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- きみのしん いしなみ
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1 YAKUGAKU ZASSHI 126, (2006) 2006 The Pharmaceutical Society of Japan 217 ラットのフェニレフリン誘発尿道内圧上昇及び血圧に対するシロドシン (KMD-3213) の作用 下部尿路選択性の検討 立道聡, 小林久美, 丸山格, 小林護, 山崎芳伸, 柴田信男 Regular Articles EŠects of Silodosin (KMD-3213) on Phenylephrine-induced Increase in Intraurethral Pressure and Blood Pressure in Rats Study of the Selectivity for Lower Urinary Tract Satoshi TATEMICHI, Kumi KOBAYASHI, ItaruMARUYAMA, MamoruKOBAYASHI, Yoshinobu YAMAZAKI, and Nobuo SHIBATA Pharmacology Research Laboratory, R&D, Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Kashiwabara, Hotaka, Azumino City , Japan (Received September 26, 2005; Accepted November 14, 2005) The ešects of silodosin, an a 1A -adrenoceptor (AR) antagonist, and of other a 1 -AR antagonists on the phenylephrine (PE)-induced increase in intraurethral pressure (IUP) andonbloodpressure(bp) were studied in anesthetized rats. The drugs were administered intravenously (i.v. study) or intraduodenally (i.d. study). IUPandBP were measured via catheters inserted into the prostatic urethra and common carotid artery, respectively. In the i.v. study, drugs were administered every 30 min for ešects on BP, and 5 min before each PE-injection (30 mg/kg, every 60 min) with stepwise increases in dose for ešects on IUP. In the i.d. study, one dose of drug was administered per rat, then IUP and BP were observed for 4 h [IUP being measured time-dependently following PE-injection (30 mg/kg)], and IUP and BP were expressed as a percentage of the values without any drugs. ID 50 for IUP and ED 15 for BP were calculated, and uroselectivity was determined as ED 15 /ID 50 for each drug. All drugs both inhibited the IUP increase and lowered BP, each ešect being dose-dependent. The order of uroselectivities was silodosin (11.7)>tamuslosin (2.24)>naftopidil (0.133) in the i.v. study, and silodosin (26.0)>tamuslosin (3.82)>naftopidil (1.39) in the i.d. study. Selectivity for the lower urinary tract (LUT) was higher for silodosin than for tamsulosin (a 1A /a 1D -AR), naftopidil(a 1D -AR), or prazosin (non-selective a 1 -AR). These results suggested that an a 1A -AR selective antagonist like silodosin might be ešective in the LUT without causing hypotension. Key words silodosin (KMD-3213); lower urinary tract selectivity; rat 緒 前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療に a 1 - アドレナリン受容体 (AR) 遮断薬が第一選択薬として繁用されている. しかし, 降圧薬として開発された a 1 -AR 遮断薬である塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシンなどもまた本疾患の治療薬としての適応を有するものの, 循環器系への副作用を回避することができなかった. 現在, 塩酸タムスロシン (a 1A /a 1D -AR 遮断薬 ) やナフトピジル (a 1D -AR 遮断薬 ) といった, 下部尿路に対する特異性の比較的高い薬物を用いているが, 依然として血圧低下作用との十分な乖離が認められず, 本疾患治療に最大限の効果を得る キッセイ薬品工業株式会社開発研究部薬理研究所 satoshi_tatemichi@pharm.kissei.co.jp 言 まで増量できないのが現状である. この問題を解決すべく, われわれは,a 1A -AR に選択性のある化合物の開発に着手し, シロドシン ( 開発コード名 : KMD-3213) を創製した. 本試験では,a 1 -AR 刺激薬である l- 塩酸フェニレフリン誘発による前立腺部の尿道内圧上昇及び全身平均血圧に対するシロドシンの作用を静脈内投与及び十二指腸内投与により検討した. さらに, その下部尿路選択性を評価するとともに, 他の a 1 -AR 遮断薬である塩酸タムスロシン, ナフトピジル及び塩酸プラゾシンのそれらと比較した. 実験材料及び方法 1. 実験動物実験には Sprague Dawley (SD) 系雄性ラット (9 11 週齡, 体重 : g,
2 218 Vol. 126 (2006) 日本エスエルシー株式会社, 浜松 ) を使用した. 恒温 (20 26 C), 恒湿 (35 65%),12 時間の照明サイクルの環境下で飼育した. なお, 本実験は, キッセイ薬品工業 株動物実験倫理委員会の許可を得て, 文部科学省策定の動物実験ガイドライン (141 巻,1987 年 ) に準拠して実施した. 2. 使用薬物実験に使用した薬物は, シロドシン ((-)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2-[2- ( 2,2,2-tri uoroethoxy ) phenoxy ] ethyl } amino ) propyl]-2,3-dihydro-1h-indole-7-carboxamide), シロドシンの二臭化水素酸塩, 塩酸タムスロシン ((-)-(R )-5-[2-[[2-(o-ethoxyphenoxy)ethyl]amino ] propyl ] -2-methoxybenzenesulfonamidehydrochloride), ナフトピジル ((±)-1-[4-(2-methoxyphenyl ) piperazinyl ] -3- ( 1-naphthyloxy ) propan-2- ol)( 以上, キッセイ薬品工業株式会社, 松本 ), 塩酸プラゾシン (Sigma, USA),l- 塩酸フェニレフリン (phenylephrine, PE ), メチルセルロース (methylcellulose, MC)( 以上, 和光純薬工業株式会社, 大阪 ), ハルトマン液 ( 乳酸リンゲル液 )( 菱山製薬株式会社, 大阪及び小林製薬工業株式会社, 東京 ), ウレタン ( 東京化成工業株式会社, 東京 ), 生理食塩液 ( 大塚製薬工場株式会社, 徳島 ) であった. 静脈内投与試験では, 各薬物を秤量後, シロドシンの二臭化水素酸塩はハルトマン液 ( 乳酸リンゲル液 :NaCl 0.6%; KCl 0.03%; CaCl % 及び乳酸 0.31% (w/v)) に溶解後, 所定の用量に希釈して使用した. 塩酸タムスロシンは生理食塩液にて溶解, 希釈して使用した. ナフトピジルは等量のリン酸二ナトリウム (Na 2 HPO 4 ) を含む 0.1 mol/l のリン酸 (PA) にて溶解し, 蒸留水にて希釈して使用した. 塩酸プラゾシンは蒸留水にて溶解, 希釈して使用した. 十二指腸内投与試験では, シロドシンは 0.5% MC 溶液にて懸濁後, 所定の用量に希釈した. 塩酸タムスロシンも同様に 0.5% MC 溶液にて溶解, 希釈した. ナフトピジルは静脈内投与試験と同様にして調製した.PE は生理食塩液に溶解した. 3. 実験方法 3-1. PE 誘発尿道内圧 (PE 誘発 IUP) 上昇に対する作用ラットを 25% ウレタン (1.5 g/kg, s.c.) で麻酔した. 背位に固定後, 気管にカニューレ ( ポリエチレンチューブ No. 8, ヒビキ ) を挿入 し気道を確保した. 腹部を正中切開し, 尿道に沿って恥骨結合部を切り開いた. 尿道 ( 前立腺より下方 ) を縫合糸で結紮し, 膀胱頂部より生理食塩液を満たしたカニューレ ( ポリエチレンチューブ No. 5, ヒビキ ) を尿道に挿入し, 先端部が前立腺部尿道に位置するように膀胱頸部を結紮固定した. カニューレの他端に接続した圧トランスデューサ (DT-XX, オメダ株式会社 ) を介してひずみ圧力アンプ (1829, 日本 GE マルケットメディカルシステム株式会社 ) に導出して尿道内圧を測定し, ペン書き記録器 ( レクチホリ 8K23, 日本 GE マルケットメディカルシステム株式会社 ) 上に記録した. 尿道内には少量 ( ml) の生理食塩液を注入し, 約 10 cmh 2 O の尿道内圧負荷をかけた. 左右大腿静脈にはそれぞれ薬物及び PE 投与のためにカニューレ (PE-50, ベクトンディッキンソン株式会社 ) を留置した.1 時間に 1 回,PE (30 mg/kg) を右大腿静脈からシリンジポンプ (KdScientiˆc 精密シリンジポンプ Model 100, 室町機械株式会社 ) により注入 ( 注入速度 :36 ml/h, 注入時間 :100 s/kg) し, 前立腺部の尿道内圧上昇を惹起した. 各薬物又は溶媒を左大腿静脈より尿道内圧上昇反応惹起の 5 分前に単回投与し, 各薬物投与後の PE 誘発 IUP 上昇値を投与前値と比較した. なお, 各薬物は 1 時間毎に用量漸増法にて投与した. 十二指腸内投与試験においては, 約 15 時間絶食したラットをウレタンで麻酔し, 以下, 上記方法に準じて実験を行った. 各薬物又は溶媒注入路として, 胃底部よりカニューレ (PE-50, ベクトンディッキンソン株式会社 ) を十二指腸内に挿入し幽門部を結紮固定した. 各薬物又は溶媒を十二指腸内に単回投与し, 投与 5 分,30 分,1 時間,2 時間,3 時間及び 4 時間後に PE 誘発 IUP 上昇を惹起し, 各薬物又は溶媒投与前の値と比較した 血圧 (BP) 及び心拍数 (HR) に対する作用 BP 測定は,IUP 測定とは別個体にて実施した. ラットを 25% ウレタン (1.5 g/kg, s.c.) で麻酔後, 背位に固定し気管にカニューレ (No. 8, ヒビキ ) を挿入し気道を確保した. 左頸動脈にヘパリン 生理食塩液 (10 20 U/ml) を満たしたカニューレ (No. 5, ヒビキ ) を挿入し, 他端に接続した圧力トランスデューサ (P23XL, Spectra-med) を介してひずみ圧力アンプ (1829, 日本 GE マルケット
3 219 メディカルシステム株式会社 ) に導出し, 収縮期及び拡張期血圧をペン書き記録器 (8K23, 日本 GE マルケットメディカルシステム株式会社 ) 上に記録した.HR は血圧の脈波をタコメータ (1321, 日本 GE マルケットメディカルシステム株式会社 ) に導出し記録した.BP 及び HR が安定したのち, 大腿静脈に挿入したカニューレ (PE-50, ベクトンディッキンソン株式会社 ) より各薬物又は溶媒を 30 分毎に用量漸増法にて単回投与し, 投与後の BP 及び HR を観察した. 十二指腸内投与試験においては, 約 15 時間絶食したラットをウレタンで麻酔し, 以下, 上記方法に準じて実験を行った.BP 及び HR が安定したのち, 各薬物又は溶媒を十二指腸内に単回投与し, 投与 4 時間後まで観察した. 4. データ解析 4-1. PE 誘発 IUP 上昇に対する作用静脈内投与試験においては, 薬物投与前の PE 誘発 IUP 上昇値を 100% として, 各薬物投与後の値をそれぞれ百分率で表し, 各群の平均値を時間に対してプロットした. さらに,50% を挟む 2 点の用量反応直線から ID 50 値 (IUP 上昇を 50% 抑制する薬物の投与用量 ) を求めた. 十二指腸内投与試験においても薬物投与前の PE 誘発 IUP 上昇値を 100% として, 投与 5 分,30 分,1 時間,2 時間,3 時間及び 4 時間後の値をそれぞれ百分率で表し, 各群の平均値を時間に対してプロットした. さらに, 薬物投与 5 分, 30 分,1 時間,2 時間,3 時間及び 4 時間後の中で, 最も低下した IUP を採取したのち, 直線回帰を行い,ID 50 値を求めた BP 及び HR に対する作用静脈内投与試験においては, 薬物投与後 30 分間で最も低下した平均血圧 (MBP) 及び最も変化した HR を測定した. なお,MBP は次式 :[ 拡張期血圧 ]+[ 脈圧 ( 収縮期血圧 - 拡張期血圧 )/3] を用いて算出した. 薬物投与前値を 100% として, 投与後の値をそれぞれ百分率で表し, 各群の平均値を時間に対してプロットした. さらに,15% を挟む 2 点の用量 作用直線から ED 15 値 (MBP を 15% 低下させる薬物の投与用量 ) を求めた. 十二指腸内投与試験では, 薬物投与前及び投与 5 分,30 分,1 時間,2 時間,3 時間及び 4 時間後の収縮期血圧及び拡張期血圧を測定後,MBP を算出し, 薬物投与前値を 100% として, 投与後の値をそれぞれ百分率で表し, 各群の平 均値を時間に対してプロットした. さらに, 各薬物投与後 4 時間の中で最も低下した MBP 及び最も変化した HR を採取した. なお,MBP は, 最も低下した値を採取したのち, 直線回帰を行い,ED 15 値を求めた. 求めた ID 50 及び ED 15 より, 各薬物の下部尿路選択性 (ED 15 /ID 50 ) を算出した. 5. 統計処理各データは採取ポイント毎に平均値 ± 標準誤差で表記した. なお, 十二指腸内投与試験においては,SAS システム及びその連動パッケージ :SAS 前臨床パッケージ Version 5.0 (SAS Institute Japan) を用いて検定を実施した. すなわち, 各薬物の各用量投与後 4 時間以内で最も低下した PE 誘発 IUP 上昇及び MBP の投与前値に対する変化率について, 溶媒と各薬物投与群間で Bartlett 検定により等分散性の検定を行い, 等分散であった場合は Dunnett 検定を, 不等分散であった場合はノンパラメトリック Dunnett 検定を行い溶媒と各薬物投与群間の差を検定した. 両側 p<0.05 をもって有意差有りとした. 結果 1. 静脈内投与シロドシン, 塩酸タムスロシン, ナフトピジル及び塩酸プラゾシン静脈内投与時の PE 誘発 IUP 上昇抑制作用及び MBP 低下作用の用量反応曲線を Fig. 1 に示す. 使用したすべての薬物は用量依存的に PE 誘発 IUP 上昇を抑制し, MBP を低下させた. シロドシンは PE 誘発 IUP 上昇に対して, より強力な抑制作用を示した. 一方, 塩酸タムスロシンは PE 誘発 IUP 上昇及び MBP に対してほぼ同等の抑制及び低下作用を示し, ナフトピジル及び塩酸プラゾシンは, シロドシンとは対照的に MBP に対してより強力な低下作用を示した. また,HR に対して, ナフトピジルは 1000 及び 3000 mg/kg 投与群において約 10% の低下作用を示したが, 他の薬物はほとんど作用を示さなかった ( 図には示さず ). PE 誘発 IUP 上昇抑制作用の ID 50 値 (mg/kg), MBP 低下作用の ED 15 値 (mg/kg), 及び下部尿路選択性を Table 1 に示す.PE 誘発 IUP 上昇抑制作用の効力順位は塩酸タムスロシン>シロドシン> 塩酸プラゾシン>ナフトピジルであった. 一方, MBP 低下作用の効力順位は塩酸プラゾシン> 塩酸タムスロシン>シロドシン>ナフトピジルであっ
4 220 Vol. 126 (2006) Fig. 1. EŠects of Silodosin, Tamsulosin, Naftopidil and Prazosin on Phenylephrine-induced Increase in Intraurethral Pressure (IUP) andmeanbloodpressure(mbp) in Rats Each point represents the mean±s.e. of 4 5 animals.i.v.: intravenous injection. Each drug was intravenously injected at 5 min before injection of phenylephrine (30 mg/kg, i.v.). : IUP, the mean value of phenylephrine-induced increase in IUP before administration of each drug was assumed to be 100%. : MBP, the mean value of MBP before administration of each drug was assumed to be 100%. Table 1. ID 50 Value, ED 15 Value and Uroselectivity of Silodosin, Tamsulosin, Naftopidil and Prazosin after i.v. Administration in the Anesthetized Rat Drug IUP MBP Uroselectivity ID 50 (mg/kg) ED 15 (mg/kg) (ED 15 /ID 50 ) Silodosin Tamsulosin Naftopidil Prazosin The ID 50 or ED 15 value in the Table presents that obtained from 5 animals. MBP: mean blood pressure. た. シロドシンの下部尿路選択性は 11.7 と本試験に用いた薬物の中で最も高値を示し, 以下, 塩酸タムスロシン (2.24), 塩酸プラゾシン (0.196), ナフトピジル (0.133) の順であった. 2. 十二指腸内投与シロドシン, 塩酸タムスロシン及びナフトピジルの十二指腸内投与による PE 誘発 IUP 上昇及び MBP に対する作用をそれぞれ,Figs. 2 及び 3 に示す. 各薬物は投与直後から 用量依存的に PE 誘発 IUP 上昇を抑制し,MBP を低下させた.50% 以上の PE 誘発 IUP 上昇抑制作用で比較すると, シロドシンは 30 mg/kg 以上の用量で抑制作用を示し, その作用は投与 4 時間後まで持続した. 塩酸タムスロシンは 10 mg/kg 以上の用量においてシロドシンと同様の抑制作用を示した. ナフトピジルは mg/kg 投与群のみ投与 4 時間後まで抑制作用が持続した. シロドシン, 塩酸タムスロシン及びナフトピジルの MBP を 15% 以上低下させる用量はそれぞれ, 300, 30 及び 3000 mg/kg 以上であった. また, シロドシン 3000 mg/kg 投与群, 塩酸タムスロシン 300 mg/kg 投与群及びナフトピジル mg/kg 投与群において,HR は対照群のそれと比較して約 10 15% の低下作用を示した ( 図には示さず ). 各薬物投与群と投与 4 時間後までに得られた PE 誘発 IUP 上昇抑制作用及び MBP 低下作用の最大変化率の関係を Fig. 4 に示す. シロドシンの PE 誘発 IUP 上昇抑制作用を示す用量と MBP 低下作用
5 221 Fig. 2. EŠects of i.d. Dosed of Silodosin, Tamsulosin and Naftopidil on Phenylephrine-induced Increase in IUP in Rats (Time Course) Each point represents the mean±s.e. of 6 animals. IUP: intraurethral pressure. を示す用量には乖離が認められ,PE 誘発 IUP 上昇を 80% 以上抑制する用量 (100 mg/kg) では MBP は対照群と比較して有意な変化は認められなかったが, 塩酸タムスロシン及びナフトピジルでは作用を示す用量が重複しており,PE 誘発 IUP 上昇を 80 % 以上抑制する用量 ( 塩酸タムスロシン及びナフトピジルそれぞれ 30 及び mg/kg) では MBP が Fig. 3. EŠects of i.d. Dosed of Silodosin, Tamsulosin and Naftopidil on MBP in Rats (Time Course) Each point represents the mean±s.e. of 5 6 animals.mbp:mean blood pressure. 有意に低下した. 十二指腸内投与時の ID 50 値 (mg/kg),ed 15 値 (mg/kg) 及び下部尿路選択性を Table 2 に示す. PE 誘発 IUP 上昇抑制作用及び MBP 低下作用の効力順位は, 静脈内投与時と同様に, 塩酸タムスロシン>シロドシン>ナフトピジルであった. また, 十二指腸内投与においてもシロドシンが最も高い下部尿路選択性を示し (26.0), 以下, 塩酸タムスロシン (3.82), ナフトピジル (1.39) の順であった.
6 222 Vol. 126 (2006) Fig. 4. EŠects of Silodosin, Tamsulosin and Naftopidil on Phenylephrine-induced Increase in IUP and MBP in Rats (Dosageresponse Relations) Each point represents the mean±s.e. of 5 6 animals.i.d.: intraduodenal administration. Each column represents the maximum responses observed during the 4-h period after drug administration. : p<0.05: Signiˆcantly dišerent from the control group (Dunnett's multiple comparison test). Table 2. ID 50 Value, ED 15 Value and Uroselectivity of Silodosin, Tamsulosin and Naftopidil after i.d. Administration in the Anesthetized Rat Drug IUP MBP Uroselectivity ID 50 (mg/kg) ED 15 (mg/kg) (ED 15 /ID 50 ) Silodosin Tamsulosin Naftopidil The ID 50 or ED 15 value in the Table presents that obtained from 5 6 animals. MBP: mean blood pressure. なお, 本投与法におけるナフトピジルの下部尿路選択性は, 静脈内投与時のそれとは相反する結果であった. 考察ラットの前立腺はヒトと同様に a 1A -AR が優位であり, 1 3) PE は a 1A -AR を介して前立腺を収縮させることから, 下部尿路に作用する薬物の評価系として適している. シロドシンは in vitro 試験におい
7 223 て, 極めて高い a 1A -AR 選択性及び親和性を有することが報告されている. 4) 今回, シロドシンの PE 誘発 IUP 上昇及び MBP に対する作用を in vivo 試験により評価し, その下部尿路選択性を既存の a 1 -AR 遮断薬のそれと比較した. シロドシンは, 静脈内及び十二指腸内投与のいずれの投与方法においても,PE 誘発 IUP 上昇抑制作用が降圧作用に比較してより強力であり, 高い下部尿路選択性を示した. このことは,Yamada ら 5) の ex vivo におけるラットを用いた受容体結合試験において, シロドシンが前立腺特異性に優れていること,[ 3 H]- シロドシンの前立腺特異的結合量が [ 3 H] - 塩酸プラゾシンのそれより多く, 大動脈では逆に少なかったという報告と一致している. 本試験によって得られた各 a 1 -AR 遮断薬の下部尿路選択性は, いずれも前項の Tatemichi らの報告 4) で得られた a 1A -AR 選択性及び臓器特異性に比較して低値を示した. 一般的に,in vitro 試験で得られた選択性が in vivo 試験において反映されない例が数多く報告されている. 塩酸タムスロシンは in vitro 試験で先に報告したように, 4) a 1A -AR 選択性 (a 1A -/a 1B - 比 : 約 10 倍 ) を有していたが, 本試験において下部尿路選択性がほとんど認められなかったことから, 生体位試験において 10 倍以上の下部尿路選択性を示すには, 少なくとも in vivo 試験における a 1A -AR 選択性を 100 倍以上保持する必要があることが示唆された. 下部尿路選択性に関して, シロドシン, 塩酸タムスロシン及び塩酸プラゾシン 6) では投与方法による差が認められなかったが, ナフトピジルのそれは相反していた. この理由として, 同薬物投与後の血中動態や組織移行率などが影響していると考えられる. 臨床における前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療において,a 1 -AR 遮断薬の有害事象に起立性低血圧がある. 7) Cavalli ら 8) は a 1B -AR 遺伝子欠損マウスにおいて,PE 誘発の血圧上昇が正常マウスのそれに比較して抑制されたことから, 血圧調節に関与している主な a 1 -AR サブタイプは a 1B -AR であることを結論した. したがって, 起立性低血圧に a 1B -AR の関与が推察される. 実際, シロドシンは塩酸タムスロシン及び塩酸プラゾシンに比較して, 起立性血 圧反射抑制作用が弱いことが報告されている. 9) 本試験結果もまた,a 1A -AR に極めて選択性の高いシロドシンが最も高い下部尿路選択性を有しており, 薬効を示す用量では血圧低下作用が他剤に比較して弱いことを示した. 以上より, シロドシンは生体位動物実験においても, 高度な下部尿路選択性を示し, 血圧低下の副作用発現をほとんど認めなかったことから, 前立腺肥大症に伴う排尿困難症の有用かつ有効な治療薬となり得ることが示唆された. 謝辞本研究の実施にあたり, ご助言を賜りましたキッセイ薬品工業株式会社秋山克良博士に深く感謝致します. REFERENCES 1) Yazawa H., Honda K., Jpn. J. Pharmacol., 62, (1993). 2) Price D. T., Schwinn D. A., Lomasney J. W., Allen L. F., Caron M. G., Lefkowitz R. J., J. Urol., 150, (1993). 3) MarshallI.,BurtR.P.,ChappleC.R.,Br. J. Pharmacol., 115, (1995). 4) Tatemichi S., Kobayashi K., Maezawa A., Kobayashi M., Yamazaki Y., Shibata N., Yakugaku Zasshi, 126, (2006). 5) Yamada S., Ohkura T., Kimura R., Kawabe K., Life Sci., 62, (1998). 6) Akiyama K., Hora M., Tatemichi S., Masuda N., Nakamura S., Yamagishi R., Kitazawa M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 291, (1999). 7) AUA Practice Guidelines Committee, J. Urol., 170, (2003). 8) Cavalli A., Lattion A. L., Hummler E., Nenniger M., Pedrazzini T., Aubert J. F., Michel M. C., Yang M., Lembo G., Vecchione C., Mostardini M., Schmidt A., Beermann F., Cotecchia S., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 94, (1997). 9) Akiyama K., Hora M., Yamagishi R., Kitazawa M., Jpn. J. Pharmacol., 90, (2002).
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LECTURES とを強く示唆する 唆する B Cry 遺伝子欠損マウス Cry1 / Cry2 / マウ VI α-アドレナリン性血管収縮の日内リズムと圧 反射ゲイン A Calponin ス Cry はサーカディアンリズムに不可欠な遺伝子 / マウス で あ る こ と が 広 く 知 ら れ て お り 16, 17 これまでの話で calponin / マウスのように Cry1 /
ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにロペラミド塩酸塩は 腸管に選択的に作用して 腸管蠕動運動を抑制し また腸管内の水分 電解質の分泌を抑制して吸収を促進することにより下痢症に効果を示す止瀉剤である ロペミン カプセル
ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにロペラミド塩酸塩は 腸管に選択的に作用して 腸管蠕動運動を抑制し また腸管内の水分 電解質の分泌を抑制して吸収を促進することにより下痢症に効果を示す止瀉剤である ロペミン カプセル 1mg は 1 カプセル中ロペラミド塩酸塩 1 mg を含有し消化管から吸収されて作用を発現する このことから
ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し 心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示す また 消化管から速やかに
ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し 心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示す また 消化管から速やかに吸収され 体内でもほとんど代謝を受けない頻脈性不整脈 ( 心室性 ) に優れた有効性をもつ不整脈治療剤である
Experimental and Clinical Studies of Pregnant Hypertension Takashi SHIMAZU Department of Obstetrics and Gynecology, Osaka City University Medical Scho
Experimental and Clinical Studies of Pregnant Hypertension Takashi SHIMAZU Department of Obstetrics and Gynecology, Osaka City University Medical School While the problem of late pregnant hypertension
あった AUCtはで ± ng hr/ml で ± ng hr/ml であった 2. バイオアベイラビリティの比較およびの薬物動態パラメータにおける分散分析の結果を Table 4 に示した また 得られた AUCtおよび Cmaxについてとの対数値
モンテルカストチュアブル錠 5mg TCK の生物学的同等性試験 ( 口中溶解後 水なし投与 ) バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにモンテルカストナトリウムは アレルギーのメディエーターの 1 つであるロイコトリエン (LT) の受容体の内 cyslt1 受容体を遮断する抗アレルギー薬である 今回 モンテルカストチュアブル錠 5mg TCK とキプレス チュアブル錠 5mg の生物学的同等性を検討するため
微小粒子状物質曝露影響調査報告書
(7)PM 2.5 抽出物が高血圧ラットの呼吸 循環機能に及ぼす影響に関する研究 要旨大気環境中の浮遊粒子状物質の吸入により 呼吸器系のみならず心臓血管系に対するリスクが高まることが指摘されているが十分に明らかにされてはいない そこで 心臓血管系の病態モデルとして自然発症高血圧ラット (SHR:Spontaneous Hypertensive Rat) を用いて 抽出物及び 抽出物の影響について気管内投与を行い検討した
SD SD
34 2017 2 大学生における マンガ アニメ 活字本 の 利用状況の基本調査その 3 1) Basic Research on Student Use of Manga, Animation Movies, Books : Part 3 Nobuo Koike Abstract This research presents the third report after the previous
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VOL. 36 S-3 CHEMOTHERAPY 437 438 CHEMOTHERAPY JULY 1988 Fig. 1 Contractile response of gastrointestinal tract to intravenous administration of saline and EM in interdigestive state in dogs (a) : Saline,
測定した また Scrは酵素法にて測定し その参考基 r =0.575 p
VOL.32 S-9 CHEMOTHERAPY Table 1 Minimum inhibitory concentrations of AC-1370, CPZ and CAZ Table 2 Efficacy of AC-1370 and CPZ against systemic infections in mice *Inoculum size: 106 cells/ml * 95% confidence
Fig. 1 A: Effects of intramuscular injection of glucagon on the blood glucose levels (changes from basal, ƒ BG) as compared with effects of scopolamin
Fig. 1 A: Effects of intramuscular injection of glucagon on the blood glucose levels (changes from basal, ƒ BG) as compared with effects of scopolamine butylbromide during upper gastrointestinal endoscopy.
オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次 ノーベルファーマ株式会社
オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次 ノーベルファーマ株式会社 Page 2 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 第 2 部 :CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 2.2 諸言 2.3 品質に関する概括資料 2.3.I 諸言 2.3.S 原薬 ( オクスカルバゼピン,
ータについては Table 3 に示した 両製剤とも投与後血漿中ロスバスタチン濃度が上昇し 試験製剤で 4.7±.7 時間 標準製剤で 4.6±1. 時間に Tmaxに達した また Cmaxは試験製剤で 6.3±3.13 標準製剤で 6.8±2.49 であった AUCt は試験製剤で 62.24±2
ロスバスタチン錠 mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにロスバスタチンは HMG-CoA 還元酵素を競合的に阻害することにより HMG-CoA のメバロン酸への変更を減少させ コレステロール生合成における早期の律速段階を抑制する高コレステロール血症治療剤である 今回 ロスバスタチン錠 mg TCK とクレストール 錠 mg の生物学的同等性を検討するため
3. 安全性本治験において治験薬が投与された 48 例中 1 例 (14 件 ) に有害事象が認められた いずれの有害事象も治験薬との関連性は あり と判定されたが いずれも軽度 で処置の必要はなく 追跡検査で回復を確認した また 死亡 その他の重篤な有害事象が認められなか ったことから 安全性に問
フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにフェキソフェナジン塩酸塩は 第二世代抗ヒスタミン薬の一つであり 抗原抗体反応に伴って起こる肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離を抑制すると共に ヒスタミンの H1 作用に拮抗することにより アレルギー症状を緩和する 今回 フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg
56 15) ± ) ALF21 2 C ThermovisionCRP570 JPEG ES H ffi C 60%
Vol. 13 No. 1 2003 55 62 Λ1 Λ2 Λ3 Λ1 Λ4 Λ5 Λ6 7 5 5 5 1 2 3 4 0.22±0.03ml/min/100g mean±se 0.24±0.03ml 5 0.24±0.06ml 31.73±1.64 ffi C 33.26±0.94 ffi C 5 34.11±0.56 ffi C 8.7 ffi C 70.29±2.62beats/min 65.86±2.13beats/min
<95DB8C9288E397C389C88A E696E6462>
2011 Vol.60 No.4 p.332 338 Usefulness of regional education program for dietary salt reduction: Self-monitoring of urinary salt excretion Kenichiro YASUTAKE[1] Kayoko SAWANO[1] Shoko YAMAGUCHI[1] Hiroko
udc-2.dvi
13 0.5 2 0.5 2 1 15 2001 16 2009 12 18 14 No.39, 2010 8 2009b 2009a Web Web Q&A 2006 2007a20082009 2007b200720082009 20072008 2009 2009 15 1 2 2 2.1 18 21 1 4 2 3 1(a) 1(b) 1(c) 1(d) 1) 18 16 17 21 10
日本化学療法学会雑誌第51巻第2号
piperacillin piperacillin PIPC. g Cmax CL PIPC CL CLR CLNR CL PIPC g g Cmax PIPC Key words: piperacillin Piperacillin PIPC PIPC g g PIPC Cmax g g ml g g ml g g ml T T T PIPC g g T Ccr ml min AUCCmax PIPC
日本標準商品分類番号 カリジノゲナーゼの血管新生抑制作用 カリジノゲナーゼは強力な血管拡張物質であるキニンを遊離することにより 高血圧や末梢循環障害の治療に広く用いられてきた 最近では 糖尿病モデルラットにおいて増加する眼内液中 VEGF 濃度を低下させることにより 血管透過性を抑制す
日本標準商品分類番号 872491 カリジノゲナーゼの血管新生抑制作用 カリジノゲナーゼは強力な血管拡張物質であるキニンを遊離することにより 高血圧や末梢循環障害の治療に広く用いられてきた 最近では 糖尿病モデルラットにおいて増加する眼内液中 VEGF 濃度を低下させることにより 血管透過性を抑制することが示されたが 血管新生に対するカリジノゲナーゼの影響を評価した報告はない そこで今回 網膜血管新生に対するカリジノゲナーゼの役割を同定するため
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報告書 H22-2A-09
061-0293 1757 TEL 0133-23-1211 2.0% 0.5% in vitro QOL Quality of Life 1 MCE-400 400 mpa s Duck Algin 350M M/G 0.8 70 80 C 20% 50 C 1.0% 5 C SV-10 5 C 10 ml E TV 20H model E 1 34 R24 1 ml 5 C 30 6 12 30
記載データ一覧 品目名 製造販売業者 BE 品質再評価 1 マグミット錠 250mg 協和化学工業 2 酸化マグネシウム錠 250mg TX みらいファーマ 3 酸化マグネシウム錠 250mg モチダ 持田製薬販売 # 4 酸化マグネシウム錠 250mg マイラン マイラン製薬 # 5 酸化マグネシ
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Study on Application of the cos a Method to Neutron Stress Measurement Toshihiko SASAKI*3 and Yukio HIROSE Department of Materials Science and Enginee
Study on Application of the cos a Method to Neutron Stress Measurement Toshihiko SASAKI*3 and Yukio HIROSE Department of Materials Science and Engineering, Kanazawa University, Kakuma-machi, Kanazawa-shi,
Compatibility of Ophthalmic Solutions õ1 MUTSUMI END0 õ2, NOBUHIRO YASUNO õ2, KAORI TANAGAM1 õ2, ASAKA ONDA õ2, MIHO IMOT0 õ2, NAOMI IIDA õ2, YUKO SEKINE õ2, NORIO MIYAZAKI õ2, SHIGEKAZU WATANABE õ2, YUKO
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MAY 1999 VOL.47 NO.5 Table 1. Susceptibility distribution of ƒà- lactams against clinical isolates of MRSA MRSA: rnethicillin- resistant Staphylococcus aureus (oxacillin MIC: 4ƒÊg/ ml) FMOX: flomoxef,
Visual Evaluation of Polka-dot Patterns Yoojin LEE and Nobuko NARUSE * Granduate School of Bunka Women's University, and * Faculty of Fashion Science,
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グルコースは膵 β 細胞内に糖輸送担体を介して取り込まれて代謝され A T P が産生される その結果 A T P 感受性 K チャンネルの閉鎖 細胞膜の脱分極 電位依存性 Caチャンネルの開口 細胞内 Ca 2+ 濃度の上昇が起こり インスリンが分泌される これをインスリン分泌の惹起経路と呼ぶ イ
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Title 外傷性脊髄損傷患者の泌尿器科学的研究第 3 報 : 上部尿路のレ線学的研究並びに腎機能について Author(s) 伊藤, 順勉 Citation 泌尿器科紀要 (1965), 11(4): 278-291 Issue Date 1965-04 URL http://hdl.handle.net/2433/112732 Right Type Departmental Bulletin Paper
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