臨床試験におけるエンドポイントの決め方・考え方

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1 臨床試験におけるエンドポイントの決め方 考え方 医薬品医療機器総合機構飛田英祐 第 3 回 CJLSG/ 第 2 回 TCP 臨床研究教育セミナー

2 Q and A Q1: 何をエンドポイント ( 評価項目 ) にしたら良い? A1: 試験の目的 試験デザイン 比較方法 目標症例数など実施計画の中心に密接に関連するため その疾患領域で既に確立している 先行研究や公表文献で使用されている項目 臨床研究の目的が最も適切に反映される項目 統計学的な多重性の問題を避けるため 1 つに絞る

3 Q and A Q2: 新しい ( 未確立の ) エンドポイントを利用するには? A2: そのエンドポイントが 関心のある疾患および治療の特性を明確に示すことができるのか? エンドポイントの信頼性や妥当性が示されているか エンドポイントの確認試験 (validation study) バイオマーカーを利用するのであれば その変化と臨床的な症状の変化 ( 改善 ) との関連性

4 臨床研究 / 臨床試験 臨床研究 / 臨床試験の目的 疾病の予防方法 診断方法及び治療方法の改善 疾病原因 病態の理解 患者の生活の質の向上 予防 診断 治療方法等の有効性 / 安全性を調べる 臨床研究 / 試験の基本は比較 対照群 ( 既存の実薬 プラセボ 低用量等 ) との比較 投与 ( 介入 ) 前後での比較 ある患者集団に対して 対照群と比べて何を根拠に有効 / 安全であると言うのか?

5 評価項目 ( エンドポイント ) 評価項目 ( 評価変数 エンドポイント アウトカム ) 臨床試験の目的に対して 臨床的に最も適切で説得力のある証拠を与える指標 / 項目 同じ状態 症状であれば誰でも正しく同じように測定 できる 指標であることが必須条件 主要評価項目 (Primary Endpoint) 試験の主要な目的に直結した評価項目 通常は一つに絞って設定 副次評価項目 (Secondary Endpoint) 主要評価項目を支持する補足的な項目 統計学的な問題 ( 検定の多重性 ) 主要評価項目とは異なる視点から有効性を評価する項目 ( 副次的な目的に関連した項目 )

6 主要評価項目と副次評価項目 ( 一例 ) 対象疾患主要評価項目副次評価項目 心筋梗塞後 心血管イベント発現率 不安定狭心症を含むイベント 2 型糖尿病 新規発生 安全性 骨粗鬆症新規椎体骨折の発生率骨密度 骨代謝マーカー 安全性 糖尿病 関節リウマチ がん領域 大うつ病性障害 高血圧症 HbA1c 変化量 ACR20% 改善率 OS(PFS) MADRS 合計スコア変化量 トラフ時坐位収縮期及び拡張期血圧の下降度 食後 / 空腹時血糖値 血清インスリン値 グリコアルブミン値 安全性 ACR DAS28 HAQ-DI 関節びらんスコア QOL 安全性 PFS(OS) 奏効率 QOL 用量制限毒性 最大耐用量 安全性 MADRS 反応 / 寛解率 (50% 減 / 10 点 ) HAM-D17 CGI-I 安全性血圧 降圧有効率 血圧コントロール率 安全性

7 主要評価項目と副次評価項目 ( 一例 ) 対象疾患主要評価項目副次評価項目 市中肺炎 慢性閉塞性肺疾患 特発性肺線維症 気管支喘息 インフルエンザ C 型慢性肝炎 臨床効果 ( 終了 / 中止時 ) ( 日本化学療法学会の効果判定基準 ) 死亡 ( トラフ FEV 1.0 ) FVC 朝の PEF 変化量 ( 年間喘息増悪率 ) 症状消失までの期間 投与 24w 後の HCV RNA 陰性化 (SVR24) 臨床効果 ( 評価者 時点 ) 陰性化率 菌消失率 安全性 FEV 1.0 循環器イベント COPD 増悪 QOL TDI focal score 安全性 SGRQ 総スコア 初回急性増悪までの時間 生存率 DLCO SpO 2 安全性朝のPEF FEV 1.0 FVC ACQ 主観的有効性評価 安全性症状スコア 平熱に回復するまでの時間 ウイルス力価 関連合併症の発現 安全性血清 HCV RNA 量 ウイルス耐性 陰性化 ウイルス消失 (PVR EVR 等 ) 安全性

8 何を評価項目にする? 臨床研究 / 臨床試験の目的に直結した指標 同じ疾患領域で一般的に認められている基準 先行研究や公表論文で使用された実績がある 信頼性 妥当性が確立した評価項目 主要評価項目は 選択基準 / 除外基準により選択された患者集団に対して 臨床的に適切で重要な治療上の利益に関する妥当で信頼のおける項目であることが十分に証拠づけられているべき 主 / 副次評価項目は その評価項目及び設定した理由を治験実施計画書に事前に明記すること

9 評価項目の妥当性と信頼性 妥当性 : 疾患の状態を正しく測定しているか 信頼性 : 同じ状態を別の評価者あるいは 繰り返し測定しても同じ評価が得られるか ( 一致性 再現性 ) 評価項目の妥当性 / 信頼性を確認する試験 評価者間での評価を統一するためのトレーニング / 講習会 海外で作成された評価項目の利用 翻訳 言語 文化間の違いによる影響の確認

10 真のエンドポイントと代替えエンドポイント 真のエンドポイント (True endpoint) 本来の治療目的に直結した評価項目 ( 臨床イベント ) 例 : 死亡 心血管系イベント 治癒 QOL など 代替えエンドポイント (Surrogate endpoint) 真のエンドポイントによる直接的観察が困難な場合に 代わりに用いられる評価項目 真のエンドポイントと相関があると信じられており 治療差を検出するのに簡便であるので用いられる 例 :HbA1c 骨密度 血圧 腫瘍縮小効果など (Meinert CL, 1986)

11 例 : 糖尿病におけるエンドポイント 真のエンドポイント ( 治療目標 ) 細小血管合併症および動脈硬化性疾患 ( 虚血性心疾患 脳血管障害 閉塞性動脈硬化症 ) の発症 進展を阻止し 健康な人と変わらない日常生活の質 (QOL) を維持し 健康な人と変わらない寿命を確保すること 糖尿病治療ガイド 2010 代替えエンドポイント 上記のリスクが 2 型糖尿病患者で高まること 発症 進展阻止には血糖コントロールが重要 主要評価項目 :HbA1c 副次評価項目 : 血糖値 Kumamoto Study, UKPDS, DCCT, ACCORD etc.

12 代替えエンドポイントの条件 比較的簡便かつ短期間で評価 / 観察することが可能 その疾患領域で認知されている 十分な臨床的意義と真のエンドポイントの予測可能性 代替えエンドポイントと真のエンドポイントの関連性 代替えエンドポイントに対する効果と臨床的効果との対応 疾患 Surrogate True Surrogate 疾患 True

13 代替えエンドポイントの条件 比較的簡便かつ短期間で評価 / 観察することが可能 その疾患領域で認知されている 十分な臨床的意義と真のエンドポイントの予測可能性 代替えエンドポイントと真のエンドポイントの関連性 代替えエンドポイントに対する効果と臨床的効果との対応 疾患 Surrogate True Surrogate 1 Surrogate 3 疾患 Surrogate Surrogate 2 Surrogate 4 True 疾患 True

14 代替えと真のエンドポイントの関係性 代替えエンドポイントでは有効だったが 真のエンドポイントでは臨床的有効性が示せなかった例 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST) 心室性期外収縮の抑制効果はあるが 予後が改善することが なかったばかりか死亡率が逆に増加 代替えエンドポイントには影響がなかったにも関わらず 臨床的な有効性が示された例 The International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group Phagocytes function では有意差が認められなかったが 重篤な感 染症罹患のリスクは抑制 バイオマーカー 臨床検査値の利用は?

15 その他の真の / 代替えエンドポイント 疾患領域真のエンドポイント代替えエンドポイント がん領域死亡 (QOL) 腫瘍縮小効果 QOL 骨粗鬆症骨折骨密度 HIV 死亡 CD4 リンパ球数 緑内障視野狭窄眼圧 高脂血症動脈硬化の進展血中コレステロール うつ病 リウマチ 抑うつ症状の改善による精神的 社会的な QOL 関節炎による疼痛の軽減 関節破壊の防止 QOL HAM-D MADRAS アメリカリウマチ学会 (ACR) コアセット 糖尿病糖尿病性合併症の発症 QOL HbA1c 血糖値 循環器系疾患 心疾患 脳血管障害 / 心不全の発症 血中コレステロール値 血圧値

16 評価項目のデータの種類 目的連続変数 2 値データ生存時間 例 分布の記述 要約統計量 検定 検定 ( 調整 ) HbA1c 血圧 MADRS ACR20 に至った FVC FEVなど割合 ( 有効率 ) など ヒストグラム 箱ヒゲ図 散布図 ヒストグラム 分割表 平均値 中央値 分散 頻度 一致度 SD SE パーセント点 相関係数相関係数 t 検定 分散分析 Wilcoxon 検定 共分散分析 χ2 検定 Fisher 正確検定 Mantel-Haenszel 検定 logistic 回帰分析 OS PFS に至った期間など 生存曲線 Kaplan-Meier 法 年生存割合 中央生存期間 log-rank 検定 層別 log-rank 検定 Cox 比例ハザードモデル

17 評価項目と評価時点

18 設定上の注意 評価時点も事前に決めておく必要がある ( 評価時点を含めた主 / 副次評価項目を設定すべき ) あいまいな評価項目の例 死亡 ある時点における死亡 ( 生存 ) 割合の比較 特定の期間における生存時間全体の比較 繰り返し起こるイベント ( 喘息発作 低血糖症など ) 一定期間に1 度でも発現した被験者の割合の比較 初発までの期間 単位期間あたりのイベント件数

19 様々な評価項目 _ 合成変数 合成変数 複数の側面から臨床的な測定値を合成 ( 合計 ) して 1 つの評価項目とする 例 ) 信頼性 妥当性が確認されていることが重要 関節リウマチ パーキンソン病 QOL ACR コアセット UPDRS 身体機能 日常役割機能 社会的機能 etc. 圧痛関節数 腫脹関節数 疼痛 活動性 身体機能 etc. 精神機能 行動 気分 日常生活動作 運動能力 etc. うつ病 HAMD MADRAS 抑うつ気分 罪悪感 自殺 睡眠 etc. 認知症 MMSE ADAS-cog. 見当識 記憶 言語機能 構成能力 etc.

20 様々な評価項目 _ 複合エンドポイント 複合エンドポイント (Composite Endpoint ) 多種類のイベントを評価して 1 つの有効性に関するイベ ントとして扱う 1 種類のイベントだけでは発生件数が少ない場合 膨大な被験者を長期間追跡しなければならない 複数のイベント ( 死亡 非致死的な心筋梗塞 非致死的な脳出血など ) のうち最初に観察されたものをイベントと定義することで 必要な対象者数を減らすことができる治療の心血管系イベント全体への効果を調べられる重要な評価項目を無理に1つ選ばなくてもよい検定の多重性を回避できる といった利点がある

21 様々な評価項目 _ 複合エンドポイント 例 ) 経皮的冠動脈形成術が適応される急性冠症候群に対する 抗血小板薬の効果 主要評価項目 : 有効性イベント発現率 定義 :1 全ての死亡 2 急性心筋梗塞 3 血行再建術の施行 中等度 軽度の評価項目でイベントが発生する割合が高く 致死的 重篤な評価項目で低くなる傾向 複合エンドポイントによる結果は 中等度や軽度の評価項目 に重きがおかれているものだと思って解釈すべき 結果の報告 : 複合エンドポイントを構成するすべての評価項目 について報告することで 複合エンドポイントでの適切な解釈 が可能

22 様々な評価項目 _ 複数の評価項目 複数の主要評価項目 (Multiple Endpoint) 同一試験で いろいろな角度 観点から評価する目的 複数ある評価項目から主要評価項目を絞り込めない 検証的試験では 解釈 評価が複雑になるため 事前に取り決めを定めておく必要がある 例 ) アレルギー性鼻炎の場合 3 大症状 くしゃみ 鼻水 鼻閉 について対照薬群と 被験薬群を比較する 3 つの評価項目のうち 1 つの症状? 2 つ? 3 つ全てで効果がある ことを示すのか? 治療薬の特性から最も効果が期待できる 1 つで優ることを必須条件 として 他の 2 つは劣らないことを示す?

23 様々な評価項目 _ 複数の評価項目 検証的試験で複数の主要評価項目を利用する場合の問題 解釈 評価の複雑化 対策 統計学的な検定の多重性 主要評価項目を 1 つに絞る ( 再検討の上 ) 臨床的に意味のあると考えられる総合指標を作る ( 合成変数 複合エンドポイント ) 信頼性と妥当性の要確認 評価項目を重要度の順に順序をつける 多重性を調整する統計手法の利用 Bonferroni 法 Dunnett 法 Tukey 法 Holm 法 Hochberg 法 など

24 様々な評価項目 _ カテゴリ化した評価項目 順序カテゴリの評価尺度 総合評価 : 著名改善 改善 不変 悪化 著名悪化など 順序変数によるカテゴリ化 基準値を達成したか否か : 例 )HbA1c が 6.5 % 以下を有効 連続データのカテゴリ化 カテゴリ化が臨床的意味を明確に示している場合に有用 事後的にカテゴリ化の基準を定めるとバイアスが生じる 一般的に情報量の損失になり 結果として検出力が低下

25 主要評価項目と目標症例数 検証的試験における目標症例数は 臨床試験の目的 試験デザイン 比較対照 対象患者集団 統計的仮説検定 主要評価項目 過去の臨床研究 文献情報等から実施する臨床試験で 主要評価項目における効果の推定 ( 見積もり ) に基づき設定される 如何に適切な主要評価項目を設定するかが 検証的試験 の成功に大きく影響する

26 観察研究では 観察研究における目標症例数は 研究の目的研究のデザインと指標 ケースコントロール研究 ( ケースのコントロールに対する暴露のオッズ比 ) コホート研究 ( 暴露群の非暴露群に対する相対リスク ) 過去の臨床研究 文献情報等から推定 ( 見積もり ) オッズ比 / 相対リスク コントロールの暴露割合 / 被暴露群のイベント発生割合 に基づき設定される

27 臨床研究 ( 試験 ) の情報提供 臨床研究 ( 試験 ) 計画時の参考になる貴重な資材 公表論文 :PubMed 医中誌など 統計学的には公表バイアス ( ポジティブな結果は公表され ネガティブな結果が公表されにくい ) の問題 先行研究 企業主体の治験の情報 ClinicalTrial.gov WHO PrimaryRegistry 臨床研究 ( 試験 ) 情報検索ポータルサイト 試験結果を含めた情報 PMDA FDA EMA など 上手く活用して日本初のエビデンスを!

28 臨床研究 ( 試験 ) 情報検索ポータルサイト

29 PMDA_www.info.pmda.go.jp 医療用医薬品 一般用医薬品 医薬部外品等の承認審査情報 ( 企業作成の申請資料 PMDA の審査報告書 )

30 参考図書 これからの臨床試験 (1999) 椿広計 藤田利治 佐藤俊哉編 朝倉書店 学会 論文発表のための統計学 (1999) 浜田知久馬著 真興交易医書出版部 臨床研究デザイン (1996); 折笠秀樹著 真興交易医書出版部統計学のセンス (1998); 丹後俊郎著 朝倉書店無作為化比較試験 (2003); 丹後俊郎著 朝倉書店 新版 医学への統計学 (1993) 古川俊之監修 丹後俊郎著 朝倉書店 臨床試験ハンドブック (2006); 丹後俊郎 上坂浩之編 朝倉書店医学統計学の事典 (2010); 丹後俊郎 小西貞則編 朝倉書店