日本内科学会雑誌第105巻第9号

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せせらなぐも
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教育講演喘息との overlap 症候群 (ACOS:asthma- overlap syndrome) 一ノ瀬正和 Key words ACOS, 気道過敏性, 呼気一酸化窒素, 好酸球, はじめに気管支喘息と慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease:) は, 呼吸器の慢性疾患の中でその罹患率が圧倒的に高い.

1 教育講演喘息との overlap 症候群 (ACOS:asthma- overlap syndrome) 一ノ瀬正和 Key words ACOS, 気道過敏性, 呼気一酸化窒素, 好酸球, はじめに気管支喘息と慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease:) は, 呼吸器の慢性疾患の中でその罹患率が圧倒的に高い. 疾患の発症機序は周知のように異なっており, 治療法も異なる. しかし, 両疾患はそれぞれの罹患率の高さから合併することもあり得る 1). 本稿では両疾患の病態を概説し, その合併病態の診断と治療に関して述べる. 1. 喘息との相違点気管支喘息とは, 疾患の発症機序が異なっており, 治療法も異なる独立した疾患である. すなわち, 気管支喘息はアレルギーが主因で, 好酸球, マスト細胞,CD4 陽性リンパ球などの多彩な細胞群が関与した中枢から末梢までの気道炎症によって特徴づけられる ( 図 1) 2). 一方,は大部分が喫煙を契機とする疾患で,, マクロファージ,Tc1 細胞が炎症の中心を占める ( 図 2) 1,2). こういった炎症像, 集積する炎症細胞群, およびそれらから放出されるメディエータやサイトカインの違いから両疾患の気道や肺の病理所見も異なる.Fabbriらの報告によれば, 同程度の閉塞性障害のある喘息と気道を比較した場合, 喘息では上皮の剝離と基底膜の肥厚が認められるが, ではこうした所見は認められない 3). これは, 喘息では, 好酸球から放出される顆粒蛋白による上皮の剝離が起こり, また, 種々の増殖因子による膠原線維の沈着によって基底膜の肥厚が起こるが, ではそういった炎症反応が起こらないためと考えられる. さらに, では, 由来のプロテアーゼなどによって肺胞破壊, すなわち気腫化が起東北大学大学院呼吸器内科学分野 113 th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine:Educational Lecture:10. ACOS:asthma- overlap syndrome. Masakazu Ichinose:Department of Respiratory Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, Japan. 本講演は, 平成 28 年 4 月 16 日 ( 土 ) 東京都東京国際フォーラムにて行われた. 1815

2 教育講演 Inhaled allergens Epithelial cells CCL11 Mast cell SCF TSLP Histamine, cysteinyl leukotrienes and prostaglandin D 2 IL-9 CCR4 CCL17 and CCL22 Dendritic cell Smooth-muscle cell IgE Bronchoconstriction Antibody protection IL-13 IL-4 T H 2 cell IL-5 T Reg cells? CCR3 Eosinophil B cell Eosinophilic inflammation 図 1 喘息の炎症機序 ( 文献 2 より引用 ) こるが 4), 喘息では通常, 気腫化は起こらない. 一酸化窒素 (NO) は一酸化窒素合成酵素 (NOS) によって産生され, 最近, 喘息の補助診断ツールとして注目されている.NOSは気道にも存在し, 炎症関連物質の1つと考えられる. 気道では, 図 2に示すような経路でNOに加え, 一酸化炭素 (CO) やエタンも生成される.CO やエタンは喘息とでほぼ同じような動態を示すが, 実際, 呼気 NO 濃度は喘息で特異的に上昇する 5,6). 実際, 喘息気呼気中のNO 濃度の吸入ステロイドによる減少程度が,1 秒量 (FEV1) で示した気道閉塞や, 気道過敏性 ( メサコリンに対する反応閾値,PD35) といった呼吸機能の改善程度とよく相関する 7) が,ではこういった現象は認められない. 2. 喘息との合併とは前項で述べたように, 喘息とは病因と浸潤する炎症細胞群が異なり, 臨床像も明らかに異なった疾患である ( 図 3) 2). しかし, 両疾患とも呼吸器の慢性疾患の中で罹患率が圧倒的に高く, 両者の合併症例も存在する. 喘息とのオーバーラップ (asthma- overlap:aco), あるいはACO 症候群 (ACO syndrome:acos) と呼ばれる ( 図 4). 加えて, それぞれの疾患がお互いの発症の危険因子となっている点も重要である. すなわち, 気管支喘息患者の特性の1つである気道過敏性亢進 ( 刺激によって容易に気管支が共作する特性 ) は発症の危険因子である. さらに, 喘息患者では肺の発育が健常人より劣ると 1816

3 喫煙 ( その他の刺激物 ) 上皮細胞 CXCL9,CXCL10 and CXCL11 マクロファージ TGF-β CXCL1 and CXCL8 CCL2 CXCR3 CXCR2 CCR2 線維芽細胞 TH1 細胞 TC1 細胞単球プロテアーゼ ( たとえばエラスターゼと MMP9) 気道上皮細胞粘液肺胞平滑筋細胞杯細胞粘液腺気道壁の線維化 ( 末梢気道 ) 肺胞壁の破壊 ( 肺気腫 ) 粘液過分泌図 2 の炎症と形態変化 ( 文献 2 より引用 ) CCL2:CC ケモカインリガンド 2,CCR2:CC ケモカインレセプター 2,CXCL1,8,9,10,11: CXC ケモカインリガンド 1,8,9,10,11,TH1:T ヘルパー 1,TC1:1 型細胞傷害性 T 細胞, MMP9: マトリクスメタロプロティアーゼ 9,TGFβ: 形質転換成長因子 β. 報告されており, この肺の発育不全もの危険因子であることから, 喘息患者はそれ以外の群に比べになりやすい特性をもつ. 一方, 患者は肺の気腫性変化による肺弾性収縮圧の低下から, 気道が虚脱しやすい. つまり, 極軽症の喘息で咳のみの症状 ( 所謂咳喘息 ) で通常なら喘息と気づかずに経過する場合でも, 患者であれば喘息 ( 発作性気道狭窄 ) が顕在化しやすい ( 図 5). ACOあるいはACOSの具体例としては, 気管支喘息患者が長期間の喫煙した場合のの併発が最も理解しやすい. もちろん, 高齢者でも吸入抗原に対して感作されることもあり得るので, 患者が喘息を併発する場合もあり得る. 3.ACOSの提唱両疾患の合併は, 通常 10~20% と考えられるが, 年齢が増すごとに合併頻度は増加すると考えられ, 高齢化が進む今後, 増加が見込まれる. こういった状況のもと, 喘息 (Global Initiative for Asthma:GINA) 8) およびの国際ガイド 1817

4 教育講演アトピー素因抗原ウイルス喘息気道肺の炎症タバコ職場環境室内 / 室外汚染マスト細胞好酸球肺胞破壊気道過敏性気道径の変動性マクロファージ Th2 細胞 Tc1 細胞ステロイド反応性 CT, 肺拡散能アストグラフ, 呼気 NO PEF モニターステロイド抵抗性図 3 喘息との病態と臨床像の相違点 ( 文献 1 より引用 ) 気管支喘息気道の易虚脱性気道過敏性ステロイド反応性合併例好酸球気道過敏性ステロイド反応性図 5 肺の低発育気道過敏性亢進喘息, が相互の発症因子である喘息図 4 喘息,, 両者の合併の概念図ライン委員会 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease:GOLD) が共同で asthma overlap syndrome(acos) を提唱した 9).ACOS は喘息およびのそれぞれの特徴を併せもった, 持続性の気流制限で特徴づけられる 8,9). 4.ACOあるいはACOSの診断 ACO(ACOS) は, 喘息とを合わせた症状を示す. 例えば喘息にを合併すれば気道の非可逆的な部分, つまり固定性の閉塞性障害が認められ, さらに気腫化による肺拡散能障害から低酸素血症を来たしやすい. 患者に喘息が合併した場合は, 通常で認められる労作時の息切れに加え, 夜間から早朝での喘鳴や息切れが出現する. 臨床上重要なことは, 中高年者で喘息あるいはどちらかと診断している場合に, 必ずもう一方の疾患の合併を念頭に置くこと, 疑うことが重要と考えられる. 高齢者喘息患者で治療によって閉塞性障害が解除されない場合は,CT 検査によって気腫化の有無を検討する. 患者の場合は, 朝方の呼吸困難の存在の聴取やハウスダスト, ダニに対するIgE 検査が喘息の合併診断に有用である 10). 可能であれば, 前述した呼気 NO 濃度や喀痰中好酸球測定といった気道炎症のパターンを調べるべきである 11). 1818

5 5.ACOSの治療まず喘息にが合併している場合は, 吸入ステロイドをあまり増量せずに気管支拡張薬 ( 長時間作用性抗コリン薬など ) の追加を行うのが効果的である.に喘息が合併している場合は, 閉塞性障害が軽度であっても長時間作用性気管支拡張薬に吸入ステロイド薬を追加する. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 一ノ瀬正和 ; 講演料 ( アストラゼネカ, グラクソスミスクライン, 日本ベーリンガーインゲルハイム, ノバルティスファーマ ) 文献 1 ) 一ノ瀬正和 : と喘息の合併, のすべて. 永井厚志, 一ノ瀬正和編. 文光堂,2008, ) Barnes PJ : Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol 8 : , ) Fabbri LM, et al : Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 167 : , ) 一ノ瀬正和 : 慢性閉塞性肺疾患, 内科学. 第 10 版. 矢崎義雄編. 朝倉書店, ) Paredi P, et al. Analysis of expired air for oxidation products. Am J Respir Crit Care Med 166 : s31 s37, ) Ichinose M, et al : Increase in reactive nitrogen species production in chronic obstructive pulmonary disease airways. Am J Respir Crit Care Med 162 : , ) Ichinose M, et al : Baseline airway hyperresponsiveness and its reversible component : role of airway inflammation and airway calibre. Eur Respir J 15 : , ) Global Initiative for Asthma : Global strategy for asthma management and prevention. Revised Available at : 9 ) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease. Updated Available at 10) 赤松啓一郎, 一ノ瀬正和 : 慢性閉塞性肺疾患 () の気管支喘息合併症例を見逃さないように.Medical Practice 23 : , )Tamada T, et al : Biomarker-based detection of asthma- overlap syndrome in populations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 10 : ,

日本内科学会雑誌第105巻第6号

日本内科学会雑誌第105巻第6号気管支喘息の新しい診断ツール : 呼気一酸化窒素濃度測定要旨喘息の病像は多様であるが, 気道の慢性炎症は一貫した特徴である. 呼気一酸化窒素濃度は, 気道の好酸球性炎症を捕捉するバイオマーカーである. 喘息を疑わせる呼吸器症状に加え, 気道炎症の存在は喘息の診断を支持する. 本稿では, 気道における一酸化窒素 (nitric oxide:no) の産生機序, 呼気 NO 濃度測定の方法と留意点,