小児耳 2015; 36(3) 商品名剤型発売年適応年齢商品名剤型発売年適応年齢第 2 世代抗ヒスタミンドライシロップシロップ顆粒ザジテン DS Sy 1985 年 (6 カ月 ) ニポラジン Sy 顆粒 2001 年 (1 歳 ) アレジオン DS 2006 年 3 歳クラリチン DS

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ゆうりゅうかがんじ
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1 小児耳 2015; 36(3): 第 10 回日本小児耳鼻咽喉科学会ランチョンセミナー 2 小児スギ花粉症の治療薬物治療の進歩と小児舌下免疫療法の将来への期待を込めて ( ゆたクリニック ) 小児スギ花粉症は増加し, 低年齢化している治療薬は最近増えているが, 十分でない小児治療の変遷と問題点を概説した現在 6 カ月児から薬剤を使用できるが, 剤型と年齢での用法に問題があり, 特に 6 歳と 7 歳児での用量に違いが大きく, 小児の代謝は早いので投与法に注意する多くの抗ヒスタミン薬は食事の影響を受けるロラタジンは空腹時服用で血中濃度が減少し, 他の抗ヒスタミン薬は逆に増える濃度の高いフルーツジュースは薬剤吸収のトランスポーターを阻害し, 吸収障害を起こすおそらく多くの薬剤で見られる現象であり, 服用時の注意となるウイルス性鼻炎での鼻汁過多は血管透過性亢進が主体である抗コリン作用による鼻汁抑制は少ないので第 1 世代抗ヒスタミン薬の効果は少ない舌下免疫療法は12 歳未満に保険適応でないが, 我々は小児舌下免疫療法を2006 年から多数例に安全に効果的に行っており, 今後の小児例への展開を期待するキーワード抗ヒスタミン薬, 小児, スギ花粉症, 舌下免疫療法はじめに小児のスギ花粉症は増加しており, 低年齢化もしている 1) スギ花粉症の治療は進歩しているが, まだ小児の治療を成人と同様に行なえるとは言えない本稿では今後の期待も込めて, 小児治療におけるこれまでの変遷と現状の問題点を中心に概説する小児アレルギー性鼻炎治療薬の特徴と問題スギ花粉症治療の基本は抗原回避にある花粉情報などを参考に花粉飛散の多い時期には外出を控えて, マスクや眼鏡などでできる限り予防することが第一であるしかし, 小児に外出を控えさせることは難しく, マスクや眼鏡などでの予防にも限界がある有症時には鼻アレルギー診療ガイドライン 2) などで推奨されている成人と同様の薬物治療が勧められる成人のスギ花粉症治療薬には抗ヒスタミン薬, 抗ロイコトリエン薬, 鼻噴霧ステロイド薬などの効果的な薬剤が多いが, 小児治療薬は最近になって適応薬が増えているものの, まだ十分に完備されているとはいえない以下に, 抗ヒスタミン薬を中心とした小児スゆたクリニック ( 三重県津市修成町 2 3) 101 (335 )

2 小児耳 2015; 36(3) 商品名剤型発売年適応年齢商品名剤型発売年適応年齢第 2 世代抗ヒスタミンドライシロップシロップ顆粒ザジテン DS Sy 1985 年 (6 カ月 ) ニポラジン Sy 顆粒 2001 年 (1 歳 ) アレジオン DS 2006 年 3 歳クラリチン DS 2008 年 3 歳ジルテック DS 2009 年 2 歳アレロック顆粒 2011 年 2 歳ザイザル Sy 2014 年 6 カ月アレグラ DS 2015 年 6 カ月噴霧ステロイド小児用フルナーゼ 2006 年 (5 歳 ) ナゾネックス 2012 年 (3 歳 ) アラミスト 2014 年 2 歳抗ロイコトリエンオノン DS 2011 年記載無し錠剤アレグラ 30 mg 年 7 歳クラリチン 10 mg 2007 年 7 歳ジルテック 5mg 年 7 歳アレロック 5mg 年 7 歳ザイザル 5mg 2011 年 7 歳 (2.5 mg 2) タリオン 10 mg 年 7 歳 * シングレアキプレスは 15 歳から図小児アレルギー性鼻炎に保険適応のある薬剤ギ花粉症での薬物療法の問題点をまとめた 1) 年齢と剤型用量 ( 図 1) 薬剤にはドライシロップ, シロップ, 錠剤等の多種の剤型があり, 年齢に適した剤型を考える必要があるまた, 適応年齢や体重での用量にも注意したい a) 第二世代抗ヒスタミン薬 2006 年にエピナスチン塩酸塩 ( アレジオン ) ドライシロップと2007 年にフェキソフェナジン ( アレグラ ) 錠が発売されて以来, 成人製剤が徐々に小児にも適応となり, やっとラインアップが揃ったと言える低年齢へ投与可能な製剤も最近になって発売され,6 カ月児から使用可能となってきたしかし, 未だに適応年齢と用量には問題が多い特に,6 歳児と 7 歳児での違いは気にかかることが多い ( 図 2) 錠剤は 7 歳からのみで保険適応である投与量も 7 歳児では 6 歳児の倍量となる薬剤があるこの年代では体型に個人差が大きいし,6 歳 11カ月児が翌月に12 歳になると薬が倍になるという状況であるまた, 小児での代謝の早さを考えると低年齢児での1 日 1 回製剤にも気にかかる面があるさらに, 小児と成人の用量の区別をどの年齢で考えるかも大きなポイントとなる一般には小児は15 歳までとなるが, 中学生では既に成人並みの体型と代謝を有する児も多い薬剤においても12 歳から15 歳までの年齢での投与量と投与法をどうとらえるかも気にかかる b) 抗ロイコトリエン薬小児アレルギー性鼻炎に適応のある抗ロイコトリエン薬はプランルカスト ( オノン ) ドライシロップのみであるモンテルカスト ( シングレアキプレス ) にも小児製剤があるが, 気管支喘息のみに適応で,15 歳未満のアレルギー性鼻炎には適応でないまた, プランルカストもドライシロップのみが保険適応であり, カプセルは保険適応でないために小学生高学年から中学生の例で適切な剤型があるとは言えないさらに, 小児アレルギー性鼻炎に対する抗ロイコトリエン薬のエビデンスは少なく, 小児適応のあるプランルカストでも二重盲検試験による臨床試験でも小児は成人例ほどの効果が認められなかったさらなるエビデンスの検討が必要である c) 局所ステロイド薬鼻局所ステロイド薬では, バイオアベイアビリティーの高い 2 つの噴霧ステロイド薬が最近 (336 ) 102

3 小児スギ花粉症の治療小児耳 2015; 36(3) 6 歳と 7 歳の違い 6 歳 7 歳成人アレジオン体重換算 ( mg/kg) 20 mg 抗ヒスタミンドライシロップアレロック 5mg( 分 2) 10 mg( 分 2) 10 mg( 分 2) クラリチン 5mg( 分 1) 10 mg( 分 1) 10 mg( 分 1) ジルテック 5mg( 分 2) 10 mg( 分 2) 10 mg( 分 1) アレグラ 60 mg( 分 2) 120 mg( 分 2) アレロック 10 mg( 分 2) 抗ヒスタミン錠剤ジルテック 10 mg( 分 2) 10 mg( 分 1) 適応外ザイザル 5mg( 分 2) 5mg( 分 1) クラリチン 10 mg( 分 1) タリオン 20 mg( 分 2) アレジオンエバステル小児適応無し 20 mg 10 mg 抗ロイコトリエンオノン ( ドライシロップ ) 体重換算 (7mg/kg) 450 mg キプレスシングレア小児適応無し 10 mg ( 注体重換算の場合は最大量は成人量まで ) 図アレルギー性鼻炎治療薬の 6 歳と 7 歳での違い多くの薬剤は年齢により用量が規定されており,6 歳と 7 歳で倍の違いとなるものもあるまた, 代謝のよい小児では成人と同量の 1 日 1 回投与薬でも 1 日 2 回投与が望ましいものが多い保険適応となったフルチカゾンフランカルボン酸エステル ( アラミスト ) とモメタゾンフランカルボン酸エステル ( ナゾネックス ) はともに効果の高い薬剤であり, 効果や代謝には大きな差がないと思われるが, 両薬剤の投与量に大きな差がある小児の鼻噴霧量は成人の半量となり, 各鼻腔に 1 噴霧となる年齢は, アラミストが 2 歳から14 歳に対して, ナゾネックスが 3 歳から11 歳である 12 歳から14 歳での体型には個人差が大きいので, どちらの製剤を使うかは患者ごとに考える必要がある 2) 代謝小児は成人と異なり, 代謝が早い体重あたりの肝重量比が高く, 細胞外液が多いため, 特に水溶性薬剤では体重あたりの必要用量が成人よりも多い低年齢でも成人と同じ量となる薬剤があり, 代謝を考えて成人では分 1 の薬剤でも小児では分 2 で投与する薬剤も多い本来なら体重あたりで投与量を考えるべきだが, ほとんどの抗ヒスタミン薬が年齢により用量設定がされていることに問題もある 3) 食事の影響多くの抗ヒスタミン薬は食事の影響を受けるが, あまり知られていないロラタジン ( クラリチン ) を除くほとんどの抗ヒスタミン薬では空腹時服用により血中濃度が上昇するロラタジンは, 他の抗ヒスタミン薬と逆に空腹時服用により AUC( 血中濃度時間曲線下面積 ) が49 にまでも減少するが, その理由はわかっていない ( 図 3) 水無しで飲める口腔内溶解錠 (OD 錠 ) が増えているが, 朝食抜きで服用する患者もあり, 意外な盲点となり得る小児では薬剤をジュースで飲ませる例もよく聞くグレープフルーツジュースは, 代謝酵素 CYP3A の経路を阻害することで有名であり, 併用できない薬剤も多いテルフェナジン ( トリルダン ) も同じ酵素を介するために大きな問題となり, その代謝産物であるフェキソフェナジンに変わったグレープフルーツジュースは腸管から能動的に薬剤吸収を行なうトランス 103 (337 )

4 小児耳 2015; 36(3) 図抗ヒスタミン薬の食事による影響ロラタジンは空腹時服用で血中濃度が下がるので注意べきである他の抗ヒスタミン薬は逆に血中濃度が上がるポーターである OATP(Organic anion-transporting polypeptide) も阻害して, 吸収障害を起こすグレープフルーツジュースは, CYP3A の関与する薬剤で薬剤特異的に代謝障害を起こして血中濃度をあげるが,OATP の経路では吸収障害を起こすので血中濃度を下げる逆の作用であるフェキソフェナジンでのデータでは100 グレープフルーツジュース 300 ml での服用によりAUC が 37 になる ( 図 4) 3) また, グレープフルーツジュースだけでなく,100 オレンジジュースや100 リンゴジュースでも大きな吸収障害が証明されているただし, ジュースの濃度を薄くすると吸収障害は少なくなるとされる実際に, 本邦でのフェキソフェナジンの添付文書に記載が無いが, 海外での添付文書では Do not take with fruit juice と記載されているこの OATP はおそらく薬剤特異的ではないため, 他の薬剤で吸収障害も起こし得る他の薬剤での検討がなれていないだけで, 多くの薬剤で起こりえる現象だろうフェキソフェナジンに限った話ではない第一世代抗ヒスタミン薬をめぐる問題点本邦における小児熱性けいれんの頻度は高く, 欧米諸国の頻度よりもかなり高いとされるその原因として, 脳内移行性が高く, 熱性痙攣を誘発しやすい第 1 世代抗ヒスタミン薬の乱用も議論となっている第一世代抗ヒスタミン薬は急性上気道炎に保険適応があり, 安易に使用されていたこのために乳幼児が急性上気道炎に伴う発熱時に熱性けいれんを引き起こされやすいのではと考えられている確かに, 本邦での小児への第一世代抗ヒスタミン薬の使用が多く, 十分に考えられる理論だが, エビデンスとしてはまだ証明されていない我々は過去に, ホテルの個室に 1 週間隔離したボランティアに鼻腔からライノウイルスを感染させて鼻汁を採取し, 蛋白解析を行なった 4) 感染 48 例は非感染 ( 既感染 )32 例と比較して,4 日目に鼻症状がピークに達するが, 鼻汁の蛋白分析から分泌病態を同定できる鼻汁の分泌は, 血管透過性 (IgG) が主体であり, 粘液腺細胞 ( 粘液腺モノクロナール抗体細菌感染が主となる ) や漿液腺細胞 ( ライソザイム (338 ) 104

5 小児スギ花粉症の治療小児耳 2015; 36(3) 図フェキソフェナジンのグレープフルーツジュースによる影響グレープフルーツジュースはトランスポーターを阻害し, 吸収障害を起こす ( 本文参照 ) おそらく, この作用は薬剤非特異的で, 多くの薬剤に起こりえると予想されるので注意すべきである濃度の高い他の柑橘系ジュースにも見られる (Dresser GK: Clin Pharmacol Ther 2002から引用 ) アセチルコリンを介する ) からの分泌は増えない ( 図 5) 急性上気道炎における鼻汁分泌ではヒスタミン受容体を介しないので, 第一世代抗ヒスタミン薬の薬理作用は抗ヒスタミン作用でなく, 抗コリン作用を介した漿液腺細胞分泌の抑制機序と考えられるしかし, 我々の検討からウイルス感染により漿液腺細胞からの鼻汁分泌は増加しなかったので, 抗コリン作用は関連しないと考えられる第一世代抗ヒスタミン薬のメリットは, 抗コリン作用による食欲増進などが主でないかと推測しているむしろ, 血管透過性亢進が自然治癒した際に, 漿液腺細胞分泌抑制が鼻汁粘性を高める可能性が出るため, 投与の好ましくない時期もあると考えている小児スギ花粉症の舌下免疫療法小児のスギ花粉症は増加しているとともに, 低年齢化しているさらに, 若年齢でのスギ花粉症の自然治癒は極めて少なく, 長期の罹病期間となるスギ花粉症の舌下免疫療法は2014 年に保険適応となったが,12 歳未満の小児例では保険適応でない世界アレルギー機構図ライノウィルス感染後の鼻汁蛋白解析からみた分泌病態ウイルス感染による鼻汁分泌過多は, 血管透過性亢進が主であり, 粘液腺からの粘稠鼻汁がやや増えるが, 漿液腺からの粘性の低い鼻汁は増えない漿液腺でのアセチルコリン受容体を介した抗コリン作用に効果はない (Yuta A. et al. Am J Physiol 1997より引用 ) (WAO ; World Allergy Organization) の指針 5) では 5 歳以上から適応と考えられており, 海外では雑草花粉症の舌下免疫治療薬が 5 歳から適応をとっている本邦でも,5 歳からの適応拡大が望まれる我々は, 倫理委員会の承認の元に2006 年よ 105 (339 )

り小児スギ花粉症の舌下免疫療法を開始した最初に行なった15 名の少数例での試験では安全に成人と同じスケジュールでの治療が行なえ, 2 年後の2008 年に鼻眼症状ともに良好な臨床症状を示した ( 図 6) 6) これを受けて61

6 小児耳 2015; 36(3) 図小児スギ花粉症の舌下免疫療法治療成績 (2008 年 ) 少数例の試験であるが, 非常に効果の高い臨床効果を得た ( 治療 2 年目 ) ( 他アレルギー 58: 124,2009 より引用 ) 図小児スギ花粉症の舌下免疫療法治療成績 ( 大量飛散年 2009 年 ) 追試の多数例で検討した結果でも, 大量飛散年にもかかわらず良好な結果であった ( 現在の治療薬と薬剤成分は同じだが, プロトコールが異なり, 投与総量が少ない ) り小児スギ花粉症の舌下免疫療法を開始した最初に行なった15 名の少数例での試験では安全に成人と同じスケジュールでの治療が行なえ, 2 年後の2008 年に鼻眼症状ともに良好な臨床症状を示した ( 図 6) 6) これを受けて61 名での臨床検討を行なったが, 大量飛散年にもかかわらず良好な鼻眼症状であり,32 の例で薬剤の併用なく花粉期を過ごしていた ( 図 7) 我々の検討は二重盲検試験でなく, 対照例の無い観察研究であるが, 多数例で安全に効果的に行な (340 ) 106

7 小児スギ花粉症の治療小児耳 2015; 36(3) えたことからも, 今後の小児例への展開を期待したいまとめ小児スギ花粉症治療は, まだまだ充実しているとは言えず, 多くの問題点も有する増加している小児スギ花粉症に, さらなる発展を期待して, 本稿で期待と問題点を概説した文 1) 小児アレルギー性鼻炎の病態.JOHNS 2007; 23: ) 鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会鼻アレルギー診療ガイドライン通年性鼻炎と花粉症. 改訂第 7 版ライフサイエンスメディカ東京,2013. 献 3) Dresser GK, Bailey DG, Leake BF, et al.: Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptidemediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002; 71(1): ) Yuta A, Doyle WJ, Gaumond E, et al.: Rhinovirus infection induces mucus hypersecretion. Am J Physiol; 1998: 274: L1017 L ) Canonica1 GW, Cox L, Ruby Pawankar R, et al.: Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J; 2014: 7: 6. 6), 宮本由起子, 荻原仁美, 他小児スギ花粉症に対する抗原特異的舌下免疫療法. アレルギー 2009; 58 (2): 別刷請求先三重県津市修成町 2 3 ゆたクリニック Treatment of Pediatric Cedar pollinosis Atsushi Yuta Yuta Clinic Key words: antihisitamine, Cedar pollinosis, Pediatrics, Sublingual immunotherapy 107 (341 )

小児アレルギー性鼻炎診療の問題点と対応小児耳 2013; 34(3) 図小児診療に用いる器具覚症状が改善ない例もあったこのような例を詳しく調べると, アレルギー性鼻炎を合併しており, しかも事前にアレルギー性鼻炎の診断がされていない例が該当していたこのような気づかれないアレルギー性鼻炎を見

小児アレルギー性鼻炎診療の問題点と対応小児耳 2013; 34(3) 図小児診療に用いる器具覚症状が改善ない例もあったこのような例を詳しく調べると, アレルギー性鼻炎を合併しており, しかも事前にアレルギー性鼻炎の診断がされていない例が該当していたこのような気づかれないアレルギー性鼻炎を見小児耳 2013; 34(3): 252 256 第 8 回日本小児耳鼻咽喉科学会シンポジウム 1 プライマリー医が悩む小児気道症状小児アレルギー性鼻炎診療の問題点と対応湯田厚司 ( ゆたクリニック ) 小児 ( 特に未就学児 ) アレルギー性鼻炎の鼻視診には工夫を要する耳鏡での診察や小児吸引管の使用も有用である鼻汁は感染性鼻副鼻腔炎を伴う例が多いので隠れたアレルギー性鼻炎を見逃さないことが重要であり,