122 YAKUGAKU ZASSHI Vol. 137 No. 1 (2017) RIV の貼付開始後に高頻度で有害事象が発現するが, その発現率と比べて中止率は低いことが国内のランダム化二重盲検比較試験において報告されている. 3) 福岡大学病院 ( 以下, 当院 ) においても RIV 継続使

Size: px

Start display at page:

Download "122 YAKUGAKU ZASSHI Vol. 137 No. 1 (2017) RIV の貼付開始後に高頻度で有害事象が発現するが, その発現率と比べて中止率は低いことが国内のランダム化二重盲検比較試験において報告されている. 3) 福岡大学病院 ( 以下, 当院 ) においても RIV 継続使"

えつまかみいしづ
5 years ago
Views:

1 YAKUGAKU ZASSHI 137(1) (2017) 2017 The Pharmaceutical Society of Japan 121 Note リバスチグミン貼付剤の投与継続に及ぼすメマンチンの影響ロジスティック回帰分析を用いた後方視的研究安高勇気,,a,b 藤岡伸助, c 寺澤真理子, b 芝口浩智, b,d 二神幸次郎, a 合馬慎二, c 坪井義夫, c 神村英利 a,b In uence of Memantine on Continuous Treatment with Rivastigmine Patches Retrospective Study Using the Logistic Regression Analysis Yuki Yasutaka,, a,b Shinsuke Fujioka, c Mariko Terasawa, b Hirotomo Shibaguchi, b,d Koujiro Futagami, a Shinji Ouma, c Yoshio Tsuboi, c and Hidetoshi Kamimura a,b a Department of Pharmaceutical and Health Care Management, Faculty of Pharmaceutical Science, Fukuoka University; Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka , Japan: b Department of Hospital Pharmacy, Fukuoka University Hospital; Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka , Japan: c Department of Neurology, Faculty of Medicine, Fukuoka University; Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka , Japan: and d Department of Biochemistry, Faculty of Medicine, Fukuoka University; Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka , Japan. (Received July 14, 2016; Accepted September 11, 2016) Rivastigmine patches exhibit stable ešects when attached once a day, and may reduce Alzheimer's disease (AD) patient's or caregiver's burden. On the other hand, it was reported that adverse events, such as dermal disorder, frequently appeared after the start of rivastigmine administration. We retrospectively investigated medical records in 120 patients with moderate or mild AD in whom rivastigmine administration was started in the Department of Neurology, Fukuoka University Hospital between July 2011 and June 2014 (43 males, 77 females, mean age: 76.9±8.0 years).in72 patients (60.0%), rivastigmine administration was discontinued within 52 weeks after its start. In 45 of these, it was discontinued before reaching a dose of 18 mg/dwhichwasproventobeešectiveforadpatients. A primary reason for discontinuation was the appearance or deterioration of adverse events in 64 patients. Of these, 43 complained of dermal disorder, accounting for the highest percentage. To clarify factors in uencing the continuous administration of rivastigmine, multivariate analysis was performed in 114 patients meeting criteria. Combination therapy with memantine was extracted as a factor (p=0.008). The results of this study suggest that adherence to combination therapy with rivastigmine and memantine is more favorable than that to monotherapy with rivastigmine. Key words rivastigmine; memantine; Alzheimer's disease; dermal disorder 緒認知症の主たる原因疾患であるアルツハイマー病 (Alzheimer's disease; AD) は, 認知機能障害を中核症状とする進行性の神経変性症である. 現在, AD に対する根本的治療は開発段階 1) であり, 臨床使用されている薬剤はいずれも認知機能障害の進行遅延を目的としている. 国内ではドネペジル塩酸塩 (donepezil; DPZ) に加え,2011 年にガランタミン (galantamine; GLT), メマンチン塩酸塩 (memantine; MMT), リバスチグミン (rivastigmine; RIV) a 福岡大学薬学部実務薬剤学, b 福岡大学病院薬剤部, c 福岡大学医学部神経内科学, d 福岡大学医学部生化学言 yasutaka@fukuoka-u.ac.jp の 3 剤が発売されたことで計 4 剤となり, 薬物療法の選択肢が広がった. これらのうち,RIV は唯一の経皮吸収型製剤であることが特徴であり,DPZ や GLT と同じくコリンエステラーゼ (cholinesterase; ChE) 阻害薬であるが, アセチルコリンエステラーゼのみならずブチリルコリンエステラーゼも阻害することにより, 脳内アセチルコリンの分解を抑制して, 認知症の進行を抑える. 2) 本剤は認知機能に加えて, 日常生活動作に対する有用性が国内外の二重盲検比較試験で確認されている. 3,4) また, 貼付剤は血中濃度がほぼ一定に保たれることから, 経口薬と比較して嘔吐や嘔気などの胃腸障害の発現頻度が低く, 4) 誤嚥性肺炎で内服困難な患者に対しても有効であった 5) と報告されている.

2 122 YAKUGAKU ZASSHI Vol. 137 No. 1 (2017) RIV の貼付開始後に高頻度で有害事象が発現するが, その発現率と比べて中止率は低いことが国内のランダム化二重盲検比較試験において報告されている. 3) 福岡大学病院 ( 以下, 当院 ) においても RIV 継続使用が困難となる症例がある一方で, 長期に渡り治療継続可能な症例も存在する. このような RIV の継続に影響を及ぼす要因を解析した報告はない. そこで, 当院神経内科において RIV を開始した中等度以下の AD 患者を対象に, 本剤の継続に関する要因分析を行った. 方法 1. 対象患者 2011 年 7 月 2014 年 6 月に当院神経内科において重症度が中等度以下と診断された AD 患者のうち,RIV が開始となった者を対象とした.RIV を開始する際には, 主治医が他の貼付剤による副作用歴がないことを確認した. 対象患者の家庭環境, 認知症の罹病期間, 当院に紹介されるまでの投薬状況はカルテに記載がないため, 調査しなかった.MMT の服薬状況は, 患者又は家族からの聞き取りで確認した.RIV 継続中に転院あるいは診療中止となり, 転帰が不明な患者は除外した. 2. 評価方法性別,RIV 開始時の年齢及び重症度, 他の抗 AD 薬 (DPZ,GLT,MMT) の有無, 皮膚障害に対する予防目的の外用剤 ( 保湿剤, ステロイド剤 ) と治療目的の外用剤投与の有無, 開始後の有害事象について診療録より後方視的に調査した. RIV 開始後の観察期間は 12 ヵ月 (52 週間 ) とした. 年齢の解析は, 後期高齢者 (75 歳以上 ) か否かで評価した. 貼付剤適用部位の皮膚症状は有害事象として評価した. また,MMT の併用については, RIV 開始時及び開始後から併用となった症例を合わせて解析した. 3. 統計解析 RIV を中止した群と中止しなかった群の各臨床背景因子について,x 2 検定で単変量解析, ロジスティック回帰分析 ( 変数増減法 ) で多変量解析を行った. 危険率 (p)5% 未満を有意水準とし, 統計解析にはエクセル統計 2015( 社会情報サービス, 東京 ) を使用した. 4. 倫理的配慮本研究は, 人を対象とする医学系研究に関する倫理指針を遵守して実施し, 当院の臨床研究審査委員会にて審査承認を受けた (IRB ). また, 本研究は後方視的観察研究 Table 1. Age (years) Sex Baseline Characteristics of the Study Patients Administration of ChEI before the start of RIV administration Concomitant administration of MMT after the start of RIV administration Severity Mean±S.D. 76.9±8.0 Median 79 Range Male 43 Female 77 DPZ 25 GLT 31 None 64 Use 26 None 94 MCI-to-Mild 95 Moderate 25 ChEI: Cholinesterase inhibitor, RIV: Rivastigmine, DPZ: Donepezil, GLT: Galantamine, MMT: Memantine, MCI: mild cognitive impairment. であるため, この研究のためのインフォームドコンセントは取得しなかった. 結 1. 患者背景調査期間中に当院神経内科にて RIV を開始した患者は 183 例であった. 除外基準に該当した 63 例を除く 120 例を対象とした. 対象はすべて外来患者であった. また, 対象患者は ChE 阻害薬ナイーブ若しくは DPZ あるいは GLT からの切り替え症例であり,ChE 阻害薬の併用例はいなかった.DPZ あるいは GLT と MMT を併用していたが, 有効性及び安全性の点で ChE 阻害薬を RIV に変更した患者は 14 例であった. 一方, 認知症の重症度が MCI 軽度 AD で投薬が必要と診断された患者はいたが,MCI と診断された患者はいなかった. 併用薬は降圧薬, 脂質異常症治療薬, 抗糖尿病薬等で多様であり, 抗 AD 薬のみの患者はいなかった. 対象者の患者背景を Table 1 に示す. 2. RIV の中止と副作用発現状況 RIV を中止した患者は 72 例 (60.0%) であった. そのうち有効用量である 18 mg に達する前に中止した患者は 45 例 (37.5%) であった. 主な中止理由は有害事象の発現悪化 64 例 ( 皮膚障害 43 例, 消化器症状 7 例, めまいふらつき 5 例, イライラ等の気分不良 4 例, 焦燥感を伴う興奮 1 例, 耳鳴り 1 例, 顔面紅潮 1 例, 不整脈 1 例, 不安増強 1 例, 重複含む ), 効果不良 7 例, コンプライアンス不良 ( 有害果

3 Vol. 137 No. 1 (2017) YAKUGAKU ZASSHI 123 Table 2. Univariate Analysis oftheriskfactorsforthediscontinued Use of RIV Age Sex Analysis factor Discontinuation Yes No p-value (n=66)(n=48) <75 years years Male Female Administration of Use ChEI before the start of RIV administration None Concomitant administration of MMT after the start of RIV administration Severity External preparations to prevent dermal disorder Use 8 16 None MCI-to-Mild Moderate Use 13 6 None p-value<0.01, p-value<0.05, p-statistical signiˆcance obtained using the Chi-squared test, ChEI: Cholinesterase inhibitor, RIV: Rivastigmine, MMT: Memantine, MCI: mild cognitive impairment. 事象及び効果不良なし )5 例, 診断変更 1 例であった. 皮膚障害が生じた患者は 65 例 (54.2%) であり, そのうち 17 例は RIV を継続した.17 例の RIV 継続患者のうち,14 例はステロイド外用剤を皮膚障害治療として用いることで継続可能であった. 3. RIV 継続投与に関連する要因の検討有害事象や効果不良を伴わないコンプライアンス不良による中止 5 例及び診断変更による中止 1 例を除外した 114 例で解析した. 単変量解析の結果,RIV 中止のリスク因子として年齢 (75 歳以上 ), MMT 併用 ( なし ) が抽出された (Table 2).RIV 開始時に皮膚障害予防外用剤が処方された患者は 19 例 ( ヘパリン類似物質 10 例, ステロイド 8 例, 尿素 1 例 ) で, このうち 13 例が RIV 中止となった. このため, 皮膚障害予防外用剤は RIV の継続に有意な影響を与えなかった (p=0.309). また, 多変量解析の結果, MMT 併用 ( あり ) がオッズ比(OR)=0.276, 95% 信頼区間 (95%CI): となり,RIV 投与を継続させ得る因子として抽出された (Table 3). Table 3. Multivariate Analysis of Factors In uencing the Continuous Administration of RIV Analysis factor OR 95%CI p-value Concomitant administration of MMT after the strat of RIV administration (Use) p-value<0.01, OR: odds ratio, CI: conˆdence interval, p-statistical signiˆcance obtained using the multivariate logistic regression analysis, RIV: Rivastigmine, MMT: Memantine. 考本研究における RIV 継続率 (12 ヵ月 ) は 40.0% であり,MMT 併用例の中止率は RIV 単独投与例と比べて有意に低く, 多変量解析により MMT 併用 ( あり ) が RIV 継続投与に影響を及ぼす因子として抽出された. これまでに DPZ と MMT の併用療法群が単剤群と比較し服薬継続率が高いこと 6,7) や, 長期併用群による治療効果 8 10) が確認されている. 一方, 本研究により RIV においても MMT が中止抑制因子であることが判明した.RIV を開始する際, 介護の面から患者のご家族が貼付剤を希望されるケースが多く, 患者及びそのご家族の抵抗は少ない. よって, 貼付剤という剤形的な要因が継続率の低下や上昇に無関係であり,ChE 阻害作用を有する GLT でも同様に MMT の併用が有効である可能性が考えられる. また,RIV と MMT の併用による認知機能障害の進行抑制効果は DPZ には及ばないものの, 有意であったと報告されている. 11) ChE 阻害薬と MMT はコリン作動性伝達経路とグルタミン酸作動性伝達経路という異なる標的に作用することから相乗効果を発揮する可能性 12) が示唆されている. さらには,MMT は AD 患者の行動心理症状 (BPSD ) に対する有効性が示されている. 13,14) これらのことから, 本研究においても気分不良や興奮といった症状により RIV を中止した患者がいる中で,MMT がイライラや焦燥感といった興奮や攻撃性を予防あるいは改善することにより, RIV の有害事象のうち, 軽微なものは耐えられて, 投与を継続できる症例が多かった可能性が考えられる. AD の進行を抑制するためには, 薬物療法を継続することが重要である. 15) RIV は貼付剤であることから, 嚥下障害や消化器症状により経口投与ができない患者にも適用可能であり, 服薬コンプライアン察

4 124 YAKUGAKU ZASSHI Vol. 137 No. 1 (2017) スの向上だけでなく, 介護者の負担を軽減することが期待できる AD 治療薬である. 16) しかし,Haider らのコホート研究によると, 中止理由は不明であるが,RIV 中止率 (12 ヵ月 ) は 67.3% で, 本研究と同様に高率であった. 17) 一方, 国内長期投与試験 ( 国内 1301E1 試験 ) の RIV(18 mg) 群における有害事象発現率は 90.7%(194 例 /214 例 ), 中止率 (12 ヵ月 ) は 24.8%(53 例 /214 例 ) であった. この結果は, 有害事象を発現した大部分の患者が RIV 継続可能であったことを示している. また, 最も発現割合が高い有害事象は皮膚障害であった. 国内長期投与試験と本研究の中止率に差が生じた要因として,RIV には DPZ や GLT という同効薬へ切り替えるという選択肢があるためと考えられる. つまり, 皮膚障害に対してステロイド外用剤等で治療しながら RIV を継続するか, 皮膚障害の悪化を懸念し RIV を中止して代替薬へ変更あるいは薬剤を中止したまま経過観察するかの違いがあったと考えられる. 本研究においても皮膚障害が高率に発現した. また, 皮膚障害を理由に RIV を中止した全例で, 他の有害事象は認められなかった.RIV 導入時に他の貼付剤による副作用歴を有する患者は含まれていなかったことから, 本剤の適用部位反応は, 貼付剤特有の刺激性副作用と考えられる. 皮膚障害予防外用剤が RIV の継続要因でなかった理由として, 本貼付剤の刺激性に対して有効な薬剤が存在しないのか, あるいは塗布の方法に問題があった可能性が考えられ, 症例を集積して再検討が必要と思われる. 工藤らは RIV の皮膚障害に対する保湿剤予防の有効性を報告している. 18) 多変量解析で有意差はなかったものの, 単変量解析で後期高齢者において中止率が有意に高かった. 高齢者は皮膚が乾燥気味で,RIV による適用部位の副作用が生じ易かった可能性が考えられる. このため, 皮膚外用剤の有効性については, 症例数を増やして検討する必要があると考えられる. 本研究の限界としては, 対象患者数が少ないこと, 後方視的調査であること, 単一施設での検討であること, 各主治医によって中止の基準が異なることが挙げられる. これらの問題点はあるものの, 本研究により,DPZ のみならず,RIV においても MMT との併用は服薬継続率を上昇させる可能性が示唆された. 利益相反開示すべき利益相反はない. REFERENCES 1) Takata K., Yakugaku Zasshi, 133, (2013). 2) Cerbai F., Giovannini M. G., Melani C., Enz A., Pepeu G., Eur. J. Pharmacol., 572, (2007). 3) Nakamura Y., Imai Y., Shigeta M., Graf A., Shirahase T., Kim H., Fujii A., Mori J., Homma A., Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra, 1, (2011). 4) Winblad B., Cummings J., Andreasen N., Grossberg G., Onofrj M., Sadowsky C., Zechner S., Nagel J., Lane R., Int. J. Geriatr. Psychiatry, 22, (2007). 5) Kudoh C., Honda M., Nakamura Y., Japanese Journal of Geriatric Psychiatry, 23, (2012). 6) Brewer L., Bennett K., McGreevy C., Williams D., Eur. J. Clin. Pharmacol., 69, (2013). 7) Homma A., Ozawa M., Shiosakai K., Hamajima S., Okutani Y., Japanese Journal of Geriatric Psychiatry, 26, (2015). 8) Howard R., McShane R., Lindesay J., Ritchie C., Baldwin A., Barber R., Burns A., Dening T., Findlay D., Holmes C., Hughes A., Jacoby R., Jones R., Jones R., McKeith I., Macharouthu A., O'Brien J., Passmore P., Sheehan B., Juszczak E., Katona C., Hills R., Knapp M., Ballard C., Brown R., Banerjee S., Onions C., Gri n M., Adams J., Gray R., Johnson T., Bentham P., Phillips P., N. Engl. J. Med., 366, (2012). 9) TariotP.N.,FarlowM.R.,GrossbergG.T., Graham S. M., McDonald S., Gergel I., Memantine Study Group, JAMA, 291, (2004). 10) Gauthier S., Molinuevo J. L., Alzheimers Dement., 9, (2013). 11) Gareri P., Putignano D., Castagna A., Cotroneo A. M., De Palo G., Fabbo A., Forgione L., Giacummo A., Lacava R., Marino S., Simone M., Zurlo A., Putignano S., J. Alzheimers Dis., 41, (2014). 12) Parsons C. G., Danysz W., Dekundy A., Pulte I., Neurotox. Res., 24, (2013).

5 Vol. 137 No. 1 (2017) YAKUGAKU ZASSHI ) Nakamura Y., Homma A., Kitamura S., Yoshimura I., Japanese Journal of Geriatric Psychiatry, 22, (2011). 14) HuangY.J.,LinC.H.,LaneH.Y.,TsaiG. E., Curr. Neuropharmacol., 10, (2012). 15) Zhu C. W., Livote E. E., Scarmeas N., Albert M., Brandt J., Blacker D., Sano M., Stern Y., Alzheimers Dement., 9, (2013). 16) Nakamura Y., Strohmaier C., Kataoka N., Nakano M., Nishimura K., Japanese Journal of Clinical Psychiatry, 44, (2015). 17) Haider B., Schmidt R., Schweiger C., Forstner T., Labek A., Lampl C., Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 28, (2014). 18) Kudoh C., Yamakawa N., Nakamura Y., Shiohara T., The Journal of Japan Society for Early Stage of Dementia, 6, (2013).

1)ガランタミン(レミニール R ) 10 2012 3 AD 8mg/day 2 4 16mg/day 4 24mg/day 8mg/day, 16mg/day APL Allosteric Potentiating Ligand alert 16mg/day 24mg/day OD 3 2)リバ

1)ガランタミン(レミニール R ) 10 2012 3 AD 8mg/day 2 4 16mg/day 4 24mg/day 8mg/day, 16mg/day APL Allosteric Potentiating Ligand alert 16mg/day 24mg/day OD 3 2)リバアルツハイマー型認知症治療薬について Anti-Alzheimer Drugs 香川大学医学部精神神経医学講座 * はじめに AD AD AD 3 AD 図 1 コリンエステラーゼ阻害剤の特徴と開発現況 AD AD AD 2011 NMDA 受容体拮抗剤 NH2 HCI メマンチンコリンエステラーゼ阻害薬 O H3CO