2.7.4 臨床的安全性 Pge 1 目次 臨床的安全性 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画および安全性試験の記述 試験の概要 安全性情報の取り扱い方法... 7

Transcription

1 エスシタロプラムシュウ酸塩 レクサプロ 錠 10mg 第 2 部 ( モジュール 2) CTD の概要 ( サマリー ) 2.7 臨床概要 臨床的安全性 持田製薬株式会社

2 2.7.4 臨床的安全性 Pge 1 目次 臨床的安全性 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画および安全性試験の記述 試験の概要 安全性情報の取り扱い方法 全般的な曝露状況 治験対象集団の人口統計学的特性およびその他の特性 有害事象 有害事象の解析 比較的よく見られる有害事象 死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象 器官別または症候群別有害事象の解析 個別有害事象の文章による説明 臨床検査値の評価 要約統計量 臨床検査値異常 HbA1c 尿糖に関する検討 HbA1c 尿糖 バイタルサイン 身体所見および安全性に関連する他の観察項目 バイタルサイン 体重 心電図 心電図異常 心電図パラメータ 特別な患者集団および状況下における安全性 内因性要因 小児および高齢者 糖尿病 外因性要因 薬物相互作用 妊娠および授乳時の使用 過量投与 薬物乱用

3 2.7.4 臨床的安全性 Pge 離脱症状および反跳現象 自動車運転および機械操作に対する影響または精神機能の障害 市販後データ 推定曝露患者数 海外および国内で報告された重篤な副作用 付録

4 2.7.4 臨床的安全性 Pge 3 略語一覧 (1/2) 略号 用語 英語 日本語 ALP Alkline phosphtse アルカリホスファターゼ ALT (GPT) Alnine minotrnsferse (glutmic-pyruvic trnsminse) アラニンアミノトランスフェラーゼ ( グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ ) AST (GOT) Asprtte minotrnsferse (glutmic-oxlocetic trnsminse) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ( グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ ) BMI Body Mss Index ボディマス指数 CGI-S Clinicl Globl Impression-Severity Scle 臨床全般重症度 CIOMS Council for Interntionl Orgniztions 国際医学団体協議会 of Medicl Sciences CMH Cochrn-Mntel-Henszel コクランマンテルヘンツェル C-SSRS Columbi-Suicide Severity Rting コロンビア自殺評価スケール Scle CTCAE Common Terminology Criteri for 有害事象共通用語規準 Adverse Events CYP Cytochrome P450 チトクローム P450 DSM-IV Dignostic nd Sttisticl Mnul of Mentl Disorders, 4th edition 米国精神医学会 (APA) が発行した精神疾患の診断 統計マニュアル 第 4 版 DSM-IV-TR Dignostic nd Sttisticl Mnul of Mentl Disorders, 4th edition-text Revision- 米国精神医学会 (APA) が発行した精神疾患の診断 統計マニュアル 第 4 版 - 解説部分の改訂 - ECG Electrocrdiogrm 心電図 EM Extensive Metbolizer CYP2C19 遺伝子型を野生型アリルのホ モ (*1/*1) または野生型アリルと変異 型アリルのヘテロ接合体 (*1/*2 および *1/*3) として有する被験者正常の代謝酵素活性を有するヒト FAS Full Anlysis Set 最大の解析対象集団 γ-gtp γ-glutmyl trnspeptidse γ-グルタミルトランスペプチダーゼ HbA1c Glycosylted Hemoglobin グリコシル化ヘモグロビン HDL High-Density Lipoprotein 高比重 ( 高密度 ) リポ蛋白 HLT High Level Term ICH 国際医薬用語集 (MedDRA) の 5 階層構造の一つである基本語 IM Intermedite Metbolizer CYP2C19 遺伝子型の変異型アリルを野生型アリル (*1) とのヘテロ接合体 (*1/*2 *1/*3) として有する被験者 JCOG Jpn Clinicl Oncology Group 日本臨床腫瘍研究グループ JSCO Jpn Society of Clinicl Oncology 日本癌治療学会 LDL Low-Density Lipoprotein 低比重リポ蛋白 LSAS Liebowitz Socil Anxiety Scle Liebowitz 社会不安 ( 社交不安 ) 尺度

5 2.7.4 臨床的安全性 Pge 4 略語一覧 (2/2) 略号 用語 英語 日本語 LSAS-J Liebowitz Socil Anxiety Scle-J Liebowitz 社会不安 ( 社交不安 ) 尺度日本語版 MedDRA Medicl Dictionry for Regultory Activities ICH( 日米欧州連合医薬品規制調和国際会議 ) 国際医薬用語集 MedDRA/J Medicl Dictionry for Regultory Activities/J ICH( 日米欧州連合医薬品規制調和国際会議 ) 国際医薬用語集日本語版 NEC Not Elsewhere Clssified ICH 国際医薬用語集 (MedDRA) で用いられる用語で HLT 以上の階層でのみ使用される 他に分類されないもののこと PAR Proxetine hydrochloride hydrte パロキセチン塩酸塩水和物 PCS Potentilly cliniclly significnt 予め設定した変動範囲 PM Poor Metbolizer CYP2C19 遺伝子型の変異型アリルをホ モまたは複合ヘテロ接合体 (*2/*2 *2/*3 および *3/*3) として有する被験者代謝酵素が欠損または著しく低い代謝酵素活性を有するヒト PT Preferred Term ICH 国際医薬用語集 (MedDRA) の 5 階層構造の一つである基本語 QTcB Bzett s Corrected QT Intervl Bzett 補正法により補正した QT 間隔 QTcF Friderici s Corrected QT Intervl Friderici 補正法により補正した QT 間隔 SmPC Summry of Product Chrcteristics 製品特性概要 SMQ Stndrdised MedDRA Queries MedDRA 標準検索式 一つ以上の SOC に属する用語のグループ化 SOC System Orgn Clss ICH 国際医薬用語集 (MedDRA) の 5 階層構造の一つである器官別大分類 TEAE Tretment Emergent Adverse Events 治験薬投与後に 新たに発現もしくは悪化した有害事象 WHOART WHO Adverse Rections Terminology WHO 副作用用語集

6 2.7.4 臨床的安全性 Pge 臨床的安全性 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画および安全性試験の記述 試験の概要 の安全性の検討に用いた臨床試験を表 に示した 被験者の内訳については 項に示した [ 国内プラセボ対照固定用量試験 ( 試験番号 MLD5511S31): 項 国内長期投与試験 ( 試験番号 MLD5511S41): 項 海外プラセボ対照可変用量試験 ( 試験番号 99012): 項 海外プラセボ対照固定用量試験 ( 試験番号 99270): 項 海外プラセボ対照再燃予防試験 ( 試験番号 99269): 項 ] の安全性は 持田製薬が国内で実施した 2 試験 (MLD5511S31 試験 MLD5511S41 試験 ) を評価資料とし H.Lundbeck A/S が海外で実施した 3 試験 (99012 試験 試験 試験 ) を参考資料とした 社交不安障害患者における短期投与 (12 週間 ) の安全性は MLD5511S31 試験および 試験の成績に基づき検討した 長期投与 (24 週間以上 ) の安全性は MLD5511S41 試験 試験および 試験の成績に基づき検討した 市販後の安全性は 2003 年 1 月以降 H.Lundbeck A/S から持田製薬に提供された SUSPECT ADVERSE REACTION REPORT (CIOMS フォーム ) と国内で発売が開始された 2011 年 8 月以降に集積した国内市販後データの情報に基づいて検討した なお 海外においては大うつ病性障害 パニック障害 社交不安障害 全般性不安障害 強迫性障害および月経前不快気分障害 国内においてはうつ病 うつ状態の適応で発売されており 市販後データにはこれらの適応症に対する情報が含まれる 社交不安障害患者対象試験で に曝露された被験者数は国内で 549 例 海外で 1202 例であった ( 各試験の曝露状況の詳細は 項参照 ) なお 社交不安障害以外の患者も含め 国内の市販後に 2013 年 12 月 31 日までに に曝露された人数は約 40 万人 海外の市販後に 2013 年 12 月 31 日までに に曝露された人数は 3 億 3 千万人以上と推定されている

7 2.7.4 臨床的安全性 Pge 6 表 臨床試験一覧 分類試験投与安全性解析対象試験の種類対象用法 用量番号期間例数 DSM-IV-TR により社交 :10 mg/ 日 プラセボ対照プラセボ群 :196 例不安障害と診断された 20 mg/ 日評ランダム化二 : MLD55 LSAS-J 合計点が 60 点プラセボ重盲検並行群 12 週間 198 例 11S31 以上かつ CGI-S が 4 点 ( 固定用量 ) 間固定用量多 : 以上の外来患者施設共同試験 193 例 (18~64 歳 ) 1 日 1 回 経口投与 DSM-IV-TR により社交 : 非ランダム化不安障害と診断された 10~20 mg/ 日 MLD55 非盲検可変用 LSAS-J 合計点が 60 点 ( 可変用量 ) 52 週間 群 :158 例評11S41 量多施設共同以上かつ CGI-S が 4 点試験以上の外来患者 1 日 1 回 経口投与 (18~64 歳 ) DSM-IV により社交不 : プラセボ対照安障害と診断された 10~20 mg/ 日ランダム化二合計 :358 例 LSAS 合計点が 70 点以プラセボ 重盲検並行群 12 週間プラセボ群 :177 例上の外来患者 ( 可変用量 ) 間可変用量多 群 :181 例参(18~65 歳 オースト施設共同試験リアのみ 19~65 歳 ) 1 日 1 回 経口投与合計 :839 例プラセボ群 :166 例 :5 mg/ 日 5 mg 群 : プラセボ対照 DSM-IV により社交不 10 mg/ 日 20 mg/ 日 167 例参ランダム化二安障害と診断された PAR:20 mg/ 日 : 重盲検並行群 LSAS 合計点が 70 点以プラセボ 24 週間 167 例間固定用量多上の外来患者 ( 固定用量 ) : 施設共同試験 (18~65 歳 ) 170 例 1 日 1 回 経口投与 PAR( 参照薬 ) 群 : 169 例非盲検治療期 :10~20 mg/ 日 ( 可変用量 ) 非盲検治非盲検治療期 : DSM-IV により社交不プラセボ対照療期 群 :517 例安障害と診断された二重盲検治療期ランダム化二 12 週間 LSAS 合計点が 70 点以 : 非盲検治療 重盲検並行群二重盲検治療期 : 上の外来患者期終了時における投間固定用量多二重盲検合計 : 371 例 (18~80 歳 オースト与量施設共同試験治療期プラセボ群 :181 例リアのみ 19~80 歳 ) プラセボ 24 週間 群 :190 例参( 固定用量 ) 1 日 1 回 経口投与プラセボ群 :196 例国内合計例数 ( 安全性解析対象例数 ) 群 :549 例プラセボ群 :343 例海外合計例数 ( 安全性解析対象例数 ) 群 :1202 例 PAR 群 :169 例 : 試験は非盲検治療期の例数で算出 資料区分国内短期価資料国内長期価資料海外短期考資料海外長期考資料海外長期再燃予防考資料

8 2.7.4 臨床的安全性 Pge 安全性情報の取り扱い方法 国内臨床試験は持田製薬株式会社が 海外臨床試験は H.Lundbeck A/S が実施した 主な安全性情報の取り扱い方法を以下に記載した (1) データ管理 1) 有害事象の表示国内臨床試験はすべて MedDRA/J Ver.16.0 海外臨床試験は MedDRA/J Ver.11.0 または各試験の総括報告書で使用した MedDRA または WHOART を用いた 国内外ともに有害事象名は 下層語 (LLT:lowest level terms) または慣用語 (included term) に対応する基本語 (PT:preferred term) および器官別大分類 (SOC:system orgn clss) で表示した 2) 重篤な有害事象重篤な有害事象の定義は (4)1)() 項に示した 3) 臨床検査国内外の臨床試験とも 血液学的検査 血液生化学的検査および尿検査は集中測定した 4) 心電図国内臨床試験では心電図異常所見については心臓専門医が 心電図異常所見と有害事象の関係については担当医師が評価を行った 海外臨床試験では心電図異常所見および有害事象との関連は 心臓専門医もしくは担当医師が評価を行った 心電図パラメータは 集中測定機関において解析した (2) 安全性解析対象集団国内臨床試験の安全性解析対象集団は 観察期または投与期に治験薬が一度でも投与され 投与開始後の安全性評価に関するデータがある被験者とし 海外臨床試験の安全性解析対象集団は 治験薬を一度でも投与した被験者とした (3) 用量国内臨床試験の の投与量は 10 mg および 20 mg の固定用量または 10 mg~20 mg の可変用量であった 海外臨床試験の の投与量は 5 mg 10 mg および 20 mg の固定用量または 10 mg~20 mg の可変用量であった

9 2.7.4 臨床的安全性 Pge 8 (4) 安全性の評価項目 1) 有害事象 () 有害事象の定義国内外において 有害事象とは 治験薬が投与された際に起こる あらゆる好ましくないまたは意図しない徴候 ( 臨床検査の検査値異常を含む ) 症状または病気のことであり 治験薬との因果関係の有無は問わない 国内外において 重篤な有害事象は下記の通り定義した ) 死亡 b) 死亡につながるおそれのある事象 c) 治療のために病院または診療所への入院または入院期間の延長が必要とされる事象 d) 障害 e) 障害につながるおそれのある事象 f) )~e) までに揚げる事象に準じて重篤である事象 g) 後世代における先天性の疾病または異常に至った事象 国内臨床試験では 重要な有害事象は 重篤な有害事象以外で下記の条件に該当したものとした 重要であるか否かの判断は医学専門家の助言を得た ) 著しい血液学的異常や他の臨床検査値異常 b) 治験薬の休薬 減量または投与中止に至った有害事象 c) 重要な併用治療の追加に至った有害事象 d) その他医学的に重要と判断された有害事象なお 国内臨床試験では 著しい血液学的異常および臨床検査の検査異常値については CTCAE v4.0 日本語訳 JCOG/JSCO 版 医薬品等の副作用の重篤度分類について ( 平成 4 年 6 月 29 日薬安第 80 号厚生省薬務局安全課長通知 ) 臨床検査データブック( 医学書院 ) を基に 重要な有害事象か否か判断した () 有害事象の評価方法 ) 重症度国内外の臨床試験において 有害事象の重症度は 軽度 中等度 または 重度 の 3 段階で担当医師が評価した

10 2.7.4 臨床的安全性 Pge 9 b) 治験薬との因果関係国内臨床試験では 否定できる または 否定できない で担当医師が評価し 否定できない を副作用 ( 因果関係あり ) とした 海外臨床試験では Not relted( 関連なし ) Possible( 関連あるかもしれない ) または Probble( 多分関連あり ) の 3 段階で担当医師が評価し Not relted( 関連なし ) 以外を副作用( 因果関係あり ) とした c) 転帰国内臨床試験では 有害事象の転帰は 回復 軽快 未回復 回復したが後遺症あり または 死亡 の 5 段階で 担当医師が評価した 海外臨床試験では 重篤な有害事象の転帰は Recovered Recovering Recovered with sequele Not recovered または Deth の 5 段階で 担当医師が評価した d) 有害事象の調査方法国内臨床試験では 有害事象は各来院時 ( 観察時 ) に担当医師による評価および被験者からの自発報告により調査し 担当医師が重症度および治験薬との因果関係を評価した 臨床検査 バイタルサインおよび心電図に関する検査結果で 担当医師が臨床的に重要であると判断した場合には 有害事象とした 担当医師は重篤な有害事象を治験依頼者に連絡してから 7 日以内のできるだけ早い時期に 重篤な有害事象に関する報告書を依頼者に提出した 海外臨床試験においても国内臨床試験と同様の調査方法であった なお 担当医師は重篤な有害事象を知った時点から 24 時間以内に 依頼者に重篤な有害事象に関する報告書を提出した 治験期間中に被験者の妊娠が確認された場合にも 重篤な有害事象と同様の期限内に依頼者に報告した e) 有害事象の経過観察国内臨床試験では 重篤な有害事象および治験薬との因果関係を否定できない有害事象が消失しなかった場合は 有害事象の消失または発現前の状態へ回復するまで原則 後観察期 12 週後まで追跡調査を実施した 治験薬との因果関係を否定された有害事象が消失しなかった場合は 後観察期来院時まで調査した 海外臨床試験では 重篤な有害事象は回復 症状安定または後遺症の回復に至るまで追跡調査を実施した その他の有害事象は回復 症状安定または後観察期来院まで追跡調査を実施した なお 妊娠例については 妊娠の転帰を分娩後の 1 ヵ月間に少なくとも 1 回以上追跡調査し 依頼者へ報告した 妊娠は 重篤な有害事象とは定義していないが 重篤な有害事象のいずれかの基準に合致または転帰が自然流産の場合には重篤な有害事象とした

11 2.7.4 臨床的安全性 Pge 10 f) 有害事象の解析国内臨床試験では 有害事象は前観察期または投与期から後観察期の調査終了までに発現した有害事象を評価した 海外試験では 有害事象の主な分析は 治験薬投与後新たに発現もしくは悪化した有害事象である TEAE(Tretment Emergent Adverse Events) で行った 有害事象は特記しない限り 観察期または投与期における集計に基づき検討した 国内臨床試験では 有害事象の要約 各有害事象および副作用のについて 群間比較および用量反応関係の検定を行った 海外臨床試験では 検定を行っていない 2) その他の安全性項目 () C-SSRS 国内臨床試験では C-SSRS はスクリーニング時 投与開始前 投与終了時に加え 規定した観察時に実施した 海外臨床試験では C-SSRS は実施しなかった (b) バイタルサイン 体重国内臨床試験では バイタルサイン ( 血圧 脈拍数 ) および体重は スクリーニング時 投与開始前および投与終了時に加え 規定した観察時に測定した 海外試験では バイタルサイン ( 血圧 脈拍数 ) および体重は スクリーニング時 治験薬投与前および最終規定来院時に測定した (c) 臨床検査国内臨床試験では 臨床検査はスクリーニング時および投与終了時に加え 規定した観察時に実施した 海外試験では 臨床検査はスクリーニング時および最終規定来院時に実施した (d) 心電図国内臨床試験では 標準 12 誘導心電図はスクリーニング時 投与開始前および投与終了時に加え 規定した観察時に測定した 海外臨床試験では 標準 12 誘導心電図は スクリーニング時および最終規定来院時に測定した

12 2.7.4 臨床的安全性 Pge 11 (e) 被験者背景 併用療法国内臨床試験では 被験者背景および治療歴はスクリーニング期に 治験期間中に使用された併用薬は各来院時に調査した 人口統計学的因子 ( 年齢 性別 ) およびその他の被験者背景 ( 体重 身長等 ) は要約統計量 ( 連続変数 ) または度数分布 ( 分類変数 ) を用いて集計した 海外臨床試験では被験者背景および治療歴はスクリーニング期来院時に 治験期間中に使用された併用薬剤は各来院時に調査した 人口統計学的因子 ( 年齢 性別および人種 ) およびその他の被験者背景 ( 体重および身長 ) は 要約統計量 ( 連続変数 ) または度数分布 ( 分類変数 ) を用いて集計した (f) 臨床検査 バイタルサイン 体重 心電図データの解析国内臨床試験では 臨床検査 バイタルサイン 体重および心電図の各観察時の要約統計量の推移および基準値外値について集計した 海外臨床試験では 臨床検査 バイタルサイン 体重および心電図の実測値およびベースラインからの変化量の要約統計量を集計した 予め設定した臨床的に意義のある変動範囲 (PCS) に該当した被験者は項目ごとに集計した 臨床検査 バイタルサイン 体重および心電図パラメータの集計結果および PCS の定義については 項の個々の試験ごとに示した なお 臨床検査 バイタルサイン 体重および心電図パラメータが複数回測定された場合 すべてのデータについて 基準値外値または PCS に該当するか否かを評価した

13 2.7.4 臨床的安全性 Pge 全般的な曝露状況臨床試験における曝露の程度を表 に 国内臨床試験 (MLD5511S31 試験 MLD5511S41 試験 ) における治験薬の服薬日数別の被験者数の集計を表 および表 に示した MLD5511S31 試験において 投与期間の平均値 ± 標準偏差はプラセボ群 および で それぞれ 78.7±14.92 日 76.9±20.55 日および 77.8±17.77 日であった MLD5511S41 試験において 投与期間の平均値 ± 標準偏差は 310.6± 日であった 試験において 投与期間の平均値 ± 標準偏差はプラセボ群および 群で それぞれ 78±19 日および 77±23 日であった 試験において 投与期間の平均値 ± 標準偏差はプラセボ群 5 mg 群 および PAR 群で それぞれ 145±47 日 151±47 日 142±55 日 141±58 日および 145±57 日であった 試験において 投与期間の平均値 ± 標準偏差は 非盲検治療期で 54±35 日 二重盲検治療期のプラセボ群および 群で それぞれ 105±66 日 139±54 日であった 国内短 期 海外短長期投与期投与表 臨床試験における投与例数および投与期間 ( 安全性解析対象 ) 試験名 ( 投与期間 ) 投与群例数 平均値 投与期間 ( 日 ) 最小値 標準偏差 長期投長期投与試験 (52 週間 ) 与プラセボ群 固定用量試験 (12 週間 ) MLD5511S 群 MLD5511S41 (10~20 mg) 投与プラセボ群 可変用量試験 (12 週間 ) 群 (10~20 mg) プラセボ群 mg 群 固定用量試験 (24 週間 ) PAR 群 非盲検治療期間 群再燃 (12 週間 ) b (10~20 mg) 予防二重盲検治療期試験プラセボ群 間 (24 週間 ) 群 : 海外試験においては曝露の程度が不明であった被験者を除いたデータを記載 b: 二重盲検治療期に移行しなかった被験者のデータを記載 ( 資料番号 : 表 資料番号 :Pnel 11 資料番号 :Pnel 13 資料番号 : Pnel 21 Pnel 22 資料番号 : 表 より作成 ) 中央値 最大値

14 2.7.4 臨床的安全性 Pge 13 表 治験薬の服薬日数別の被験者数 :MLD5511S31 試験 治験薬の服薬日数 プラセボ群 (196 例 ) (198 例 ) (193 例 ) (587 例 ) 1-7 日 1 ( 0.5%) 9 ( 4.5%) 5 ( 2.6%) 15 ( 2.6%) 8-14 日 2 ( 1.0%) 3 ( 1.5%) 1 ( 0.5%) 6 ( 1.0%) 日 5 ( 2.6%) 4 ( 2.0%) 6 ( 3.1%) 15 ( 2.6%) 日 5 ( 2.6%) 2 ( 1.0%) 2 ( 1.0%) 9 ( 1.5%) 日 4 ( 2.0%) 1 ( 0.5%) 2 ( 1.0%) 7 ( 1.2%) 日 151 ( 77.0%) 149 ( 75.3%) 153 ( 79.3%) 453 ( 77.2%) 85 日以上 28 ( 14.3%) 30 ( 15.2%) 24 ( 12.4%) 82 ( 14.0%) 判定不能 0 ( 0.0%) 0 ( 0.0%) 0 ( 0.0%) 0 ( 0.0%) ( 資料番号 : 表 ) 全体 表 治験薬の服薬日数別の被験者数 :MLD5511S41 試験 治験薬の服薬日数 全体 (158 例 ) 1-7 日 4 ( 2.5%) 8-14 日 4 ( 2.5%) 日 5 ( 3.2%) 日 2 ( 1.3%) 日 3 ( 1.9%) 日 3 ( 1.9%) 日 5 ( 3.2%) 日 112 ( 70.9%) 365 日以上 20 ( 12.7%) ( 資料番号 : 表 ) 治験対象集団の人口統計学的特性およびその他の特性 (1) MLD5511S31 試験 MLD5511S31 試験の安全性解析対象集団における人口統計学的および他の基準値のうち 主な項目を表 に示した 性別の割合は全体で男性 44.3%(260/587 例 ) 55.7%(327/587 例 ) 年齢の平均値 ± 標準偏差は 33.0±9.76 歳 体重の平均値 ± 標準偏差は 58.57± kg LSAS-J 合計点の平均値 ± 標準偏差は 94.4±18.14 であった また 投与群間の不均衡について検討した結果 いずれの項目においても統計学的に有意な不均衡は認められなかった ( 有意水準両側 15%)

15 2.7.4 臨床的安全性 Pge 14 表 被験者背景 :MLD5511S31 試験 ( 安全性解析対象 ) 項目 分類 プラセボ群 全体 p 値 性別 年齢 ( 歳 ) ( 同意取得時 ) 身長 (cm) ( 一次登録時 ) 体重 (kg) ( 開始時 ) BMI(kg/m 2 ) ( 開始時 ) CYP2C19 遺伝子型 LSAS-J 合計点 ( 開始時 ) :χ 2 検定 b: 分散分析 ( 資料番号 : 表 表 より作成 ) (196 例 ) (198 例 ) (193 例 ) (587 例 ) 例数 男性 87 ( 44.4) 86 ( 43.4) 87 ( 45.1) 260 ( 44.3) p= ( 55.6) 112 ( 56.6) 106 ( 54.9) 327 ( 55.7) 例数 p=0.546 b 平均値 標準偏差 最大値 中央値 最小値 例数 p=0.961 b 平均値 標準偏差 最大値 中央値 最小値 例数 p=0.777 b 平均値 標準偏差 最大値 中央値 最小値 例数 p=0.704 b 平均値 標準偏差 最大値 中央値 最小値 例数 EM 158 ( 80.6) 164 ( 82.8) 152 ( 78.8) 474 ( 80.7) p=0.593 PM 38 ( 19.4) 34 ( 17.2) 41 ( 21.2) 113 ( 19.3) 例数 p=0.564 b 平均値 標準偏差 最大値 中央値 最小値 投与群間 ( プラセボ群 ) の不均衡の確認 計量値と計数値の両方で評価している因子について 不均衡の確認は計量値で判断する

16 2.7.4 臨床的安全性 Pge 15 (2) MLD5511S41 試験 MLD5511S41 試験の安全性解析対象集団における人口統計学的および他の基準値のうち 主な項目を表 に示した 性別の割合は 男性 50.0%(79/158 例 ) 50.0%(79/158 例 ) 年齢の平均値 ± 標準偏差は 33.3±10.83 歳 体重の平均値 ± 標準偏差は ± kg LSAS-J 合計点の平均値 ± 標準偏差は 95.3±19.52 であった 表 被験者背景 :MLD5511S41 試験 ( 安全性解析対象 ) 項目分類全体 性別 年齢 ( 歳 ) ( 同意取得時 ) 身長 (cm) ( 一次登録時 ) 体重 (kg) ( 開始時 ) BMI(kg/m 2 ) ( 開始時 ) CYP2C19 遺伝子型 LSAS-J 合計点 ( 開始時 ) (158 例 ) 例数 男性 79 ( 50.0) 79 ( 50.0) 例数 158 平均値 33.3 標準偏差 最大値 64 中央値 31.0 最小値 18 例数 158 平均値 標準偏差 最大値 中央値 最小値 例数 158 平均値 標準偏差 最大値 99.1 中央値 最小値 39.5 例数 158 平均値 標準偏差 最大値 38.7 中央値 最小値 15.4 例数 EM 137 ( 86.7) PM 21 ( 13.3) 例数 158 平均値 95.3 標準偏差 最大値 144 中央値 94.0 最小値 60 ( 資料番号 : 表 表 より作成 )

17 2.7.4 臨床的安全性 Pge 16 (3) 試験 試験の安全性解析対象集団における人口統計学的およびその他の基準値の特性を表 に示した 性別の割合は全体で男性 54.5%(195/358 例 ) 45.5%(163/358 例 ) 年齢の平均値 ± 標準偏差は 38±11 歳 体重の平均値 ± 標準偏差は 74±16 kg LSAS 合計点の平均値は各群で 95.4 ~96.3 であった 人口統計学的およびその他の基準値の特性 ( 性別 年齢 体重 身長 BMI LSAS 合計点 ) について 投与群間の不均衡を検討した結果 年齢においてプラセボ群と 群間に不均衡が認められた (ANOVA p=0.016) その他の項目に不均衡は認められなかった ( 有意水準両側 5%) 表 被験者背景 :99012 試験 ( 安全性解析対象 ) 投与群 プラセボ群 (177 例 ) 群 (181 例 ) 全体 (358 例 ) 項目 例数 % 例数 % 例数 % 性別 男性 年齢 ( 歳 ) 平均値 ± 標準偏差 36±11 39±11 38±11 白人 人種 黒人 アジア人 その他 体重 (kg) 平均値 ± 標準偏差 73±14 75±18 74±16 身長 (cm) 平均値 ± 標準偏差 172±9 173±10 172±10 BMI(kg/m 2 ) 平均値 ± 標準偏差 25±4 25±5 25±5 LSAS 合計点 平均値 ± 標準偏差 95.4± ±17.4 * 1 : FAS 解析対象 ( プラセボ群 176 例 群 177 例 ) *1: 総括報告書では未集計 ( 資料番号 :Pnel 9 Pnel 10 Tble 18 より作成 ) (4) 試験 試験の安全性解析対象集団における人口統計学的およびその他の基準値の特性を表 に示した 性別の割合は全体で男性 47.0%(394/839 例 ) 53.0%(445/839 例 ) 年齢の平均値 ± 標準偏差は 37±11.2 歳 体重の平均値 ± 標準偏差は 71±14.8 kg LSAS 合計点の平均値は各群で 92.4~96.0 であった 人口統計学的およびその他の基準値の特性 ( 性別 体重 身長 BMI LSAS 合計点 ) について 投与群間の不均衡を検討した結果 いずれの項目においても不均衡は認められなかった ( 有意水準両側 5%)

18 2.7.4 臨床的安全性 Pge 17 項目 性別 年齢 ( 歳 ) 人種 体重 (kg) 身長 (cm) BMI (kg/m 2 ) LSAS b 合計点 投与群 表 被験者背景 :99270 試験 ( 安全性解析対象 ) プラセボ群 (166 例 ) 5 mg 群 (167 例 ) (167 例 ) (170 例 ) PAR 群 (169 例 ) 全体 (839 例 ) 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 男性 平均値 ± 標準偏差 37± ± ± ± ± ±11.2 白人 黒人 アジア人 その他 平均値 ± 標準偏差 71.5± ± ± ± ± ±14.8 平均値 ± 標準偏差 172±9 172±10 171±10 171±10 171±10 172±10 平均値 ± 標準偏差 24.1± ±4 23.9± ± ±4 24±4.1 平均値 ± 標準偏差 96.0± ± ± ± ±14.9 * 1 : プラセボ群 166 例 5 mg 群 167 例 167 例 170 例 PAR 群 168 例 b: FAS 解析対象 ( プラセボ群 165 例 5 mg 群 166 例 164 例 163 例 PAR 群 167 例 ) *1: 総括報告書では未集計 ( 資料番号 :Pnel 11 Pnel 12 Tble 27 より作成 ) (5) 試験 試験の安全性解析対象集団における人口統計学的およびその他の基準値の特性を表 に示した 二重盲検治療期の人口統計学的およびその他の基準値の特性において 性別の割合は全体で男性 52.8%(196/371 例 ) 47.2%(175/371 例 ) 年齢の平均値 ± 標準偏差は 37.4±11.1 歳 体重の平均値 ± 標準偏差は 71.6±15 kg LSAS 合計点の平均値は各群で 43.2~44.3 であった 人口統計学的およびその他の基準値の特性 ( 性別 年齢 体重 身長 BMI LSAS 合計点 ) について 投与群間の不均衡を検討した結果 いずれの項目においても不均衡は認められなかった ( 有意水準両側 5%)

19 2.7.4 臨床的安全性 Pge 18 表 被験者背景 :99269 試験 ( 安全性解析対象 ) 非盲検 二重盲検治療期 項目 治療期プラセボ群 群全体 (517 例 ) (181 例 ) (190 例 ) (371 例 ) 例数 例数 例数 例数 性別 男性 275(53.2) 93(51.4) 103(54.2) 196(52.8) 242(46.8) 88(48.6) 87(45.8) 175(47.2) 年齢 ( 歳 ) 平均値 ± 標準偏差 37.8± ± ± ±11.1 白人 492(95.2) 172(95.0) 180(94.7) 352(94.9) 人種 黒人 14(2.7) 4(2.2) 8(4.2) 12(3.2) アジア人 1(0.2) 1(0.6) 0(0) 1(0.3) その他 10(1.9) 4(2.2) 2(1.1) 6(1.6) 体重 (kg) 平均値 ± 標準偏差 72.6± ± ± ±15 身長 (cm) 平均値 ± 標準偏差 172±9 172±9 171±10 172±10 BMI(kg/m 2 ) 平均値 ± 標準偏差 24.5± ± ± ±4.1 LSAS 合計点 ( 各期のベースライン時 ) 平均値 ± 標準偏差 94.8± ± ±20.8 * 1 : 非盲検治療期 515 例 プラセボ群 181 例 群 189 例 全体 370 例 *1: 総括報告書では未集計 ( 資料番号 :Tble 8 Tble 10 Tble 13 Tble 15 Tble 31 Tble 60 より作成 )

20 2.7.4 臨床的安全性 Pge 有害事象 有害事象の解析有害事象の解析を国内臨床試験 (MLD5511S31 試験 MLD5511S41 試験 ) および海外臨床試験 (99012 試験 試験 試験 ) を用いて行った 治験薬の投与開始時から終了時 ( または中止時 ) における有害事象の要約について 以下に記載した (1) 国内臨床試験 1) 短期投与 (MLD5511S31 試験 ) 観察期における有害事象の要約を表 に示した なお 本臨床試験の治験実施計画書では 主要エンドポイントの解析として 観察期および後観察期におけるプラセボ群 10 g 群 および 併合群の有害事象のおよび両側 95% 信頼区間を算出するとともに 用量反応関係について検討する旨が記載されているが 本項では観察期における群間比較および用量反応関係の結果について記述した なお 観察期および後観察期における有害事象の要約は表 に 有害事象および副作用のの両側 95% 信頼区間は表 および表 に示した 観察期における有害事象のは プラセボ群 および 20 mg 群で それぞれ 56.1%(110/196 例 ) 64.1%(127/198 例 ) および 65.3%(126/193 例 ) であった 副作用のは プラセボ群 および で それぞれ 27.6%(54/196 例 ) 47.5%(94/198 例 ) および 52.8%(102/193 例 ) であり プラセボ群に比し および で統計学的に有意に高値 (Fisher の正確検定 p<0.001 および p<0.001) であった また プラセボ群 および 20 mg 群において 副作用のに統計学的に有意な用量反応関係が認められた [ 相関統計量に基づく CMH 検定 (rnk スコア ) p<0.001] いずれの群においても有害事象のほとんどが軽度または中等度であり 重度の有害事象のは および で それぞれ 1.5%(3/198 例 ) および 1.0%(2/193 例 ) であり プラセボ群では認められなかった その内訳は で急性腎盂腎炎 社交恐怖症 頚椎骨折 腰椎骨折および胸椎骨折 ( 各 1 例 ) 20 mg 群で虫垂炎および糖尿病 ( 各 1 例 ) であった ( 資料番号 : 表 ) 20 mg 群の糖尿病 ( 医師記載名 : 糖尿病の悪化 ) を除き いずれの事象も因果関係は否定され 回復した 糖尿病は重篤な有害事象であり 詳細を 項に記載した 死亡に関する有害事象および副作用はいずれの群でも認められなかった その他の重篤な有害事象のは および で それぞれ 1.5%(3/198 例 ) および 1.6%(3/193 例 ) であり プラセボ群では認められなかった 因果関係が否定されなかった事象は で痙攣 1 例および で糖尿病 1 例であり いずれも既知の事象であった ( 表 ) 痙攣は治験薬の投与を中止し 治験薬以外の処置を受けて回復した 痙攣および糖尿病の詳細は 項に記載した

21 2.7.4 臨床的安全性 Pge 20 重要な有害事象のは プラセボ群 および で それぞれ 5.1%(10/196 例 ) 9.1%(18/198 例 ) および 7.8%(15/193 例 ) であり 重要な副作用のは それぞれ 4.1%(8/196 例 ) 8.1 %(16/198 例 ) および 6.2 %(12/193 例 ) であった ( 表 ) 治験薬の投与中止に至った有害事象のは プラセボ群 および で 3.6 %(7/196 例 ) 6.6%(13/198 例 ) および 7.3%(14/193 例 ) であり 治験薬の投与中止に至った副作用のは それぞれ 3.1%(6/196 例 ) 5.1%(10/198 例 ) および 5.2%(10/193 例 ) であった 表 有害事象の要約 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(1/2) ( 資料番号 : 表 ) プラセボ群 (196 例 ) (198 例 ) (193 例 ) 有害事象 110 ( 56.1) ( 64.1) ( 65.3) 258 副作用 54 ( 27.6) ( 47.5) ( 52.8) 188 重度の有害事象 0 ( 0.0) 0 3 ( 1.5) 5 2 ( 1.0) 2 重度の副作用 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 1 ( 0.5) 1 死亡に関する有害事象 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 死亡に関する副作用 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 0 ( 0.0) 0 その他の重篤な有害事象 0 ( 0.0) 0 3 ( 1.5) 5 3 ( 1.6) 3 その他の重篤な副作用 0 ( 0.0) 0 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.5) 1 重要な有害事象 10 ( 5.1) ( 9.1) ( 7.8) 16 重要な副作用 8 ( 4.1) 9 16 ( 8.1) ( 6.2) 13 投与中止に至った有害事象 7 ( 3.6) 8 13 ( 6.6) ( 7.3) 15 投与中止に至った副作用 6 ( 3.1) 7 10 ( 5.1) ( 5.2) 11 : 死亡に関する有害事象 ( 副作用 ) を除いた重篤な有害事象 ( 副作用 ) を指す

22 2.7.4 臨床的安全性 Pge 21 表 有害事象の要約 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(2/2) ( 資料番号 : 表 ) vs. プラセボ群 対比較 (Fisher の正確検定 ) vs. プラセボ群 用量反応関係の検討 (CMH 検定 ) b 有害事象 p=0.123 p=0.078 p=0.062 副作用 p<0.001 p<0.001 p<0.001 重度の有害事象 p=0.248 p=0.246 p=0.263 重度の副作用 p= - p=0.496 p=0.218 死亡に関する有害事象 p= - p= - p= - 死亡に関する副作用 p= - p= - p= - その他の重篤な有害事象 p=0.248 p=0.121 p=0.126 その他の重篤な副作用 p=1.000 p=0.496 p=0.379 重要な有害事象 p=0.169 p=0.308 p=0.309 重要な副作用 p=0.139 p=0.368 p=0.375 投与中止に至った有害事象 p=0.251 p=0.121 p=0.119 投与中止に至った副作用 p=0.445 p=0.319 p=0.308 : 死亡に関する有害事象 ( 副作用 ) を除いた重篤な有害事象 ( 副作用 ) を指す b: 相関統計量に基づく Cochrn-Mntel-Henszel 検定 (rnk スコア ) 2) 長期投与 (MLD5511S41 試験 ) 投与期における有害事象の要約を表 に示した 投与期における有害事象のは 82.9%(131/158 例 ) であり 副作用のは 57.6% (91/158 例 ) であった 有害事象のほとんどが軽度または中等度であり 重度の有害事象のは 0.6%(1/158 例 ) であった 死亡に関する有害事象は認められなかった その他の重篤な有害事象のは 1.3% (2/158 例 ) であった いずれの事象も因果関係は否定され 回復した ( 表 ) 重要な有害事象のは 25.9%(41/158 例 ) であり 重要な副作用のは 17.7% (28/158 例 ) であった 治験薬の投与中止に至った有害事象のは 11.4.%(18/158 例 ) であり 治験薬の投与中止に至った副作用のは 5.7%(9/158 例 ) であった

23 2.7.4 臨床的安全性 Pge 22 表 有害事象の要約 :MLD5511S41 試験 ( 投与期 ) 全体 (158 例 ) 有害事象 131 ( 82.9) 451 副作用 91 ( 57.6) 202 重度の有害事象 1 ( 0.6) 1 重度の副作用 0 ( 0.0) 0 死亡に関する有害事象 0 ( 0.0) 0 死亡に関する副作用 0 ( 0.0) 0 その他の重篤な有害事象 2 ( 1.3) 2 その他の重篤な副作用 0 ( 0.0) 0 重要な有害事象 41 ( 25.9) 70 重要な副作用 28 ( 17.7) 49 投与中止に至った有害事象 18 ( 11.4) 25 投与中止に至った副作用 9 ( 5.7) 16 : 死亡に関する有害事象 ( 副作用 ) を除いた重篤な有害事象 ( 副作用 ) を指す ( 資料番号 : 表 ) (2) 海外臨床試験 1) 短期投与 (99012 試験 ) 有害事象の要約を表 に示した 有害事象のは プラセボ群および 群で それぞれ 58.2%(103/177 例 ) および 75.1%(136/181 例 ) であり 副作用のは それぞれ 37.3%(66/177 例 ) および 55.2% (100/181 例 ) であった いずれの群においても有害事象の多くが軽度または中等度であり 重度の有害事象のはプラセボ群および 群で それぞれ 5.6%(10/177 例 ) および 9.9%(18/181 例 ) であった また 重度の副作用のは それぞれ 3.4%(6/177 例 ) および 6.6%(12/181 例 ) であった 重篤な有害事象のは プラセボ群および 群で それぞれ 1.7%(3/177 例 ) および 0.6%(1/181 例 ) であり いずれの事象も因果関係は 関連なし と判断された 中止に至った有害事象のは プラセボ群および 群で それぞれ 4.5%(8/177 例 ) および 8.8%(16/181 例 ) であり 中止に至った副作用のは それぞれ 4.0%(7/177 例 ) および 7.2%(13/181 例 ) であった

24 2.7.4 臨床的安全性 Pge 23 表 有害事象の要約 :99012 試験 投与群 プラセボ群 (177 例 ) 群 (181 例 ) 項目 有害事象 103(58.2) 136(75.1) 副作用 66(37.3) 100(55.2) 重度の有害事象 10(5.6) 18(9.9) 重度の副作用 6(3.4) 12(6.6) 重篤な有害事象 3(1.7) 1(0.6) 重篤な副作用 0(0) 0(0) 中止に至った有害事象 8(4.5) 16(8.8) 中止に至った副作用 7(4.0) 13(7.2) ( 資料番号 :Pnel 29 Tble 80 資料番号 :Listing A.2 資料番号 :Listing A.15 より作成 ) 2) 長期投与 () 試験 24 週時 ( 治療期 ) における有害事象の要約を表 に示した 24 週時 ( 治療期 ) における有害事象のは プラセボ群で 60.8%(101/166 例 ) 5 mg 群で 68.9%(115/167 例 ) で 72.5%(121/167 例 ) で 78.2%(133/170 例 ) および PAR 群で 79.3%(134/169 例 ) であった 重篤な有害事象のは プラセボ群で 2.4%(4/166 例 ) 5 mg 群で 1.2%(2/167 例 ) で 1.2%(2/167 例 ) で 2.4%(4/170 例 ) および PAR 群で 1.8%(3/169 例 ) であった また 重篤な副作用のは プラセボ群で 0.6%(1/166 例 ) で 0.6%(1/167 例 ) および で 1.8%(3/170 例 ) であり 5 mg 群および PAR 群では認められなかった 中止に至った有害事象のは プラセボ群で 6.0%(10/166 例 ) 5 mg 群で 4.8% (8/167 例 ) で 9.6%(16/167 例 ) で 11.8%(20/170 例 ) および PAR 群で 13.6%(23/169 例 ) であり 中止に至った副作用のは プラセボ群では 4.8%(8/166 例 ) 5 mg 群では 3.0%(5/167 例 ) では 9.0%(15/167 例 ) では 10.6%(18/170 例 ) および PAR 群では 12.4%(21/169 例 ) であった

25 2.7.4 臨床的安全性 Pge 24 項目 表 有害事象の要約 :99270 試験 ( 治療期 ) 投与群 プラセボ群 (166 例 ) 5 mg 群 (167 例 ) (167 例 ) (170 例 ) PAR 群 (169 例 ) 有害事象 101(60.8) 115(68.9) 121(72.5) 133(78.2) 134(79.3) 副作用 重度の有害事象 重度の副作用 重篤な有害事象 4(2.4) 2(1.2) 2(1.2) 4(2.4) 3(1.8) 重篤な副作用 1(0.6) 0(0) 1(0.6) 3(1.8) 0(0) 中止に至った有害事象 10(6.0) 8(4.8) 16(9.6) 20(11.8) 23(13.6) 中止に至った副作用 8(4.8) 5(3.0) 15(9.0) 18(10.6) 21(12.4) : 総括報告書では未集計 ( 資料番号 :Pnel 28 資料番号 :Listing II.2 資料番号 :Listing II.239 資料番号 :Listing II.54~Listing II.99 より作成 ) (b) 試験 ) 非盲検治療期有害事象の要約を表 に示した 有害事象のは 75.0%(388/517 例 ) であり 副作用のは 58.2%(301/517 例 ) であった 有害事象の多くが軽度または中等度であり 重度の有害事象のは 8.1%(42/517 例 ) であった 重篤な有害事象のは 1.2%(6/517 例 ) であり 重篤な副作用のは 0.4%(2/517 例 ) であった 中止に至った有害事象のは 9.3%(48/517 例 ) であり 中止に至った副作用のは 8.7%(45/517 例 ) であった

26 2.7.4 臨床的安全性 Pge 25 表 有害事象の要約 :99269 試験 ( 非盲検治療期 ) 項目 安全性解析対象 (517 例 ) 有害事象 388(75.0) 副作用 301(58.2) 重度の有害事象 42(8.1) 重度の副作用 29(5.6) 重篤な有害事象 6(1.2) 重篤な副作用 2(0.4) 中止に至った有害事象 48(9.3) 中止に至った副作用 45(8.7) ( 資料番号 :Amendment No.1 Tble 4A 資料番号 :Listing A.2 資料番号 :Listing A.19 より作成 ) b) 二重盲検治療期有害事象の要約を表 に示した 有害事象のは プラセボ群および 群で それぞれ 71.8%(130/181 例 ) および 62.6%(119/190 例 ) であり 副作用のは それぞれ 41.4%(75/181 例 ) および 30.5% (58/190 例 ) であった いずれの群においても有害事象の多くが軽度または中等度であり 重度の有害事象のはプラセボ群および 群で それぞれ 10.5%(19/181 例 ) および 7.4%(14/190 例 ) であった また 重度の副作用のは それぞれ 5.5%(10/181 例 ) および 2.6%(5/190 例 ) であった 重篤な有害事象のは プラセボ群および 群で それぞれ 1.7%(3/181 例 ) および 1.6%(3/190 例 ) であり 重篤な副作用のは それぞれ 0.6%(1/181 例 ) および 0.5%(1/190 例 ) であった 中止に至った有害事象のは プラセボ群および 群で それぞれ 7.2%(13/181 例 ) および 4.2%(8/190 例 ) であり 中止に至った副作用のは それぞれ 5.0%(9/181 例 ) および 2.6%(5/190 例 ) であった

27 2.7.4 臨床的安全性 Pge 26 表 有害事象の要約 :99269 試験 ( 二重盲検治療期 ) 投与群 プラセボ群 (181 例 ) 群 (190 例 ) 項目 有害事象 130 (71.8) 119 (62.6) 副作用 75 (41.4) 58 (30.5) 重度の有害事象 19 (10.5) 14 (7.4) 重度の副作用 10 (5.5) 5 (2.6) 重篤な有害事象 3 (1.7) 3 (1.6) 重篤な副作用 1 (0.6) 1 (0.5) 中止に至った有害事象 13 (7.2) 8 (4.2) 中止に至った副作用 9 (5.0) 5 (2.6) ( 資料番号 :Pnel 37 Tble 125 Tble 126 資料番号 :Listing A.2 資料番号 :Listing A.19 より作成 ) 比較的よく見られる有害事象 比較的よく見られる有害事象および副作用のについて 国内臨床試験 (MLD5511S31 試験 MLD5511S41 試験 ) および海外臨床試験 (99012 試験 試験 試験 ) を用いて検討を行った (1) 国内臨床試験 1) 短期投与 (MLD5511S31 試験 ) 観察期において いずれかの群でが 2% 以上の有害事象を表 に いずれかの群でが 2% 以上の副作用を表 に示した 観察期においてが 10% 以上の有害事象は プラセボ群で鼻咽頭炎 10 mg 群および で傾眠 鼻咽頭炎および悪心であった また が 10% 以上の副作用は および で傾眠および悪心であり プラセボ群では認められなかった がプラセボ群に比し で統計学的に有意に高値であった有害事象は 傾眠 悪心 射精障害 下痢および浮動性めまい (Fisher の正確検定 p=0.007 p=0.008 p=0.029 p=0.004 および p=0.037) であった また がプラセボ群に比し で統計学的に有意に高値であった有害事象は傾眠 悪心 倦怠感 浮動性めまい 食欲減退および多汗症 (Fisher の正確検定 p<0.001 p=0.002 p=0.035 p=0.019 p=0.029 および p=0.029) であった また 傾眠 悪心 腹部不快感 倦怠感 浮動性めまい 食欲減退および多汗症の有害事象のにおいて プラセボ群 および で統計学的に有意な用量反応関係が認められた [ 相関統計量に基づく CMH 検定 (rnk スコア ) p<0.001 p=0.003 p=0.042 p=0.032 p=0.032 p=0.037 および p=0.011] がプラセボ群に比し で統計学的に有意に高値であった副作用は傾眠 悪心 射精障害 下痢および浮動性めまい (Fisher の正確検定 p=0.002 p<0.001 p=0.029 p=0.004 および p=0.037) であった また がプラセボ群に比し で統

28 2.7.4 臨床的安全性 Pge 27 計学的に有意に高値であった副作用は傾眠 悪心 倦怠感 浮動性めまい 食欲減退および多汗症 (Fisher の正確検定 p<0.001 p<0.001 p=0.035 p=0.036 p=0.029 および p=0.029) であった また 傾眠 悪心 腹部不快感 倦怠感 食欲減退および多汗症の副作用のにおいて プラセボ群 および で統計学的に有意な用量反応関係が認められた [ 相関統計量に基づく CMH 検定 (rnk スコア ) p<0.001 p<0.001 p=0.032 p=0.028 p=0.037 および p=0.011] 表 いずれかの群で 2% 以上発現した有害事象の集計 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(1/2) 有害事象 PT( 基本語 ) プラセボ群 (196 例 ) (198 例 ) (193 例 ) ( 男 / 女 :87/109 例 ) ( 男 / 女 :86/112 例 ) ( 男 / 女 :87/106 例 ) 全体 110 ( 56.1) ( 64.1) ( 65.3) 258 傾眠 17 ( 8.7) ( 18.2) ( 22.3) 43 鼻咽頭炎 35 ( 17.9) ( 16.7) ( 16.6) 34 悪心 12 ( 6.1) ( 14.6) ( 16.1) 35 腹部不快感 4 ( 2.0) 4 4 ( 2.0) 4 11 ( 5.7) 11 頭痛 15 ( 7.7) ( 5.1) 10 9 ( 4.7) 11 倦怠感 2 ( 1.0) 2 6 ( 3.0) 6 9 ( 4.7) 9 浮動性めまい 1 ( 0.5) 1 8 ( 4.0) 8 8 ( 4.1) 8 食欲減退 0 4 ( 2.0) 4 5 ( 2.6) 5 多汗症 0 1 ( 0.5) 1 5 ( 2.6) 5 射精障害 0 5 ( 5.8) 5 2 ( 2.3) 2 口渇 4 ( 2.0) 4 6 ( 3.0) 6 4 ( 2.1) 4 不眠症 2 ( 1.0) 2 5 ( 2.5) 5 4 ( 2.1) 4 嘔吐 1 ( 0.5) 1 2 ( 1.0) 2 4 ( 2.1) 4 下痢 0 9 ( 4.5) 11 3 ( 1.6) 3 上腹部痛 2 ( 1.0) 3 6 ( 3.0) 6 3 ( 1.6) 3 便秘 0 5 ( 2.5) 5 3 ( 1.6) 3 背部痛 5 ( 2.6) 5 2 ( 1.0) 2 1 ( 0.5) 1 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 ( 資料番号 : 表 )

29 2.7.4 臨床的安全性 Pge 28 表 いずれかの群で 2% 以上発現した有害事象の集計 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(2/2) PT( 基本語 ) vs. プラセボ群 対比較 (Fisher の正確検定 ) 有害事象 vs. プラセボ群 用量反応関係の検討 (CMH 検定 ) b 全体 p=0.123 p=0.078 p=0.062 傾眠 p=0.007 p<0.001 p<0.001 鼻咽頭炎 p=0.791 p=0.789 p=0.737 悪心 p=0.008 p=0.002 p=0.003 腹部不快感 p=1.000 p=0.069 p=0.042 頭痛 p=0.309 p=0.292 p=0.206 倦怠感 p=0.284 p=0.035 p=0.032 浮動性めまい p=0.037 p=0.019 p=0.032 食欲減退 p=0.123 p=0.029 p=0.037 多汗症 p=1.000 p=0.029 p=0.011 射精障害 p=0.029 p=0.497 p=0.350 口渇 p=0.751 p=1.000 p=0.980 不眠症 p=0.449 p=0.446 p=0.441 嘔吐 p=1.000 p=0.213 p=0.157 下痢 p=0.004 p=0.121 p=0.270 上腹部痛 p=0.284 p=0.683 p=0.691 便秘 p=0.061 p=0.121 p=0.183 背部痛 p=0.283 p=0.215 p=0.083 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 b: 相関統計量に基づく Cochrn-Mntel-Henszel 検定 (rnk スコア ) ( 資料番号 : 表 )

30 2.7.4 臨床的安全性 Pge 29 表 いずれかの群で 2% 以上発現した副作用の集計 :MLD5511S31 試験 PT( 基本語 ) ( 資料番号 : 表 ) ( 観察期 )(1/2) (196 例 ) (198 例 ) (193 例 ) ( 男 / 女 :87/109 例 ) ( 男 / 女 :86/112 例 ) ( 男 / 女 :87/106 例 ) 副作用 プラセボ群 全体 54 ( 27.6) ( 47.5) ( 52.8) 188 傾眠 15 ( 7.7) ( 18.2) ( 21.8) 42 悪心 7 ( 3.6) 7 27 ( 13.6) ( 15.5) 33 腹部不快感 3 ( 1.5) 3 4 ( 2.0) 4 10 ( 5.2) 10 倦怠感 2 ( 1.0) 2 5 ( 2.5) 5 9 ( 4.7) 9 頭痛 10 ( 5.1) 12 9 ( 4.5) 9 8 ( 4.1) 10 浮動性めまい 1 ( 0.5) 1 8 ( 4.0) 8 7 ( 3.6) 7 食欲減退 0 4 ( 2.0) 4 5 ( 2.6) 5 多汗症 0 1 ( 0.5) 1 5 ( 2.6) 5 射精障害 0 5 ( 5.8) 5 2 ( 2.3) 2 口渇 4 ( 2.0) 4 6 ( 3.0) 6 4 ( 2.1) 4 不眠症 2 ( 1.0) 2 4 ( 2.0) 4 4 ( 2.1) 4 下痢 0 9 ( 4.5) 9 2 ( 1.0) 2 便秘 0 5 ( 2.5) 5 2 ( 1.0) 2 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象

31 2.7.4 臨床的安全性 Pge 30 表 いずれかの群で 2% 以上発現した副作用の集計 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(2/2) PT( 基本語 ) vs. プラセボ群 対比較 (Fisher の正確検定 ) 副作用 vs. プラセボ群 用量反応関係の検討 (CMH 検定 ) b 全体 p<0.001 p<0.001 p<0.001 傾眠 p=0.002 p<0.001 p<0.001 悪心 p<0.001 p<0.001 p<0.001 腹部不快感 p=1.000 p=0.052 p=0.032 倦怠感 p=0.449 p=0.035 p=0.028 頭痛 p=0.819 p=0.810 p=0.652 浮動性めまい p=0.037 p=0.036 p=0.058 食欲減退 p=0.123 p=0.029 p=0.037 多汗症 p=1.000 p=0.029 p=0.011 射精障害 p=0.029 p=0.497 p=0.350 口渇 p=0.751 p=1.000 p=0.980 不眠症 p=0.685 p=0.446 p=0.421 下痢 p=0.004 p=0.246 p=0.438 便秘 p=0.061 p=0.246 p=0.340 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 b: 相関統計量に基づく Cochrn-Mntel-Henszel 検定 (rnk スコア ) ( 資料番号 : 表 )

32 2.7.4 臨床的安全性 Pge 31 2) 長期投与 (MLD5511S41 試験 ) 投与期において が 2% 以上の有害事象を表 に が 2% 以上の副作用を表 に示した 投与期においてが 10% 以上の有害事象は 鼻咽頭炎 傾眠および悪心であり が 10% 以上の副作用は 傾眠および悪心であった 表 % 以上発現した有害事象の集計 :MLD5511S41 試験 ( 投与期 ) PT( 基本語 ) (158 例 ) ( 男 / 女 :79/79 例 ) 有害事象 全体 全体 131 ( 82.9) 451 鼻咽頭炎 50 ( 31.6) 78 傾眠 39 ( 24.7) 43 悪心 34 ( 21.5) 43 頭痛 13 ( 8.2) 22 上腹部痛 11 ( 7.0) 16 下痢 10 ( 6.3) 12 腹部不快感 8 ( 5.1) 11 インフルエンザ 8 ( 5.1) 8 不眠症 8 ( 5.1) 8 倦怠感 8 ( 5.1) 9 口渇 7 ( 4.4) 8 気管支炎 6 ( 3.8) 7 齲歯 6 ( 3.8) 7 射精障害 3 ( 3.8) 3 口腔咽頭痛 6 ( 3.8) 7 うつ病 5 ( 3.2) 5 咽頭炎 5 ( 3.2) 5 異常感 4 ( 2.5) 4 初期不眠症 4 ( 2.5) 4 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 ( 資料番号 : 表 )

33 2.7.4 臨床的安全性 Pge 32 表 % 以上発現した副作用の集計 :MLD5511S41 試験 ( 投与期 ) PT( 基本語 ) (158 例 ) ( 男 / 女 :79/79 例 ) 副作用 全体 全体 91 ( 57.6) 202 傾眠 39 ( 24.7) 43 悪心 30 ( 19.0) 34 頭痛 8 ( 5.1) 10 倦怠感 8 ( 5.1) 9 下痢 7 ( 4.4) 7 腹部不快感 6 ( 3.8) 7 上腹部痛 6 ( 3.8) 8 射精障害 3 ( 3.8) 3 口渇 6 ( 3.8) 7 初期不眠症 4 ( 2.5) 4 不眠症 4 ( 2.5) 4 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 ( 資料番号 : 表 )

34 2.7.4 臨床的安全性 Pge 33 (2) 海外臨床試験 1) 短期投与 (99012 試験 ) いずれかの群でが 2% 以上の有害事象を表 に いずれかの群でが 2% 以上の副作用を表 に示した が 10% 以上の有害事象は プラセボ群で頭痛 悪心 群で頭痛 悪心および疲労であった また が 10% 以上の副作用は プラセボ群で頭痛 悪心 群で頭痛 悪心および疲労であった がプラセボ群に比し 群で 10% 以上高値であった有害事象は認められなかった がプラセボ群に比し 群で 10% 以上高値であった副作用は悪心であった 表 いずれかの群で 2% 以上発現した有害事象の集計 :99012 試験 プラセボ群 群 PT( 基本語 ) (177 例 ) (181 例 ) 発現発現発現発現 例数 件数 例数 件数 頭痛 悪心 疲労 下痢 不眠症 傾眠 浮動性めまい 鼻咽頭炎 b 射精遅延 多汗症 インフルエンザ リビドー減退 背部痛 口内乾燥 消化不良 あくび b 勃起不全 嘔吐 咽喉頭疼痛 性機能不全 振戦 上気道感染 上腹部痛 c 月経困難症 : M eddra/j V11.0 b: 男性被験者対象 ( プラセボ群 94 例 群 101 例 ) c: 被験者対象 ( プラセボ群 83 例 群 80 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99012 試験 )Tble 1 より作成 )

35 2.7.4 臨床的安全性 Pge 34 表 いずれかの群で 2% 以上発現した副作用の集計 :99012 試験 プラセボ群 群 PT( 基本語 ) (177 例 ) (181 例 ) 発現発現発現発現 例数 件数 例数 件数 頭痛 悪心 疲労 不眠症 下痢 傾眠 浮動性めまい b 射精遅延 多汗症 リビドー減退 口内乾燥 消化不良 あくび b 勃起不全 性機能不全 振戦 : M eddra/j V11.0 b: 男性被験者対象 ( プラセボ群 94 例 群 101 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99012 試験 )Tble 1 より作成 )

36 2.7.4 臨床的安全性 Pge 35 2) 長期投与 () 試験 24 週時 ( 治療期 ) において いずれかの群でが 2% 以上の有害事象を表 に いずれかの群でが 2% 以上の副作用を表 に示した が 10% 以上の有害事象は プラセボ群で頭痛 悪心 5 mg 群で悪心 頭痛 疲労 で悪心 頭痛 疲労 鼻咽頭炎 多汗症 で悪心 頭痛 疲労 鼻咽頭炎 多汗症 下痢 PAR 群で悪心 疲労 頭痛 多汗症および浮動性めまいであった また が 10% 以上の副作用は 5 mg 群で悪心 頭痛 疲労 で悪心 頭痛 疲労 多汗症 で悪心 頭痛 疲労 多汗症 PAR 群で悪心 疲労 頭痛 多汗症および浮動性めまいであり プラセボ群では認められなかった がプラセボ群に比し 10% 以上高値であった有害事象は 5 mg 群および で悪心 頭痛 PAR 群で悪心および多汗症であり では認められなかった がプラセボ群に比し 10% 以上高値であった副作用は 10 mg 群および で悪心 PAR 群で悪心および多汗症であり 5 mg 群では認められなかった

37 2.7.4 臨床的安全性 Pge 36 表 いずれかの群で 2% 以上発現した有害事象の集計 :99270 試験 ( 治療期 )(1/3) プラセボ群 5 mg 群 PAR 群 PT( 基本語 ) (166 例 ) (167 例 ) (167 例 ) (170 例 ) (169 例 ) 発現発現発現発現発現発現発現発現発現発現 例数 件数 例数 件数 例数 件数 例数 件数 例数 件数 悪心 頭痛 疲労 鼻咽頭炎 多汗症 下痢 浮動性めまい あくび 体重増加 傾眠 b 射精遅延 リビドー減退 b 射精不能 不眠症 口内乾燥 b 勃起不全 不安 咽喉頭疼痛 注意力障害 : MedDRA/J V11.0 b: 男性被験者対象 ( プラセボ群 81 例 5 mg 群 84 例 71 例 80 例 PAR 群 78 例 ) c: 被験者対象 ( プラセボ群 85 例 5 mg 群 83 例 96 例 90 例 PAR 群 91 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99270 試験 )Tble1 より作成 )

38 2.7.4 臨床的安全性 Pge 37 表 いずれかの群で 2% 以上発現した有害事象の集計 :99270 試験 ( 治療期 )(2/3) プラセボ群 5 mg 群 PAR 群 PT( 基本語 ) (166 例 ) (167 例 ) (167 例 ) (170 例 ) (169 例 ) 発現発現発現発現発現発現発現発現発現発現 例数 件数 例数 件数 例数 件数 例数 件数 例数 件数 睡眠障害 パニック発作 食欲減退 嗜眠 無オルガスム症 回転性めまい 食欲不振 嘔吐 動悸 振戦 片頭痛 胃腸炎 うつ病 咳嗽 異常な夢 鎮静 落ち着きのなさ 消化不良 背部痛 上気道感染 鼻炎 : MedDRA/J V11.0 b: 男性被験者対象 ( プラセボ群 81 例 5 mg 群 84 例 71 例 80 例 PAR 群 78 例 ) c: 被験者対象 ( プラセボ群 85 例 5 mg 群 83 例 96 例 90 例 PAR 群 91 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99270 試験 )Tble1 より作成 )

39 2.7.4 臨床的安全性 Pge 38 表 いずれかの群で 2% 以上発現した有害事象の集計 :99270 試験 ( 治療期 )(3/3) プラセボ群 5 mg 群 PAR 群 PT( 基本語 ) (166 例 ) (167 例 ) (167 例 ) (170 例 ) (169 例 ) 発現発現発現発現発現発現発現発現発現発現 例数 件数 例数 件数 例数 件数 例数 件数 例数 件数 便秘 上腹部痛 発熱 c 妊娠 インフルエンザ 体重減少 寝汗 b 射精障害 c 月経困難症 : MedDRA/J V11.0 b: 男性被験者対象 ( プラセボ群 81 例 5 mg 群 84 例 71 例 80 例 PAR 群 78 例 ) c: 被験者対象 ( プラセボ群 85 例 5 mg 群 83 例 96 例 90 例 PAR 群 91 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99270 試験 )Tble1 より作成 )

40 2.7.4 臨床的安全性 Pge 39 PT( 基本語 ) 表 いずれかの群で 2% 以上発現した副作用の集計 :99270 試験 ( 治療期 )(1/2) プラセボ群 (166 例 ) 5 mg 群 (167 例 ) 悪心 頭痛 疲労 多汗症 浮動性めまい あくび 下痢 体重増加 傾眠 b 射精遅延 リビドー減退 b 射精不能 不眠症 口内乾燥 b 勃起不全 不安 注意力障害 食欲減退 睡眠障害 : MedDRA/J V11.0 b: 男性被験者対象 ( プラセボ群 81 例 5 mg 群 84 例 71 例 80 例 PAR 群 78 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99270 試験 )Tble1 より作成 ) (167 例 ) (170 例 ) PAR 群 (169 例 )

41 2.7.4 臨床的安全性 Pge 40 表 いずれかの群で 2% 以上発現した副作用の集計 :99270 試験 ( 治療期 )(2/2) プラセボ群 5 mg 群 PAR 群 PT( 基本語 ) (166 例 ) (167 例 ) (167 例 ) (170 例 ) (169 例 ) 発現発現発現発現発現発現発現発現発現発現 例数 件数 例数 件数 例数 件数 例数 件数 例数 件数 無オルガスム症 パニック発作 食欲不振 回転性めまい 嗜眠 振戦 動悸 鎮静 異常な夢 落ち着きのなさ 便秘 b 射精障害 : MedDRA/J V11.0 b: 男性被験者対象 ( プラセボ群 81 例 5 mg 群 84 例 71 例 80 例 PAR 群 78 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99270 試験 )Tble1 より作成 )

42 2.7.4 臨床的安全性 Pge 41 (b) 試験本試験は再燃予防試験であり 非盲検治療期においていずれの被験者も を投与された後 二重盲検治療期においてプラセボまたは を投与された ) 非盲検治療期が 2% 以上の有害事象を表 に が 2% 以上の副作用を表 に示した が 10% 以上の有害事象は 悪心 頭痛および疲労であり が 10% 以上の副作用は 悪心 疲労および頭痛であった 表 % 以上発現した有害事象の集計 :99269 試験 ( 非盲検治療期 ) 群 PT( 基本語 ) (517 例 ) 発現発現 例数 件数 悪心 頭痛 疲労 多汗症 浮動性めまい 口内乾燥 不眠症 下痢 傾眠 インフルエンザ 鼻咽頭炎 リビドー減退 b 射精遅延 振戦 b 勃起不全 背部痛 便秘 あくび 回転性めまい : M eddra/j V11.0 b: 男性被験者対象 (275 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99269 試験 )Tble 1 より作成 )

43 2.7.4 臨床的安全性 Pge 42 表 % 以上発現した副作用の集計 :99269 試験 ( 非盲検治療期 ) 群 PT( 基本語 ) (517 例 ) 発現発現 例数 件数 悪心 疲労 頭痛 多汗症 口内乾燥 浮動性めまい 傾眠 下痢 不眠症 リビドー減退 b 射精遅延 b 勃起不全 振戦 あくび : M eddra/j V11.0 b: 男性被験者対象 (275 例 ) ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99269 試験 )Tble 1 より作成 ) b) 二重盲検治療期いずれかの群でが 2% 以上の有害事象を表 に いずれかの群でが 2% 以上の副作用を表 に示した が 10% 以上の有害事象は プラセボ群で浮動性めまい 頭痛 多汗症および 群で頭痛であった が 10% 以上の副作用は プラセボ群で浮動性めまいであり 群では認められなかった がプラセボ群に比し 群で 10% 以上高値であった有害事象および副作用は認められなかった が 群に比しプラセボ群で 10% 以上高値であった有害事象および副作用は 浮動性めまいであった 浮動性めまいの有害事象について 二重盲検治療期 7 日以内のはプラセボ群および 群で それぞれ 17.1%(31/181 例 ) および 1.1% (2/190 例 ) 二重盲検治療期 7 日超のは それぞれ 1.7%(3/181 例 ) および 3.7%(7/190 例 ) であった ( 資料番号 :10.2 項 )

44 2.7.4 臨床的安全性 Pge 43 表 いずれかの群で 2% 以上発現した有害事象の集計 :99269 試験 ( 二重盲検治療期 ) プラセボ群 群 PT( 基本語 ) (181 例 ) (190 例 ) 発現発現発現発現 例数 件数 例数 件数 頭痛 疲労 インフルエンザ 鼻咽頭炎 多汗症 下痢 体重増加 不眠症 浮動性めまい 悪心 気管支炎 胃腸炎 背部痛 上気道感染 歯膿瘍 無力症 悪夢 易刺激性 異常な夢 不安 回転性めまい 副鼻腔炎 頚部痛 関節痛 咽喉頭疼痛 激越 注意力障害 現実感消失 怒り 筋痛 霧視 気分動揺 眼痛 アレルギー性鼻炎 : M eddra/j V11.0 ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99269 試験 )Tble 1 より作成 )

45 2.7.4 臨床的安全性 Pge 44 表 いずれかの群で 2% 以上発現した副作用一覧 :99269 試験 ( 二重盲検治療期 ) プラセボ群 群 PT( 基本語 ) (181 例 ) (190 例 ) 発現発現発現発現 例数 件数 例数 件数 頭痛 疲労 多汗症 体重増加 浮動性めまい 不眠症 悪心 下痢 易刺激性 回転性めまい 異常な夢 悪夢 不安 怒り 現実感消失 激越 気分動揺 注意力障害 : M eddra/j V11.0 ( 資料番号 : 承認申請用海外臨床試験解析 (99269 試験 )Tble 1 より作成 )

46 2.7.4 臨床的安全性 Pge 重症度別 転帰別有害事象および副作用の重症度および転帰について 国内臨床試験 (MLD5511S31 試験 MLD5511S41 試験 ) を用いて検討を行った (1) 国内臨床試験 1) MLD5511S31 試験観察期において比較的よく見られる有害事象を 重症度別および転帰別に表 に示した また 観察期において比較的よく見られる副作用を 重症度別および転帰別に表 に示した 比較的よく見られる有害事象のうち 重度の事象は認められず いずれの事象も軽度または中等度であった 表 比較的よく見られる有害事象の重症度別および転帰別の集計 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(1/3) 有害事象 PT( 基本語 ) プラセボ群 (196 例 ) ( 男 / 女 :87/109 例 ) 重症度 転帰 軽度中等度重度全体 回復 未回復 件数 件数 全体 101 ( 51.5) ( 6.6) ( 56.1) 傾眠 17 ( 8.7) ( 8.7) 鼻咽頭炎 34 ( 17.3) 37 1 ( 0.5) ( 17.9) 悪心 11 ( 5.6) 11 1 ( 0.5) ( 6.1) 腹部不快感 4 ( 2.0) ( 2.0) 頭痛 15 ( 7.7) ( 7.7) 倦怠感 2 ( 1.0) ( 1.0) 浮動性めまい 1 ( 0.5) ( 0.5) 食欲減退 多汗症 射精障害 口渇 4 ( 2.0) ( 2.0) 不眠症 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.5) ( 1.0) 嘔吐 0 1 ( 0.5) ( 0.5) 下痢 上腹部痛 2 ( 1.0) ( 1.0) 便秘 背部痛 4 ( 2.0) 4 1 ( 0.5) ( 2.6) 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 ( 資料番号 : 表 )

47 2.7.4 臨床的安全性 Pge 46 PT( 基本語 ) 表 比較的よく見られる有害事象の重症度別および転帰別の集計 ( 資料番号 : 表 ) :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(2/3) (198 例 ) ( 男 / 女 :86/112 例 ) 重症度 軽度 中等度 重度 全体 有害事象 回復件数 未回復件数 全体 123 ( 62.1) ( 7.6) 19 3 ( 1.5) ( 64.1) 傾眠 34 ( 17.2) 34 2 ( 1.0) ( 18.2) 鼻咽頭炎 29 ( 14.6) 35 4 ( 2.0) ( 16.7) 悪心 27 ( 13.6) 28 2 ( 1.0) ( 14.6) 腹部不快感 4 ( 2.0) ( 2.0) 頭痛 10 ( 5.1) ( 5.1) 倦怠感 6 ( 3.0) ( 3.0) 浮動性めまい 8 ( 4.0) ( 4.0) 食欲減退 3 ( 1.5) 3 1 ( 0.5) ( 2.0) 多汗症 1 ( 0.5) ( 0.5) 射精障害 5 ( 5.8) ( 5.8) 口渇 6 ( 3.0) ( 3.0) 不眠症 5 ( 2.5) ( 2.5) 嘔吐 2 ( 1.0) ( 1.0) 下痢 9 ( 4.5) ( 4.5) 上腹部痛 5 ( 2.5) 5 1 ( 0.5) ( 3.0) 便秘 5 ( 2.5) ( 2.5) 背部痛 2 ( 1.0) ( 1.0) 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 転帰

48 2.7.4 臨床的安全性 Pge 47 PT( 基本語 ) 表 比較的よく見られる有害事象の重症度別および転帰別の集計 ( 資料番号 : 表 ) :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(3/3) (193 例 ) ( 男 / 女 :87/106 例 ) 重症度 軽度 中等度 重度 有害事象 全体 回復件数 未回復件数 全体 120 ( 62.2) ( 7.8) 17 2 ( 1.0) ( 65.3) 傾眠 41 ( 21.2) 41 2 ( 1.0) ( 22.3) 鼻咽頭炎 30 ( 15.5) 32 2 ( 1.0) ( 16.6) 悪心 29 ( 15.0) 33 2 ( 1.0) ( 16.1) 腹部不快感 11 ( 5.7) ( 5.7) 頭痛 9 ( 4.7) ( 4.7) 倦怠感 7 ( 3.6) 7 2 ( 1.0) ( 4.7) 浮動性めまい 7 ( 3.6) 7 1 ( 0.5) ( 4.1) 食欲減退 5 ( 2.6) ( 2.6) 多汗症 5 ( 2.6) ( 2.6) 射精障害 2 ( 2.3) ( 2.3) 口渇 4 ( 2.1) ( 2.1) 不眠症 4 ( 2.1) ( 2.1) 嘔吐 3 ( 1.6) 3 1 ( 0.5) ( 2.1) 下痢 3 ( 1.6) ( 1.6) 上腹部痛 3 ( 1.6) ( 1.6) 便秘 3 ( 1.6) ( 1.6) 背部痛 1 ( 0.5) ( 0.5) 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 転帰

49 2.7.4 臨床的安全性 Pge 48 表 比較的よく見られる副作用の重症度別および転帰別の集計 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(1/3) 副作用 PT( 基本語 ) プラセボ群 (196 例 ) ( 男 / 女 :87/109 例 ) 重症度 転帰 軽度中等度重度全体 回復 未回復 件数 件数 全体 46 ( 23.5) 65 8 ( 4.1) ( 27.6) 傾眠 15 ( 7.7) ( 7.7) 悪心 6 ( 3.1) 6 1 ( 0.5) ( 3.6) 腹部不快感 3 ( 1.5) ( 1.5) 倦怠感 2 ( 1.0) ( 1.0) 頭痛 10 ( 5.1) ( 5.1) 浮動性めまい 1 ( 0.5) ( 0.5) 食欲減退 多汗症 射精障害 口渇 4 ( 2.0) ( 2.0) 不眠症 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.5) ( 1.0) 下痢 便秘 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 ( 資料番号 : 表 )

50 2.7.4 臨床的安全性 Pge 49 表 比較的よく見られる副作用の重症度別および転帰別の集計 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(2/3) 副作用 PT( 基本語 ) (198 例 ) ( 男 / 女 :86/112 例 ) 重症度 転帰 軽度中等度重度全体 回復 未回復 件数 件数 全体 90 ( 45.5) ( 4.5) ( 47.5) 傾眠 34 ( 17.2) 34 2 ( 1.0) ( 18.2) 悪心 25 ( 12.6) 26 2 ( 1.0) ( 13.6) 腹部不快感 4 ( 2.0) ( 2.0) 倦怠感 5 ( 2.5) ( 2.5) 頭痛 9 ( 4.5) ( 4.5) 浮動性めまい 8 ( 4.0) ( 4.0) 食欲減退 3 ( 1.5) 3 1 ( 0.5) ( 2.0) 多汗症 1 ( 0.5) ( 0.5) 射精障害 5 ( 5.8) ( 5.8) 口渇 6 ( 3.0) ( 3.0) 不眠症 4 ( 2.0) ( 2.0) 下痢 9 ( 4.5) ( 4.5) 便秘 5 ( 2.5) ( 2.5) 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 ( 資料番号 : 表 )

51 2.7.4 臨床的安全性 Pge 50 表 比較的よく見られる副作用の重症度別および転帰別の集計 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 )(3/3) 副作用 PT( 基本語 ) (193 例 ) ( 男 / 女 :87/106 例 ) 重症度 転帰 軽度中等度重度 全体 回復 未回復 件数 件数 全体 95 ( 49.2) ( 4.1) 9 1 ( 0.5) ( 52.8) 傾眠 40 ( 20.7) 40 2 ( 1.0) ( 21.8) 悪心 28 ( 14.5) 31 2 ( 1.0) ( 15.5) 腹部不快感 10 ( 5.2) ( 5.2) 倦怠感 7 ( 3.6) 7 2 ( 1.0) ( 4.7) 頭痛 8 ( 4.1) ( 4.1) 浮動性めまい 6 ( 3.1) 6 1 ( 0.5) ( 3.6) 食欲減退 5 ( 2.6) ( 2.6) 多汗症 5 ( 2.6) ( 2.6) 射精障害 2 ( 2.3) ( 2.3) 口渇 4 ( 2.1) ( 2.1) 不眠症 4 ( 2.1) ( 2.1) 下痢 2 ( 1.0) ( 1.0) 便秘 2 ( 1.0) ( 1.0) 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 ( 資料番号 : 表 )

52 2.7.4 臨床的安全性 Pge 51 2) MLD5511S41 試験投与期において比較的よく見られる有害事象を 重症度別および転帰別に表 に示した また 投与期において比較的よく見られる副作用を 重症度別および転帰別に表 に示した 比較的よく見られる有害事象のうち 重度の有害事象は認められず いずれの事象も軽度または中等度であった 表 比較的よく見られる有害事象の重症度別および転帰別の集計 :MLD5511S41 試験 ( 投与期 ) 有害事象 PT( 基本語 ) 全体 (158 例 ) ( 男 / 女 :79/79 例 ) 重症度 転帰 軽度中等度重度全体 回復 未回復 件数 件数 全体 126 ( 79.7) ( 10.8) 24 1 ( 0.6) ( 82.9) 鼻咽頭炎 50 ( 31.6) ( 31.6) 傾眠 36 ( 22.8) 38 4 ( 2.5) ( 24.7) 悪心 33 ( 20.9) 41 2 ( 1.3) ( 21.5) 頭痛 12 ( 7.6) 21 1 ( 0.6) ( 8.2) 上腹部痛 11 ( 7.0) ( 7.0) 下痢 10 ( 6.3) ( 6.3) 腹部不快感 8 ( 5.1) ( 5.1) インフルエンザ 5 ( 3.2) 5 3 ( 1.9) ( 5.1) 不眠症 8 ( 5.1) ( 5.1) 倦怠感 8 ( 5.1) ( 5.1) 口渇 7 ( 4.4) ( 4.4) 気管支炎 6 ( 3.8) ( 3.8) 齲歯 6 ( 3.8) ( 3.8) 射精障害 3 ( 3.8) ( 3.8) 口腔咽頭痛 6 ( 3.8) ( 3.8) うつ病 3 ( 1.9) 3 2 ( 1.3) ( 3.2) 咽頭炎 5 ( 3.2) ( 3.2) 異常感 4 ( 2.5) ( 2.5) 初期不眠症 4 ( 2.5) ( 2.5) 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 ( 資料番号 : 表 )

53 2.7.4 臨床的安全性 Pge 52 表 比較的よく見られる副作用の重症度別および転帰別の集計 PT( 基本語 ) ( 資料番号 : 表 ) :MLD5511S41 試験 ( 投与期 ) 全体 (158 例 ) ( 男 / 女 :79/79 例 ) 重症度 軽度 中等度 重度 全体 副作用 回復件数 未回復件数 全体 89 ( 56.3) ( 3.2) ( 57.6) 傾眠 36 ( 22.8) 38 4 ( 2.5) ( 24.7) 悪心 29 ( 18.4) 33 1 ( 0.6) ( 19.0) 頭痛 7 ( 4.4) 9 1 ( 0.6) ( 5.1) 倦怠感 8 ( 5.1) ( 5.1) 下痢 7 ( 4.4) ( 4.4) 腹部不快感 6 ( 3.8) ( 3.8) 上腹部痛 6 ( 3.8) ( 3.8) 射精障害 3 ( 3.8) ( 3.8) 口渇 6 ( 3.8) ( 3.8) 初期不眠症 4 ( 2.5) ( 2.5) 不眠症 4 ( 2.5) ( 2.5) 用語辞書 :MedDRA/J Ver.16.0 : 男性被験者対象 転帰 発現時期別有害事象および副作用の発現時期について 国内臨床試験 (MLD5511S31 試験 MLD5511S41 試験 ) を用いて検討を行った (1) MLD5511S31 試験観察期における有害事象の発現時期別の集計を表 に示した 投与開始 1 週以内の有害事象のはプラセボ群 および 20 mg 群で それぞれ 16.3%(32/196 例 ) 31.8%(63/198 例 ) および 37.3%(72/193 例 ) であり プラセボ群に比し および で 10% 以上高値であった 投与開始 1 週後 2 週以内の有害事象のはプラセボ群 および 20 mg 群で それぞれ 9.7%(19/195 例 ) 18.5%(35/189 例 ) および 14.4%(27/188 例 ) であった 投与開始 2 週以降について プラセボ群と または の間で発現時期別の有害事象のに大きな違いは認められなかった 中枢系および消化器系の有害事象のうち 傾眠 悪心および腹部不快感について および の初発の有害事象の多くは投与初期に発現した ( 項および 項 ) このうち 投与開始 1 週までの初発の傾眠のはプラセボ群 および で それぞれ 4.6%(9/196 例 ) 12.1%(24/198 例 ) および 14.5%(28/193 例 ) であり プラセボ群に比し および 20 mg

54 2.7.4 臨床的安全性 Pge 53 群で 10% 以上高値であった 投与開始 1 週までの初発の悪心のは プラセボ群 および で それぞれ 2.0%(4/196 例 ) 13.1%(26/198 例 ) および 11.9%(23/193 例 ) であり プラセボ群に比し で 10% 以上高値であった 投与開始 1 週までの初発の腹部不快感のは および で それぞれ 1.5%(3/198 例 ) および 4.7%(9/193 例 ) であり プラセボ群では認められなかった 表 有害事象の発現時期別の集計 :MLD5511S31 試験 ( 観察期 ) 有害事象投与群 1 週 1 週 < 2 週 2 週 < 4 週 発現時期 4 週 < 6 週 ( 資料番号 : 表 資料番号 : 解析結果 1-18 より作成 ) 6 週 < 8 週 8 週 < 全体 有害事象 プラセボ 対象例数 群 週あたりの b 対象例数 週あたりの b 対象例数 週あたりの b : 発現までの日数 ( 有害事象発現日 - 観察期の治験薬投与開始日 +1) が1~8 日を 1 週 9~15 日を 1 週 < 2 週 16~29 日を 2 週 < 4 週 30~43 日を 4 週 < 6 週 44~57 日を 6 週 < 8 週 58 日以上を 8 週 < とした b: 8 週 < を4 週間としてを4で除した値を1 週あたりのとした (2) MLD5511S41 試験投与期における有害事象の発現時期別の集計を表 に示した さらに 長期投与による有害事象のを検討するため 発現時期を投与開始 12 週まで 投与開始 13 週以降 24 週まで 投与開始 25 週以降に分けた比較的よく見られる有害事象の集計を表 に 比較的よく見られる副作用の集計を表 に示した 投与開始 1 週以内の有害事象のは 43.7%(69/158 例 ) であった 中枢系および消化器系の有害事象のうち 傾眠 倦怠感および悪心について 初発の有害事象の多くは投与初期に発現した ( 項および 項 )