけるTh1/Th2 細胞の役割は明らかではなかったので, 臨床検体および動物モデルで検討した. 血清およびBALFでは,Th1ケモカインCXCL10は急性で増加し, 再燃症状軽減型, 潜在性発症型の順に有意に減少を示し, 逆にTh2ケモカインCCL17は急性で減少し, 再燃症状軽減型, 潜在性発症型の順に有意に増加していた. 潜在性発症型に多いUIPパターンでCCL17/CXCL10 陽性細胞比が高く, 同様にレセプターであるCCR4/CXCR3 陽性細胞比も有意に高かった. 慢性化 UIPパターンになるに従ってTh1/Th2バランスが Th2ヘシフトしていることが分かった. 慢性過敏性肺炎マウスモデルで,A/Jマウス(Th2 優位 ) とC57BL/6マウス (Th1 優位 ) において比較したところ,A/JマウスではTh2サイトカインの上昇とともに線維化病変が強く起こった. 以上より, 過敏性肺炎ではTh1/Th2の免疫バランスがTh1からTh2にシフトし, 慢性線維化していた.Th2へのシフトを調整するような薬剤が慢性線維化を抑制する可能性が示され, 今後の治療戦略に役立つと考えられる. [ 日サ会誌 2014; 34: 1] キーワード : 慢性過敏性肺炎,Th1/2バランス, 急性増悪,CCL17,CCR4 A Study of Chronicity and Fibrogenesis in Hypersensitivity Pneumonitis Yasunari Miyazaki Keywords: chronic hypersensitivity pneumonitis, Th1/2 balance, acute exacerbation, chemokine (C-C motif) ligand 17, C-C chemokine receptor type 4 はじめに特発性肺線維症 (idiopathic pulmonary fibrosis: IPF) の臨床経過において, 最も頻度の高い死亡原因は, 原病の悪化 (39 72%) であり, その次が感染症である (3 14%). 現病の悪化には, 慢性線維化による慢性の呼吸不全と急性増悪による急性呼吸不全 (18 46%) が含まれる 1). 慢性過敏性肺炎 (chronic hypersensitivity pneumonitis: Chronic HP) においても予後を規定する因子は同様であることはすでに報告した 2). そこで,Chronic HPにおける慢性線維化機序を解明することは本疾患を含めた間質性肺炎の予後改善につながると考え, 過敏性肺炎における慢性線維化病態に関する研究を行った. 過敏性肺炎 (HP) における免疫反応 HPは, 疾患感受性のある個体が, 特定の抗原 ( 鳥などの動物由来の蛋白, 真菌, 細菌や無機物 ) を繰り返し吸入することにより感作が成立し, その後再度この抗原を吸入した時に, 肺局所において特異抗体 (Ⅲ 型アレルギー ) や感作リンパ球 (Ⅳ 型アレルギー ) がアレルギー反応を起こす間質性肺炎である 3). 発症にいたるまでには, 吸入する抗原だけでなく, 遺伝的要因や喫煙など内的外的要因により修飾され (Figure 1) 4), 実際に発症するのは感作個体の10% 未満である 5). 原因抗原は,100 以上あるが, その代表的なものをTa- ble 1に示す. 過敏性肺炎の疾患名は, その発症環境 ( 職場や住居環境 ) により命名されており抗原自体を表していないので注意が必要である. 例えば, 農夫肺は酪農や牧草管理のためにサイロ内で作業することによって発症するが, その原因抗原はSaccharopolyspora rectivirgulaや Thermoactinomyces vulgarisなどの細菌とされているが, フランスではAbsidia,Eurotium,Wallemiaなどの真菌が原因とされている 6). 東京医科歯科大学保健管理センター呼吸器内科著者連絡先 : 宮崎泰成 ( みやざきやすなり ) 東京都文京区湯島東京医科歯科大学保健管理センター呼吸器内科 miyazaki.pilm@tmd.ac.jp Health Administration Center, Respiratory Medicine, Tokyo Medical and Dental University 1

2 過敏性肺炎の慢性線維化病態 Table 1. 過敏性肺炎の原因抗原 ( 文献 3 より引用改変 ) 疾患名発生状況抗原鳥関連過敏性肺炎鳥飼育鳥排泄物自宅庭への鳥飛来鳥排泄物鶏糞肥料使用鳥排泄物剥製羽毛 ( 羽毛ふとん肺 ) 羽毛布団使用羽毛農夫肺酪農作業 Saccharopolyspora rectivirgula, Thermoactinomyces vulgaris, Absidia corymbifera, Eurotium amstelodami, Wallemia sebi トラクター運転 Rhizopus 属夏型過敏性肺炎住宅 Trichosporon asahii, T. mucoides 住宅関連過敏性肺炎住宅 Candida albicans, Aspergillus niger, A.fumigatus Cephalosporium acremonium, Fusarium napiforme Humicola fuscoatra, Peziza domiciliana Penicillium corylophilum, Cladosporium sp. 加湿器肺加湿器使用 Aspergillus flavus? Phoma herbarum? 塗装工肺自動車塗装イソシアネート機械工肺自動車工場 Mycobacterium Immunogenum (machine operators lung) (metal working fluids) Acinetobactor Iwoffii? Pseudomonas fluorescens? 小麦粉肺菓子製造小麦粉コーヒー作業肺コーヒー豆を炒る作業コーヒー豆塵埃 (coffee worker's lung) (coffee roast factory) (coffee-bean dust) 温室栽培者肺ラン栽培 ( 温室 ) 不明 ( 木材チップの真菌 ) キュウリ栽培 ( 温室 ) 不明きのこ栽培者肺シイタケ栽培シイタケ胞子エノキダケ栽培エノキダケ胞子 (?) コルク肺コルク製造作業 Penicillium glabrum, A. fumigatus, Chrysonilia sitophila Hot-tub lung ホットタブ, シャワー, ミスト Cladosporium, Mycobacterium avium complex Figure 1. 外来抗原と個体の免疫の反応 ( 文献 4 より引用 ) 2

3 表現型 ( 急性慢性 ) と免疫反応 HPの免疫反応は, 抗原の種類量さらに肺内での除去速度, 内的外的要因により複雑に制御されている. これらの免疫反応は,Figure 2のような病型として表現される.HPは大きく急性と慢性の病型に分けられるが, 表現型としての急性と慢性に対する個体の免疫反応は,Figure 3のように推定している. 急性 (Figure 21,Figure 31) では, サルコイドーシスと同様に肉芽腫を主体とした免疫反応を起こす. まず, 呼吸細気管支から肺胞領域において水溶性抗原とIgG 抗 7, 体による免疫複合体が形成され補体の活性化 8) に引き続いて補体レセプターやFcレセプターをもつマクロファージが活性化される. これら活性化されたマクロファージはサイトカインやケモカインを分泌して, 好中球の流入を促し, その数時間後にT 細胞や単球を流入させる 9). また, この免疫複合体の反応 (III 型アレルギー反応 ) に引き続いて,MIP-1α(macrophage inflammatory protein-1 alpha) などのケモカインにより, 肺および肺間質に集積したマクロファージは類上皮細胞と多核巨細胞に分化し, またIP-10(interferon- inducible protein 10) などのケモカインによりリンパ組織からTh1/Th17/Tc1が局所に浸潤し肉芽腫を形成する (IV 型アレルギー反応 ) 10 12). 一方, 慢性における免疫反応については不明な点が多い. 抗原回避後の鳥関連過敏性肺炎患者の体液性および細胞性免疫は長期にわたって残存することが知られており, 慢性化の病態に関わると考えられる 13). さらに慢性鳥関連過敏性肺炎のうち, 急性に近い再燃症状軽減型 (Figure 22,Figure 32) では特異抗体は87% で陽性だが, より慢性で線維化の強い潜在性発症型では35% のみ陽性で抗体価も低かった 14). 従って急性症状に関わると考えられる免疫複合体の関与は慢性化するにつれて低下し, 細胞性免疫がその病態において重要になってくると推測される. その細胞性免疫で重要なヘルパー T 細胞に関しては, 前述の通り, 急性型はヘルパー T 細胞とくに Th1およびTh17 細胞がその病態に重要な役割をもっていることが知られている. 慢性期におけるヘルパー T 細胞の役割の解明が必要であると考えられた. 成の性性 (1) 性症の吸性症状くなさの吸の進行ン,, のの部でー性性 ( 症状 ) (2) 性症吸の十な進行 ( 症 ) のの部性性 ( 性症 ) (3) Figure 2. 過敏性肺炎の病型感 ( 生学性 ) 感性性 3 性症 Th2 (Th1Th2) 1 性 Th1Th17 (Th1Th2) 性 2 症状生性症性成 I-10 生下 Treg 機能下合 III ルー I-12 生 Th1, I-17, 22 生 Th17 性 IV ルー IFN- 病の Th2 (Th1Th2) -6, TNF- 性病 IP10TARC TGF- 性病 Figure 3. 過敏性肺炎の病態 3

4 過敏性肺炎の慢性線維化病態 Th1/Th2バランスと肺線維化そこで, 我々はTh1/Th2バランスと肺の線維化の関係をケモカインとそのレセプターに注目して調査した. 慢性の再燃症状軽減型では, 急性発症に引きつづいて少量の抗原吸入が持続すると症状自体は軽くなるが, 慢性病変が形成され (Figure 22,Figure 32), 慢性化線維化においてTh1/2バランスがTh2へシフトすることが肝疾患の先行研究で明らかにされ 15), 間質性肺炎では IPFで最初に検討された.IPFではサルコイドーシスなどの対象疾患群と比較してCXCR3+(IP-10[interferon gamma-induced protein 10] のレセプター )CD4+(Th1) 細胞がCCR4+(TARC[thymus and activation-regulated chemokine] のレセプター )CD4+(Th2) 細胞に対して相対的に低下し,BALF 中のIP-10(CXCL10)(Th1 ケモカイン ) が低下していることが報告された 16).IPF ではTh1/Th2ケモカインバランスがTh2へシフトしていた. 我々のchronic HPの解析でも, 急性, 再燃症状軽減型, 潜在性進行型の血清及びBALF 中のTh1タイプケモカインIP-10は急性で上昇し, 再燃症状軽減型, 潜在性発症型の順に低下し, 逆にTh2タイプケモカインのTARC (CCL17) は急性で低下, 再燃症状軽減型, 潜在性発症型で有意に上昇していた (Figure 4) 17).Th2タイプケモカインであるTARC(CCL17) は線維化を促進すると考えられている 18). 一方, 潜在性発症型 (Figure 23,Figure 33) は, 少量の抗原の吸入により発症し, 急性症状を呈さないため発症から病状の進行を捕らえることが難しい.UIPパターンをとった潜在性発症型の病理組織所見では,1 例も肉芽腫を形成していなかったことより,Figure 33のように急性反応を起こさずに直接線維化, 慢性化に向かうと考えられる. ケモカインの解析では, 潜在発症型に多いUIP パターンではIP-10よりもTARCの比率が高くなっており,Th2のシフトが進んでおり, 外科的肺生検標本での免疫染色で検討したレセプターにおいてもCXCR3よりも CCR4が有意に増加していた (Figure 5) 17).Barreraも同様の報告をしており, さらに慢性症例では急性において炎症を収束させる働きのあるγδT 細胞が低下していたことも興味深い 19). マウスモデルでの検討 Th2 優位の状態は, 個体の遺伝的素因, 抗原量や期間, 抗原の種類によって引き起こされていると考えられる (Figure 1). そこで我々は,Th1/2バランスにおいて遺伝的背景の違うマウスでChronic HPモデルを作製し, 線維化病態を検討した.C57BL/6マウス(Th1 優位 ) と比較しA/Jマウス (Th2 優位 ) では線維化が強く惹起され, Th2サイトカイン, とくにIL-13が6 週と比較し12 週 A/J マウスにて有意な上昇をきたしていた. 他疾患での報告と同様に, 線維化過程においてIL-13が,IL-4およびTGF- β1より重要な鍵となるmediatorと考えられた (Figure 6) 20). この研究によりChronic HPモデルでもTh2 優位の遺伝的背景が線維化を促進していることが分かった. Th2ケモカインと急性増悪我々の施設の症例を検討したところ,chronic HPでは経過中に急性増悪を発症し, 予後不良因子となっていることがわかった. また,UIPパターンを呈する患者の2 年発症率は11.5% であり, これまでのIPFの急性増悪の発症率と同等であった 21). さらに前述の通り,Th2は線維化の重要な因子であることが分かっていたので, 外科的肺生検陽性および吸入誘発試験陽性のchronic HPが確定診断できた56 例の検討を行った. 診断時の血清 TARC(CCL17) 値が上昇していた群では, 上昇していなかった群と比較して有意に急性増悪の1 年発症率が高いことが分かり (14.3% vs. 0.0%), 急性増悪発症においてもTh2ケモカインの関与する可能性があることが示された (Figure 7,Table 2) 22). 8 TARCIP 症性症 (35) 症状 (12) 性 (11) 健人 (6) :0.05 Figure 4. 過敏性肺炎の各病型の血清 TARC/IP-10 比 ( 文献 17 より引用 ) 4

5 Figure 5. 組織別 Th1/Th2 ケモカインおよびケモカインレセプター ( 文献 17 より引用 ). UIP; usual interstitial pneumonia, NSIP; nonspecific interstitial pneumonia, fnsip; fibrotic NSIP, cnsip; cellular NSIP, OP; organizing pneumonia Figure 6. 慢性鳥関連過敏性肺炎モデル Th2 優位の A/J マウスで線維化が強く,Th2 サイトカインが上昇していた ( 文献 20 より引用 ). Figure 7. ベースライン血清 CCL17 濃度は急性増悪発症の予測因子 ( 文献 22 より引用 ). 5

6 過敏性肺炎の慢性線維化病態 Table 2. CCL17 濃度は急性増悪発症の独立した予測因子 ( 文献 22 より引用改変 ) Hazard Ratio 95% CI p value CCL17 (binary) ** CXCL IL IL * TGF-β Age, yr Gender(male=1) Negative smoking histroy VC, % predicted Multivariate Cox proportional hazard model evaluating the incidence of acute exacerbation まとめ今回の一連の研究結果により, 以下のことが分かった. 過敏性肺炎において, 線維化は予後不良の因子であり, その際 Th1/2バランスのTh2へのシフトが線維化を促進していた. 予後不良因子である急性増悪の発症においてもTh2ケモカインは独立した予測因子であり, その病態に関与している可能性が示された. 今後,Th1/Th2 バランスの改善が抗線維化治療のターゲットの一つとなると考えられる.IPD, 抗 CCR4 抗体, 抗 IL-13 抗体, 抗 CCL17 抗体といったTh2を調整する薬剤が治療薬として期待される. 謝辞 : 今回の千葉保之本間日臣記念賞の受賞に関しては, 東京医科歯科大学呼吸器内科の皆様, 稲瀬直彦教授, 人体病理学江石義信教授, 日本赤十字社センター病理部武村民子先生, 特に東京医科歯科大学呼吸器内科前教授 ( 現大学学長 ) 吉澤靖之先生のご指導に深謝致します. 引用文献 1) Panos RJ, Mortenson RL, Niccoli SA, et al. Clinical deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: causes and assessment. Am J Med 1990; 88: ) Inase N, Ohtani Y, Usui Y, et al. Chronic summer-type hypersensitivity pneumonitis: clinical similarities to idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2007; 24: ) 宮崎泰成, 岸雅人, 見高恵子, 他. 総説過敏性肺炎の病態と治療. 呼吸 2012; 31: ) Bourke SJ, Dalphin JC, Boyd G, et al. Hypersensitivity pneumonitis: current concepts. Eur Respir J Suppl. 2001; 32: 81s-92s. 5) Trentin L, Marcer G, Chilosi M, Longitudinal study of alveolitis in hypersensitivity pneumonitis patients: an immunologic evaluation. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: ) Selman M, Lacasse Y, Pardo A, et al. Hypersensitivity pneumonitis caused by fungi. Proc Am Thorac Soc. 2010; 7: ) Nielsen CH, Leslie RG. Complement's participation in acquired immunity. J Leukoc Biol 2002 ; 72: ) Shanley TP, Peters JL, Jones ML, et al. Regulatory effects of endogenous interleukin-1 receptor antagonist protein in immunoglobulin G immune complex-induced lung injury. J Clin Invest 1996; 97: ) Haslam PL, Dewar A, Butchers P, et al. Mast cells, atypical lymphocytes, and neutrophils in bronchoalveolar lavage in extrinsic allergic alveolitis. Comparison with other interstitial lung diseases. Am Rev Respir Dis 1987; 135: ) Suga M, Yamasaki H, Nakagawa K, et al. Mechanisms accounting for granulomatous responses in hypersensitivity pneumonitis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997; 14: ) Joshi AD, Fong DJ, Oak SR, et al. Interleukin-17-mediated immunopathogenesis in experimental hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: ) Simonian PL, Roark CL, Wehrmann F, et al. Th17-polarized immune response in a murine model of hypersensitivity pneumonitis and lung fibrosis. J Immunol 2009; 182: ) Yoshizawa Y, Miyake S, Sumi Y, et al. A follow-up study of pulmonary function tests, bronchoalveolar lavage cells, and humoral and cellular immunity in bird fancier's lung. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: ) Ohtani Y, Saiki S, Sumi Y, et al. Clinical features of recurrent and insidious chronic bird fancier's lung. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: ) Wynn TA. Fibrotic disease and the Th1/Th2 paradigm. Nat Rev Immunol 2004; 4: ) Pignatti P, Brunetti G, Moretto D, et al. Role of the chemokine receptors CXCR3 and CCR4 in human pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: ) Kishi M, Miyazaki Y, Jinta T, et al. Pathogenesis of cbfl in common with IPF? Correlation of IP-10/TARC ratio with histological patterns. Thorax. 2008; 63: ) Belperio JA, Dy M, Murray L, et al. The role of the Th2 CC chemokine ligand CCL17 in pulmonary fibrosis. J Immunol 2004; 173: ) Barrera L, Mendoza F, Zuñiga J, et al. Functional diversity of T-cell subpopulations in subacute and chronic hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: ) Mitaka K, Miyazaki Y, Yasui M, et al. Th2-biased immune responses are important in a murine model of chronic hypersensitivity pneumonitis. Int Arch Allergy Immunol 2011; 154:

7 21) Miyazaki Y, Tateishi T, Akashi T, et al. Clinical predictors and histologic appearance of acute exacerbations in chronic hypersensitivity pneumonitis. Chest 2008; 134: ) Miyazaki Y, Unoura K, Tateishi T, et al. Higher serum CCL17 may be a promising predictor of acute exacerbations in chronic hypersensitivity pneumonitis. Respir Res 2013; 14: 57. 7

第26回日本サルコイドーシス／肉芽腫性疾患学会総会議事報告

第26回日本サルコイドーシス／肉芽腫性疾患学会総会議事報告 26 2005 2005 2006 2006 2005 2005 Prof. Gianfranco Rizzato D. Geraint James W. Jones Williams Om P. Sharma 28 28 26 26 10WASOG 2007WASOG-DLD Diffuse Lung Disease Conference2007 10 WASOG2007 109 2007, 27